劉伯芹+王國峰+肖沖+李少玲+董濱+肖成賢

[摘要]目的探討2型糖尿病患者隨診期間血糖變異性與心、腦血管事件發(fā)生的相關(guān)性。方法128例2型糖尿病患者隨訪30個月，計算隨診期間糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）和空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）的標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)，并監(jiān)測心、腦血管事件的發(fā)生，包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死、缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）。結(jié)果隨診前基線平均HbA1c（762±131）%、FPG（783±122）mmol/L，隨診結(jié)束時平均HbA1c（713±115）%，F(xiàn)PG（721±124）mmol/L，隨診結(jié)束時血糖水平有所下降，血糖達(dá)標(biāo)率明顯上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<001）。隨診期間發(fā)生心、腦血管事件共24例，其中，急性冠狀動脈綜合征16例，缺血性腦卒中3例，TIA 5例。隨診間HbA1c、FPG變異性和平均HbA1c、FPG水平均能夠影響心、腦血管事件的發(fā)生（P<001）。結(jié)論隨診間血糖變異性較平均血糖水平更能影響心、腦血管事件的發(fā)生，且隨診間血糖變異性對心、腦血管事件發(fā)生的影響不依賴于平均血糖水平。

[關(guān)鍵詞]血糖變異性；急性冠狀動脈綜合征；缺血性腦卒中；2型糖尿病

中圖分類號：R541；R5871文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1009_816X（2017）06_0432_04

doi：103969/jissn1009_816x20170605Correlation Analysis of Glycemic Variability and the Occurrence of Cardio_cerebrovascular Events in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus during the Follow_up Time. LIU Bo_qin， WANG Guo_feng， XIAO Chong， et al Department of Neurology， Qingdao Ninth People's Hospital， Shandong 266003， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation of glycemic variability （GV）and the occurrence of cardio_cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） during the follow_up time Methods 128 patients with T2DM were followed for 30_month The standard deviation and coefficient of variation of hemoglobin A1c （HbA1c） and fasting plasma glucose （FPG） during the follow_up time was calculated And cardio_cerebrovascular events were monitored including unstable angina pectoris， non ST_segment elevation myocardial infarction， ST_segment elevation myocardial infarction， ischemic stroke， and transient ischemic attack （TIA） Results Before the follow_up， mean HbA1c level was 76±13（%）， FPG was 78±12（mmol/L） At the end of the follow_up， mean HbA1c level was 71±12（%）， mean FPG was 72±12（mmol/L） The blood glucose level declined at the end of follow_up， while the standard rate of blood glucose was significantly increased The difference was statistically significant （P<001） During the follow_up， 24 cases of cardio_cerebrovascular events were found， including acute coronary syndrome （n=16）， ischemic stroke （n=3），and TIA （n=5） Both glycemic variability of HbA1c， FPG and mean level of HbA1c， FPG were correlated with the occurrence of cardio_cerebrovascular events in the follow_up time （P<001） Conclusions Glycemic variability are more correlated with the occurrence of cardio_cerebrovascular events than mean blood glucose during the follow_up， and the effect of Glycemic variability on the occurrence of cardio_cerebrovascular events does not depend on mean blood glucoseendprint

[Key words] Glycemic variability； Acute coronary syndromes； Ischemic stroke； Type 2diabetes mellitus

近幾年來研究發(fā)現(xiàn)[1，2]，血糖變異性與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，血糖變異性是一個能獨(dú)立預(yù)測危重癥患者死亡的重要預(yù)后因子，其預(yù)測價值可能超過了高血糖水平本身的作用。血糖變異性已成為血糖領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，血糖變異性越大，對心、腦、腎等重要靶器官的影響也就越大。隨診間血糖變異性與心、腦血管事件發(fā)生的關(guān)系目前尚未有報道，本研究通過對2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者隨診間糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）和空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）的監(jiān)測，分析隨診間血糖變異性對心、腦血管事件的影響，為臨床糖尿病的治療及心、腦血管事件等并發(fā)癥的預(yù)防提供依據(jù)。

1資料與方法

11一般資料：選取2014年1月至2016年7月我院門診糖尿病患者150例，均符合2013年版中國2型糖尿病防治指南中提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診分型為T2DM。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡在50～70歲，能夠且愿意完成調(diào)查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的高血糖患者（FPG>222mmol/L）、嚴(yán)重的高血壓患者（收縮壓>170mmHg和/或舒張壓>100mmHg）、嚴(yán)重的肝、腎功能不全患者、嚴(yán)重的感染性疾病患者，患有貧血、血紅蛋白異常疾病的患者，近3個月內(nèi)發(fā)生過糖尿病酮癥、糖尿病高滲狀態(tài)、缺血性腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、血液透析等疾病的患者。

12方法：患者入組時均予系統(tǒng)檢查，包括收縮壓、舒張壓、身高、體重、腰圍、HbA1c、FPG、總膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、肝腎功能、血常規(guī)、凝血機(jī)制、心電圖等，并詳細(xì)詢問患者吸煙、飲酒史，糖尿病病程、心腦血管疾病及糖尿病并發(fā)癥的情況，計算體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）。每位受試者間隔（90±10）d，進(jìn)行隨診1次，共隨訪30個月，主要終結(jié)指標(biāo)為研究期間內(nèi)發(fā)生的任何心、腦血管事件，包括不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）、非ST段抬高型心肌梗死（non_ST segment elevated myocardial infarction，NSTEMI）、ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevated myocardial infarction，STEMI）、缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血。采用免疫比濁法檢測FPG和HbA1c。（Siemens Healthcare Diagnostics Inc全自動生化分析儀，規(guī)格：ADVIA 1800）。根據(jù)中國2型糖尿病防治指南（2013年版）建議[3]，并結(jié)合入選患者實際情況（患者平均年齡5860±650歲，年齡偏大），確定HbA1c水平達(dá)標(biāo)為<7%，F(xiàn)PG達(dá)標(biāo)為<70mmol/L。本醫(yī)學(xué)研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有檢查均獲得患者知情同意。

13血糖參數(shù)的檢測和隨診間血糖變異性的計算：患者每次隨診檢測HbA1c、FPG，同時計算每例患者的平均HbA1c和FPG水平。計算隨診間HbA1c和FPG變異性的指標(biāo)，包括HbA1c和FPG的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD），變異系數(shù)（coefficient of variation，CV），CV=SD/均數(shù)×100（%）。采用直線相關(guān)分析計算隨診間血糖變異性與平均血糖是否相關(guān)，并計算直線相關(guān)系數(shù)值。通過Cox比例風(fēng)險回歸模型，調(diào)整平均HbA1c、FPG及測量期間的年齡、性別、吸煙、糖尿病病程、血壓、血脂、BMI等基線心腦血管病危險因素后，計算HbA1c和FPG的SD、CV對心、腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險比。

14統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS 190版統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，用χ2檢驗，正態(tài)分布計量資料用（x-±s）表示，偏態(tài)分布計量資料用中位數(shù)表示，兩組比較用t檢驗，采用單因素方差分析，P<005為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

21血糖達(dá)標(biāo)率情況：150例患者，隨訪丟失22例，實際納入分析128例，其中男70例，女58例，平均年齡（586±65）歲，樣本有效率8533%。隨診前基線平均HbA1c（762±131）%，平均FPG（783±122）mmol/L，隨診結(jié)束時平均HbA1c（713±115）%，平均FPG（721±124）mmol/L，隨診結(jié)束時無論是HbA1c還是FPG較基線水平均明顯下降，兩者比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P<005）。隨訪前36例患者HbA1c水平達(dá)標(biāo)，基線血糖達(dá)標(biāo)率為2813%，隨訪12個月，血糖達(dá)標(biāo)率為3672%，隨訪24個月，血糖達(dá)標(biāo)率為4844%，隨訪30個月后，76例患者HbA1c水平達(dá)標(biāo)，血糖達(dá)標(biāo)率為5938%。隨著隨診時間的延長，患者血糖達(dá)標(biāo)率明顯上升，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<005）。

22心、腦血管事件發(fā)生情況：隨診期間，共發(fā)生心、腦血管事件24例，其中心血管事件16例，包括UAP 11例、NSTEMI 2例、STEMI 3例。腦血管事件8例，包括缺血性腦卒中3例，TIA 5例。未出現(xiàn)腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血或死亡患者。

23隨診間HbA1c、FPG變異性對發(fā)生心、腦血管事件影響的風(fēng)險比：Cox回歸分析顯示，隨診間HbA1c的SD、CV與平均血糖水平無關(guān)（r=033，P>005；r=003，P>005），隨診間HbA1c變異性和平均HbA1c均能夠影響心、腦血管事件的發(fā)生（P<001），但隨診間HbA1c變異性較平均HbA1c是更強(qiáng)的影響心、腦血管事件發(fā)生的因素。在調(diào)整平均血糖水平、性別、年齡、吸煙、糖尿病病程、血壓、血脂、BMI等心腦血管病危險因素后，隨診間HbA1c變異性對心、腦血管事件發(fā)生的影響不依賴于平均血糖水平存在（P<001），見表1。endprint

Cox回歸分析顯示，隨診間FPG的SD、CV與平均血糖水平也無關(guān)（r=063，P>005；r=023，P>005）。隨診間FPG變異性和平均FPG均能夠影響心、腦血管事件的發(fā)生（P<001），但隨診間FPG變異性較平均FPG是更強(qiáng)的影響心、腦血管事件發(fā)生的因素。在調(diào)整平均血糖水平、性別、年齡、吸煙、糖尿病病程、血壓、血脂、BMI等危險因素后，隨診間FPG變異性亦對心、腦血管事件發(fā)生的影響不依賴于平均血糖水平存在（P<001），見表2。

13討論

血糖變異性也稱血糖波動性，是血糖水平在峰值和谷值之間震蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)，既包括一日內(nèi)的血糖變化，也包括一段時期內(nèi)的血糖變化。近幾年來，血糖變異性與心、腦血管疾病的關(guān)系研究愈演愈烈[4～6]，血糖變異性不僅與冠狀動脈病變程度相關(guān)，影響心血管疾病的預(yù)后，而且還能預(yù)測心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險，同時，血糖變異性也是急性缺血性腦卒中預(yù)后的獨(dú)立危險因素。血糖變異性與神經(jīng)科危重癥患者的死亡密切相關(guān)，在神經(jīng)科危重癥中血糖變異性的影響甚至超過了高血糖水平[7，8]。最近，一項系統(tǒng)META分析[9]顯示：HbA1c變異性增加不但導(dǎo)致微血管并發(fā)癥的發(fā)生，而且增加小血管、大血管的并發(fā)癥及其死亡率，并且獨(dú)立于HbA1c水平，長期的HbA1c變異性對預(yù)后不利，且HbA1c的變異性可作為長期血糖變異性的指標(biāo)，因此，本文在實驗中選擇監(jiān)測HbA1c水平，并通過計算HbA1c的變異性作為隨診間血糖變異性的主要指標(biāo)。

本研究中T2DM患者基線水平HbA1c達(dá)標(biāo)率2813%，達(dá)標(biāo)率不足三分之一，隨診期間通過對患者進(jìn)行反復(fù)糖尿病宣教，囑其合理飲食，進(jìn)行適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉，并規(guī)律的藥物治療，患者血糖達(dá)標(biāo)率明顯上升。說明通過血糖監(jiān)測、反復(fù)糖尿病強(qiáng)化教育，積極有效地隨診可以一定程度上提高了患者的血糖達(dá)標(biāo)率。128例T2DM患者中，心、腦血管事件總患病率為1875%，其中心血管事件患病率為1250%，腦血管事件患病率為625%，患病率較高，這跟之前報道[10]（中國T2DM患者HbA1c控制狀況調(diào)查數(shù)據(jù)：冠心病患病率為1038%，腦血管并發(fā)癥患病率526%）相比，患病率更高，主要考慮可能與我們納入患者年齡偏大有關(guān)。此外，T2DM患者隨診間心血管事件的患病率明顯高于腦血管事件，說明血糖水平一定程度上對心血管事件的影響更大。本研究結(jié)果顯示，隨診間血糖變異性和平均血糖水平均能夠影響心、腦血管事件的發(fā)生，但是，隨診間血糖變異性較平均血糖水平是更強(qiáng)的影響心、腦血管事件發(fā)生的因素。目前多數(shù)血糖變異性與大血管病變關(guān)系的研究以臨床研究為主。Tang等[11]通過對240例無心血管疾病的T2DM病患者進(jìn)行血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差、平均血糖漂移幅度、日間血糖平均絕對差等參數(shù)的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)血糖變異性是HbA1c控制良好（HbA1c≤70%）的T2DM患者10年心血管疾病風(fēng)險的獨(dú)立預(yù)測因子。另一項VERONA糖尿病研究[12]是一項針對老年糖尿病患者的10年回顧性調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)空腹血糖變異性是T2DM患者心血管死亡及全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因子，且血糖變異性增大對于死亡率的影響大于單純高血糖水平，平均血糖漂移幅度的改變與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)。血糖波動可以通過激發(fā)不同的代謝途徑導(dǎo)致大血管和微血管病變。許多研究表明[13，14]，T2DM患者血糖變異性改變能增加機(jī)體的氧化應(yīng)激性。氧化應(yīng)激性指線粒體呼吸鏈中活性氧簇的生成和消除失衡，被認(rèn)為是血糖變異性導(dǎo)致不良預(yù)后的核心機(jī)制。血糖變異性異常不但激活體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，還促使內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，從而導(dǎo)致動脈硬化加速發(fā)展。此外，血糖變異性的改變會降低內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的生成，引起血管舒張功能障礙，加重活性氧對血管內(nèi)皮線粒體損害及血管炎性反應(yīng)，并導(dǎo)致氧自由基、細(xì)胞間黏附分子_1、血管細(xì)胞間黏附分子_1、E_選擇蛋白、白細(xì)胞介素_6等諸多黏附因子和炎性因子的大量釋放，從而出現(xiàn)血管病變，對糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展起到了推動作用，同時，反復(fù)波動的高糖環(huán)境對內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和功能的損害比持續(xù)穩(wěn)定的高糖更為嚴(yán)重。本文考慮，T2DM患者血糖變異性異常，可能通過激活體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使得多元醇途徑、高級糖基化終末產(chǎn)物途徑、蛋白激酶C途徑和己糖胺途徑等眾多旁路代謝途徑過度激活，通過這些途徑，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生過量活性氧簇，并激活一系列促炎癥途徑，導(dǎo)致氧自由基和炎性因子的大量釋放，造成細(xì)胞、組織結(jié)構(gòu)和功能障礙，從而最終引起心、腦血管事件的發(fā)生。當(dāng)然這有待于進(jìn)一步的基礎(chǔ)實驗去研究和證實。

本研究也存在許多不足之處，并非多中心、大樣本的臨床研究，樣本數(shù)量較少，隨訪時間較短，影響心腦血管事件的其它危險因素未系統(tǒng)探討，同時血糖變異性對大血管病變具體的分子生物機(jī)制也未深入研究。但是，本文發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者隨診間血糖變異性可以影響心、腦血管事件的發(fā)生，并且這種影響作用不依賴于平均血糖水平而存在。因此，在臨床工作中，也要重視血糖變異性的改變，有效地控制血糖波動可能更有利于減少并發(fā)癥，有效減少血糖變異性對靶器官的損害，避免臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生。

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（收稿日期：2017_9_10）endprint