方蘭

[摘要]目的探討發(fā)病超過(guò)6小時(shí)急性腦梗死患者使用阿加曲班的安全性及有效性。方法回顧性分析發(fā)病超過(guò)6小時(shí)急性腦梗死使用阿加曲班的患者共90例的臨床資料。使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中評(píng)分（NIHSS）和改良Rankin評(píng)分 （mRS）對(duì)阿加曲班治療結(jié)果進(jìn)行分析，以及對(duì)不同梗死嚴(yán)重程度、梗死類(lèi)型和梗死部位患者的影響。結(jié)果入院時(shí)mRS評(píng)分（452±142）分，出院后90d mRS評(píng)分為（231±101）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。出院后90d 76例（8444%）患者預(yù)后良好，與20例（2222%）預(yù)后不良患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。2例（222%）患者出現(xiàn)癥狀性腦出血。阿加曲班用于治療輕、中型腦梗死和心源性腦梗死和動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死，以及前、后循環(huán)腦梗死，均能改善患者90d預(yù)后（P<005）。結(jié)論阿加曲班治療發(fā)病超過(guò)6小時(shí)的急性腦梗死有一定療效。

[關(guān)鍵詞]急性腦梗死；癥狀性腦出血；阿加曲班

中圖分類(lèi)號(hào)：R7433文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B文章編號(hào)：1009_816X（2017）06_0486_03

doi：103969/jissn1009_816x20170624發(fā)病45小時(shí)內(nèi)的急性腦梗死患者使用重組織纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen Activator， rt_PA）靜脈溶栓治療是目前推薦的治療方法[1]。發(fā)病6小時(shí)內(nèi)的急性腦梗死患者可以進(jìn)行動(dòng)脈溶栓或者機(jī)械取栓治療[2]。這兩種治療方法都有充分的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。但是這兩種治療方法對(duì)發(fā)病超過(guò)6小時(shí)的患者是否安全有效，尚不明確。阿加曲班是一種選擇性直接凝血酶抑制劑，已經(jīng)被用于急性腦梗死的治療。很多臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，阿加曲班對(duì)急性腦梗死有效，且不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[3，4]。本研究中對(duì)發(fā)病超過(guò)6小時(shí)的急性腦梗死患者使用阿加曲班，評(píng)估其安全性和有效性。

1資料與方法

11一般資料：回顧性收集2015年5月至2016年8月在我院神經(jīng)內(nèi)科診斷為急性腦梗死住院并接受阿加曲班治療的患者90例，男64例，女26例，年齡35～89歲，平均（6021±1183）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）發(fā)病6～ 48小時(shí)；（3）接受阿加曲班治療；（4）拒絕接受血管內(nèi)治療；（5） 經(jīng)頭顱CT排除顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有活動(dòng)性出血或出血性疾病病史；（2）血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；（3）終末期疾病，預(yù)期生存期<90d；（4） 正在使用抗凝劑、血小板抑制劑?；颊呋€資料見(jiàn)表1。

表1患者基線特點(diǎn)

變量數(shù)據(jù)年齡（歲）6021±1183男性[例（%）]64（7111）到院時(shí)間[例（%）]6～12小時(shí)39（4333）13～24小時(shí)32（3556）25～48小時(shí)19（2111）危險(xiǎn)因素[例（%）]0個(gè)15（1667）1或2個(gè)53（5889）≥3個(gè)22（2444）動(dòng)脈狹窄[例（%）]是47（5222）否43（4778）梗死嚴(yán)重程度[例（%）]輕型48（5333）中型36（4000）重型6（667）梗死類(lèi)型[例（%）]動(dòng)脈粥樣硬化66（7333）心源性24（2667）梗死部位[例（%）]右側(cè)48（5333）左側(cè)42（4667）前循環(huán)59（6556）后循環(huán)31（3444）所有患者都行頭顱CT及頭顱MRI檢查，包括平掃、 彌散加權(quán)成像（diffusion_weighted image，DWI）、液體反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery， FLAIR），以便明確診斷，確定梗死區(qū)域大小，以及梗死周?chē)[情況。

12方法；所有住院患者均需要進(jìn)行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中評(píng)分（national institute of health stroke scale，NIHSS）和改良Rankin評(píng)分（modified Rankin score， mRS），明確神經(jīng)功能缺損程度[5]。NIHSS 0～6分，輕度腦卒中；7～15分，中度腦卒中；大于15分，重度腦卒中[6]。

腦卒中主要分為心源性、大動(dòng)脈粥樣硬化型、小動(dòng)脈閉塞型、其他原因型、不明原因型，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖、心臟彩超等檢查來(lái)進(jìn)行分類(lèi)[7]。小動(dòng)脈閉塞型，其他原因型，不明原因型，被排除在本研究之外。根據(jù)頭顱MRI檢查結(jié)果來(lái)分析梗死部位，包括左側(cè)或右側(cè)，前循環(huán)或后循環(huán)。

在患者入院后兩天首先給予負(fù)荷劑量阿加曲班（Novastan，Mitsubishi Pharma Corporation， Osaka，Japan）60mg/d持續(xù)靜脈注射，隨后5天20mg/d，分兩次靜脈滴注，每次滴注時(shí)間大于3h?；罨糠帜笗r(shí)間目標(biāo)控制在基線水平的150倍。阿加曲班使用結(jié)束后常規(guī)復(fù)查頭顱CT，當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化時(shí)，需要立即行急診頭顱CT檢查，明確是否出現(xiàn)繼發(fā)腦出血或者梗死體積擴(kuò)大。阿加曲班使用7d后停藥，隨后所有患者需要給予阿司匹林或氯吡格雷維持治療。治療過(guò)程中出現(xiàn)繼發(fā)腦出血時(shí)立即停止使用阿加曲班。

對(duì)所有入組患者進(jìn)行入院NIHSS評(píng)分、出院及出院后90d mRS評(píng)分，良好結(jié)局定義為出院后90d mRS評(píng)分0～2分，不良結(jié)局定義為90d mRS評(píng)分3～6分。并根據(jù)入院時(shí)梗死程度、梗死分型、梗死部位對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。

癥狀性腦出血定義為復(fù)查頭顱CT見(jiàn)出血，且神經(jīng)功能惡化，NIHSS評(píng)分≥4分。其余為非癥狀性腦出血。

13統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：使用SPSS 220版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用 （x-±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P<005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

21結(jié)局及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：出院后90天76例患者預(yù)后良好，與14例預(yù)后不良患者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。而20例出院時(shí)預(yù)后不良的患者中，有6例在出院后90天預(yù)后良好。而且這些預(yù)后良好的患者，隨訪期間未出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化。2例（222%）患者出現(xiàn)癥狀性出血，6例（667%）患者出現(xiàn)無(wú)癥狀性出血，見(jiàn)表2。endprint

3討論

急性腦梗死發(fā)病3小時(shí)以內(nèi)靜脈用rt_PA溶栓能夠改善患者90天預(yù)后，但是靜脈rt_PA溶栓治療受限于再通率低，治療時(shí)間窗短，且增加出血風(fēng)險(xiǎn)[8]。近年許多研究報(bào)道了血管內(nèi)治療的有效性[9，10]。然而，無(wú)論靜脈rt_PA溶栓還是血管內(nèi)治療，仍受限于45小時(shí)或6小時(shí)內(nèi)時(shí)間窗。阿加曲班是一種選擇性直接凝血酶抑制劑，能夠可逆性結(jié)合凝血酶活化位點(diǎn)，發(fā)揮抗凝作用[5]。阿加曲班能通過(guò)抑制循環(huán)中與血栓結(jié)合的凝血酶，發(fā)揮降低半暗帶區(qū)再次微栓塞，改善局部血流，降低梗死體積，和減輕神經(jīng)功能缺損的能力[11]。研究表明，急性腦梗死立即抗凝治療并未能改善患者短期或長(zhǎng)期預(yù)后，而且增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[12]。因此對(duì)于大多數(shù)急性腦梗死患者，并不推薦給予早期抗凝治療[4]。但是阿加曲班有著可以預(yù)測(cè)的抗凝效果，半衰期短（39～51分鐘），能夠保證止血功能的快速恢復(fù)，降低腦出血風(fēng)險(xiǎn)[13]。阿加曲班在急性缺血性卒中抗凝治療研究（Argatroban anticoagulation in patients with acute ischemic stroke， ARGIS_1）中，171名發(fā)病超過(guò)12小時(shí)患者使用阿加曲班，不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)情況下，達(dá)到了安全的抗凝效果[14]。和既往研究相似，本研究也達(dá)到了低癥狀性出血風(fēng)險(xiǎn)（222%）。因此，發(fā)病超過(guò)6小時(shí)的急性腦梗死患者靜脈用阿加曲班是安全的。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)了阿加曲班的有效性[5]。但是只有少量關(guān)于急性腦梗死患者靜脈應(yīng)用阿加曲班的研究[15]。本研究中，入院mRS評(píng)分（452±142）分，90天降至（231±101）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。而且，本研究在增加良好預(yù)后率（7800%）的同時(shí)，癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率為222%）。接受靜脈阿加曲班后有良好預(yù)后的患者，出院后至少90天內(nèi)未出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化。我們對(duì)發(fā)病超過(guò)6小時(shí)的患者使用阿加曲班取得了相比既往研究更好的預(yù)后和更低的出血風(fēng)險(xiǎn)。

亞組分析發(fā)現(xiàn)，靜脈用阿加曲班治療對(duì)輕中型梗死、心源性梗死和動(dòng)脈粥樣硬化性梗死、兩側(cè)梗死、前后循環(huán)梗死有效。因此阿加曲班用于急性腦梗死患者的治療是安全有效的。

本研究是個(gè)單中心非隨機(jī)對(duì)照研究，尚需要大型多中心隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果。

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（收稿日期：2017_7_18）endprint