闞亞柏 韓戰(zhàn)營 王徐樂

急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（ percutaneous coronary intervention，PCI）策略作為ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction ，STEMI）再灌注治療的重要方式，與溶栓治療相比能夠明顯改善臨床預后［1-4］。無論是裸金屬支架（bare-metal stents ，BMS）置入術(shù)還是藥物洗脫支架（drug-eluting stents ，DES）置入術(shù)，與早期單純普通球囊成形術(shù)相比均能明顯減少早期靶血管缺血、再狹窄和再閉塞的風險，故而在臨床中應(yīng)用廣泛［5-8］。然而，DES可能會導致炎癥反應(yīng)，引起血管內(nèi)皮化延遲和血管壁毒性反應(yīng)，而STEMI的罪犯血管往往壞死中心較大且有大量血栓形成，這可能會使炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮化延遲和血管壁局部毒性反應(yīng)更為嚴重［9-10］。同時，DES治療STEMI所造成的晚期支架貼壁不良可能會使支架內(nèi)血栓形成（stent thrombosis，ST）的風險提高，為STEMI患者留下潛在隱患［11-15］。

藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）是將抗血管內(nèi)膜增生藥物如紫杉醇等涂于球囊表面，當球囊到達病變血管壁并與血管壁內(nèi)膜接觸時，在病變處快速加壓釋放，通過撕裂血管內(nèi)膜，使藥物轉(zhuǎn)移到局部血管壁內(nèi)，藥物在局部起到抑制血管內(nèi)膜增生的作用，從而預防支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）的發(fā)生；因其無金屬網(wǎng)格及聚合物基質(zhì)殘留，理論上能夠大幅減少內(nèi)膜炎癥反應(yīng)、縮短血管內(nèi)皮愈合時間，減少血栓形成風險，并能夠縮短雙聯(lián)抗血小板治療時間［16-18］。眾多大規(guī)模臨床研究已證實DCB在ISR及小血管病變的治療中并不劣于DES［17，19］。因此，對于STEMI患者，單純藥物球囊擴張是一項很具有吸引力的選擇。但目前DCB應(yīng)用于STEMI患者的現(xiàn)狀尚未明確。本文就DCB應(yīng)用于STEMI患者作一綜述。

1 STEMI介入治療歷史及現(xiàn)狀

1977年，Anderas Gurntizg進行了第一例經(jīng)皮穿刺冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA），使冠心病的治療方式得到了改變。40多年來，急診PCI經(jīng)歷了從PTCA到BMS，再到目前普遍使用的DES，新的器械與技術(shù)的出現(xiàn)使術(shù)后靶血管急性閉塞及再狹窄的發(fā)生率大大降低。PTCA具有早期血管彈性回縮、新生內(nèi)膜增生導致血管再狹窄和夾層導致靶血管急性閉塞等缺陷。隨后出現(xiàn)的BMS較好地解決了夾層和早期血管彈性回縮等問題，但ST和ISR限制了其應(yīng)用。而包含聚合物基體的DES能夠在幾周甚至幾個月的時間內(nèi)持續(xù)釋放抗惡性細胞增生的藥物或抗炎藥物，從而減少細胞增殖，避免ISR的發(fā)生。但DES會發(fā)生晚期ST、非均勻藥物釋放和血管內(nèi)皮化延遲等問題［20-21］。DCB因無聚合物基質(zhì)殘留，可以減輕或避免上述反應(yīng)發(fā)生，因此，臨床醫(yī)師嘗試將DCB應(yīng)用于STEMI患者。

2 DCB在STEMI患者中的應(yīng)用研究

2.1 DCB聯(lián)合BMS策略

DEB-AMI［22］是一項多中心隨機試驗，該研究將149例STEMI患者隨機分為3組：50例患者在血栓抽吸后置入BMS；50例患者在血栓抽吸后行DCB（Dior Ⅱ，Eurocor，德國）擴張后再行BMS置入；49例患者在血栓抽吸后置入DES，其中DCB及DES 的包被藥物均為紫杉醇。術(shù)后6個月造影隨訪并應(yīng)用定量冠狀動脈造影（quantitative coronary angiography，QCA）分析，BMS組與DCB+BMS組相比晚期管腔丟失（late-luminal loss，LLL）［（0.74 ± 0.57）mm比（0.64 ± 0.56） mm］、再狹窄率（26.2%比28.6%）及主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率（23.5%比20.0%）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），提示DCB+BMS與單純使用BMS在治療STEMI方面并無太大的優(yōu)勢，且兩組均劣于DES組［LLL（0.21 ± 0.32） mm（P＜0.01）、再狹窄率 4.7%（P=0.01）及MACE發(fā)生率4.1%（P=0.02）］。光學相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）提示，DCB+BMS組與BMS組相比，能夠降低支架覆蓋不良率及未覆蓋率，但與DES組相比仍處于劣勢。研究者認為未出現(xiàn)預期結(jié)果與Dior Ⅱ球囊的賦形劑有關(guān)，該賦形劑不能確保紫杉醇被血管壁充分吸收利用；另外， DCB+BMS組只有約60%患者經(jīng)過普通球囊預擴張?zhí)幚恚@也是紫杉醇未被完全吸收的另一個重要原因。該研究作為首個DCB應(yīng)用于STEMI患者的研究，因其樣本量較小、預處理不充分等，僅能夠證明在急診PCI中使用DCB是可行的。

2.2 單純 DCB （DCB-only）策略

PAPPA研究［23］是第一個觀察單純DCB策略在急診PCI中安全性和有效性的前瞻性臨床試驗。該研究入選100例STEMI患者，所有病變在血栓抽吸后均使用半順應(yīng)性球囊充分預擴張，然后使用DCB貼壁至少60 s，若出現(xiàn)C級以上夾層或擴張后殘余狹窄＞50%，則補充置入BMS；患者均應(yīng)用比伐蘆定治療，但使用劑量及持續(xù)時間并未提及。該研究中59例患者采取單純DCB策略，41例患者置入支架。1年后隨訪，有5例患者發(fā)生MACE ，其中心源性死亡2例，靶血管再次血運重建3例。PAPPA研究根據(jù)造影結(jié)果入選患者且術(shù)后隨訪無造影結(jié)果，僅能表明單純DCB策略對特定的STEMI患者安全、有效。

2015年 Nijhoff等［24］在 DEB-AMI試 驗的 基 礎(chǔ) 上入選40例患者采取單純DCB策略，作為DEB-AMI試驗的第四組，其中有4例患者因冠狀動脈夾層影響血流而補充置入支架。術(shù)后6個月造影隨訪中，單純DCB組的 LLL（0.51±0.59）mm 與 BMS 組（0.74±0.57）mm 和DEB+BMS組的LLL（0.64±0.56）mm比較，差異均無統(tǒng)計學意義，且單純DCB組的LLL均劣于DES組的LLL（0.21±0.32）mm。在MACE發(fā)生率及再狹窄率方面，單純DCB組也表現(xiàn)出和BMS組及DEB+BMS組相似的結(jié)果。該試驗進一步證明了在STEMI患者中單純DCB策略是安全有效的。

Ho等［25］報道了一項前瞻性觀察研究，采用單純DCB策略連續(xù)納入STEMI患者 89例，其中50例患者行血栓抽吸術(shù)，80%患者使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，所有患者的病變均進行充分預擴張后使用DCB（Sequent Please，貝朗，德國），當發(fā)生C型及以上夾層時則補充置入支架，最終有4例患者接受支架置入。觀察這些患者30 d的臨床事件，有4例患者死亡，其中3例心源性休克，1例膿毒癥，所有患者在30 d內(nèi)均未發(fā)生靶血管相關(guān)的急性閉塞，靶血管血運重建及靶血管血栓也未見報道。盡管該試驗隨訪時間較短，且術(shù)后無血管造影隨訪，但該試驗仍在一定程度上證明在STEMI患者中行單純DCB是安全有效的。

近日Gobi?等［26］報道了一項隨機對照試驗。該研究對 37例置入 DES（Biomime， 梅里爾生命科學， 印度）及38例單純使用DCB（B.Braun，貝朗，德國）的STEMI患者進行了6個月的隨訪。術(shù)后1個月隨訪，DES組發(fā)生2例ST，而DCB組發(fā)生2例靶血管急性閉塞。術(shù)后6個月隨訪，DES組有兩例患者運動平板試驗出現(xiàn)陽性結(jié)果，后造影證實為ISR；DCB組運動平板試驗均呈現(xiàn)陰性結(jié)果。術(shù)后6個月造影隨訪顯示，參考血管直徑在DES組及DCB組分別為（3.04±0.46）mm比（2.61 ± 0.49）mm（），LLL 分別為（0.10 ±0.19）mm比（–0.09 ± 0.09） mm（P＜0.05），術(shù)后6個月兩組均無死亡病例報道。該研究為第一個對比DES與單純DCB在STEMI患者中應(yīng)用的臨床試驗，與Nijhoff等［24］的研究結(jié)果不同， 但該試驗研究人員并未對出現(xiàn)該結(jié)果的原因進行進一步分析。

3 DCB用于STENMI病變中的局限及展望

目前，國內(nèi)外對于STEMI的介入治療仍以DES置入為主，關(guān)于DCB應(yīng)用于STEMI患者的文獻很少且均為個例報道和小樣本臨床研究，根據(jù)現(xiàn)有的研究，DCB并不能取代DES在STEMI患者中的主流地位。DES置入后的ST及ISR等仍是不可忽視的問題，因此，單純使用DCB無論是對臨床醫(yī)師還是對患者，都是一項很有吸引力的選擇。上述研究提示DCB在STEMI中的安全應(yīng)用需要臨床醫(yī)師篩選適合的患者，如靶血管無鈣化，經(jīng)預處理后未出現(xiàn)血管夾層和彈性回縮等，在這些患者中DCB的效果及安全性在短期內(nèi)與DES相當。而且，由于DCB處理后無金屬網(wǎng)格及聚合物基質(zhì)的存在，不破壞冠狀動脈血管本身生理結(jié)構(gòu)，無地理缺失現(xiàn)象出現(xiàn)，且給再次處理留有余地，從長遠來看，似乎更優(yōu)于DES，但仍需要大規(guī)模隨機臨床試驗來證實。

DCB 的出現(xiàn)是冠心病介入治療發(fā)展過程中的有益嘗試，能夠使一些特定的患者得到更大的獲益，如：不愿在體內(nèi)置入異物的STEMI患者，年輕的STEMI患者，靶病變處無鈣化的患者，STEMI合并糖尿病且靶病變處斑塊無明顯破裂的患者，無法耐受雙聯(lián)抗血小板聚集或出血風險高的患者，靶血管直徑較小、病變較為彌漫的患者［23］。但其在應(yīng)用中仍受到各方面的限制，如目前的臨床試驗主要集中在紫杉醇-碘普羅胺涂層DCB上，而以西羅莫司等其他藥物及尿素、蟲膠等其他載體分子作為涂層的DCB則較少，不同類型的DCB安全性及有效性無橫向比較。DCB只可用于單次擴張，不能夠重復使用，對于長病變需要多個DCB，產(chǎn)生高額的治療費用。DCB對于預處理不充分的病變，其在輸送至病變部位的過程中藥物丟失嚴重，不能夠保證藥物被血管內(nèi)皮完全吸收。DCB無法克服血管壁彈性回縮、血管夾層及由此帶來的急性血栓，需要行補救性支架置入。

綜上所述，對于STEMI患者，使用單純DCB擴張必要時置入支架策略是一項很有吸引力的選擇，真正做到冠狀動脈零置入仍有很長的路要走。我們期待著更多、更有說服力的研究早日完成，也期待著設(shè)計更加完善的DCB早日誕生，使更多STEMI患者獲益。

[1] Keeley EC，Boura JA， Grines CL.Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction： a quantitative review of 23 randomised trials.Lancet， 2003， 361（9351）： 13-20.

[2] Zijlstra F， Hoorntje JC， de Boer MJ，， et al.Long-term benefit of primary angioplasty as compared with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J Med， 1999（19），341： 1413-1419.

[3] Zijlstra F， de Boer MJ， Hoorntje JC， et al. A comparison of immediate coronary angioplasty with intravenous streptokinase in acute myocardial infarction.N Engl J Med， 1993， 328（10）：680-684.

[4] Stone GW， Grines CL， Browne KF， et al. Predictors of inhospital and 6-month outcome after acute myocardial infarction in the reperfusion era： the Primary Angioplasty in Myocardial Infarction （PAMI） trial.J Am Coll Cardiol， 1995， 25（2）： 370-377.

[5] Grines CL， Cox DA， Stone GW， et al. Coronary angioplasty with or without stent implantation for acute myocardial infarction.Stent Primary Angioplasty in Myocardial Infarction Study Group.N Engl J Med， 1999， 341（26）： 1949-1956.

[6] Cox DA， Stone GW， Grines CL， et al.Outcomes of optimal or“stent-like”balloon angioplasty in acutemyocardial infarction： the CADILLAC trial.J Am Coll Cardiol， 2003， 42（6）： 971-977.

[7] Suh HS，Song HJ，Choi JE，et al.Drug-eluting stents versus baremetal stents in acute myocardial infarction：A systemtic review and meta-analysis.Int J Technol Assess Health Care，2011，27（1）：11-22.

[8] Stone GW， Grines CL， Cox DA， et al. Comparison of angioplasty with stenting， with or without abciximab， in acute myocardial infarction. N Engl J Med， 2002， 346（13）： 957-966.

[9] Brott BC ，Anayiotos AS， Chapman GD， et al.Severe， diffuse coronary artery spasm after drug-eluting stent placement. J Invasive Cardiol， 2006， 18（12）： 584-592.

［10］ Nakamura T， Brott BC， Brants I， et al. Vasomotor function after paclitaxel-coated balloon post-dilation in porcine coronary stent model. JACC Cardiovasc Interv， 2011， 4（2）： 247-255.

［11］ Degertekin M， Serruys PW， Tanabe K. Long-term followup of incomplete stent apposition in patients who received the sirolimus-eluting stent for de novo coronary lesions： An intravascular ultrasound analysis. Circulation， 2003， 108（22）： 2747-2750.

［12］ McFadden EP， Stabile E， Regar E， et al.Late thrombosis in drugeluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy.Lancet， 2004， 364（9444）： 1519-1521.

［13］ Nakazawa G， Finn AV， Joner M， et al.Delayed arterial healing and increased late stent thrombosis at culprit sites after drug-eluting stent placement for acute myocardial infarction patients： an autopsy study.Circulation， 2008， 118（11）： 1138-1145.

［14］ Stone SG， Serrao GW， Mehran R， et al. Incidence，predictors， and implications of reinfarction after primary percutaneous coronary intervention in ST-segment-elevation myocardial infarction： the harmonizing outcomes with revascularization and stents in acute myocardial infarction trial.Circ Cardiovasc Interv， 2014， 7（4）： 543-551.

［15］ Vink MA， Dirksen MT， Suttorp MJ， et al. 5-year followup after primary percutaneous coronary intervention with a paclitaxel-eluting stent versus a bare-metal stent in acute ST-segment elevation myocardial infarction： a follow-up study of the PASSION （Paclitaxel-Eluting Versus Conventional Stent in Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation） trial. JACC Cardiovasc Interv， 2011， 4（1）： 24-29.

［16］ Posa A， Nyolczas N， Hemetsberger R， et al. Optimization of drug-eluting balloon use for safety and efficacy： evaluation of the 2nd generation paclitaxel-eluting DIOR-balloon in porcine coronary arteries.Catheter Cardiovasc Interv， 2010， 76（3）： 395-403.

［17］ Scheller B， Hehrlein C， Bocksch W， et al.Two year follow-up after treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter.Clin Res Cardiol， 2008， 97（10）： 773-781.

［18］ Unverdorben M， Vallbracht C， Cremers B， et al.Paclitaxel-coated balloon catheter versus paclitaxel-coated stent for the treatment of coronary in-stent restenosis.Circulation， 2009， 119： 2986-94.

［19］ Unverdorben M， Kleber FX， Heuer H， et al.Treatment of small coronary arteries with a paclitaxel-coated balloon catheter.Clin Res Cardiol， 2010， 99（23）： 165-174.

［20］ Acampora KB， Nagatomi J， Langan EM， 3rd， et al.Increased synthetic phenotype behavior of smooth muscle cells in response to in vitro balloon angioplasty injury model.Ann Vasc Surg， 2010，24（1）： 116-126.

［21］ Stone GW， Ellis SG， Cox DA.A polymer-based， paclitaxel-eluting stent in patients with coronary artery disease.N Engl J Med， 2004 ，350（3）：221-231.

［22］ Belkacemi A， Agostoni P， Nathoe HM， et al.First results of the DEB-AMI （drug eluting balloon in acute ST-segment elevation myocardial infarction） trial： a multicenter randomized comparison of drug-eluting balloon plus bare-metal stent versus bare-metal stent versus drug-eluting stent in primary percutaneous coronary intervention with 6-month angiographic， intravascular， functional，and clinical outcomes.J Am Coll Cardiol， 2012， 59（25）： 2327-2337.

［23］ Vos NS， Dirksen MT， Vink MA， et al.Safety and feasibility of a PAclitaxel-eluting balloon angioplasty in Primary Percutaneous coronary intervention in Amsterdam （PAPPA）： one-year clinical outcome of a pilot study.EuroIntervention， 2014， 10（5）： 584-590.

［24］ Nijhoff F， Agostoni P， Belkacemi A， et al. Primary percutaneous coronary intervention by drug-eluting balloon angioplasty： the nonrandomized fourth arm of the DEB-AMI （drug-eluting balloon in ST-segment elevation myocardial infarction） trial.Catheter Cardiovasc Interv， 2015， Suppl 1： S34-S44.

［25］ Ho HH， Tan J， Ooi YW， et al.Preliminary experience with drugcoated balloon angioplasty in primary percutaneous coronary intervention.World J Cardiol， 2015， 7（6）： 311-314.

［26］ Gobi? D， Tomuli? V， Luli? D， et al. Drug Coated Balloon Versus Drug Eluting Stent in Primary Percutaneous Coronary Intervention： A Feasibility Study. Am J Med Sci ，2017 ，354（6）：553-560