武云濤，田國(guó)祥，張薇

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CAD）在我國(guó)發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)，CAD患者急性冠狀動(dòng)脈缺血發(fā)作嚴(yán)重時(shí)危及生命。長(zhǎng)期以來(lái)，評(píng)估CAD血管病變嚴(yán)重程度主要依賴冠狀動(dòng)脈造影、血管內(nèi)超聲等影像學(xué)手段。然而，血管病變的嚴(yán)重程度不等同于其功能受損程度，相同程度病變的患者常有不同預(yù)后差異，同一患者同一病變?cè)诓煌瑫r(shí)期心肌缺血程度也不同，探討CAD患者急性缺血發(fā)作的機(jī)制有重要的臨床意義。自1973年Ross等[1]首次提出內(nèi)皮損傷反應(yīng)假說以來(lái)，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的研究則成為心血管領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。血管內(nèi)皮功能失調(diào)在CAD的發(fā)生、發(fā)展過程中的起重要作用，改善冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞功能極有可能成為預(yù)防和治療CAD患者急性缺血發(fā)作的新途徑，因此，本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外新近研究，對(duì)血管內(nèi)皮功能失調(diào)與冠心病急性缺血發(fā)作的機(jī)制探討作一綜述。

1 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能

血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管腔面單層扁平細(xì)胞，是維持機(jī)體血液循環(huán)、血液和組織間物質(zhì)交換的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，具有影響血液穩(wěn)定、血管通透性、血液凝固與纖溶動(dòng)態(tài)平衡等多種生理功能[2,3]。血管內(nèi)皮細(xì)胞是人體重要的內(nèi)分泌器官之一，分泌多種活性物質(zhì)，在缺血性心臟病發(fā)病中起著重要作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞可合成及釋放多種激素與細(xì)胞因子，調(diào)控著血管張力及血液流動(dòng)、血管壁的生長(zhǎng)與重塑、單核細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附、脂質(zhì)的過氧化等過程[4]。

2 動(dòng)脈粥樣硬化（AS）

動(dòng)脈硬化泛指多種因素造成機(jī)體動(dòng)脈壁增厚變硬并失去彈性的一類疾病，按其病理解剖學(xué)改變分為細(xì)小動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈中層鈣化和AS。其中細(xì)小動(dòng)脈硬化主要表現(xiàn)為小動(dòng)脈、微動(dòng)脈透明樣變及增生造成的管壁增厚、管腔狹窄，主要引起高血壓病和臟器缺血性損傷；動(dòng)脈中層硬化特征性病理變化為50歲以上人群中等肌性動(dòng)脈中膜的結(jié)節(jié)性鈣化；AS則主要累及大中動(dòng)脈分叉處外側(cè)壁以及彎曲部位內(nèi)側(cè)壁，病變局灶性分布，常見于冠狀動(dòng)脈、主動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈、肢體外周動(dòng)脈等，危害嚴(yán)重，冠狀動(dòng)脈AS斑塊急性破裂所致的血管閉塞引起急性冠脈綜合征是心血管病的主要死亡原因[5]。在上述三種病變中，血管壁內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能紊亂與細(xì)小動(dòng)脈硬化和大中型AS發(fā)病關(guān)系密切。

3 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與AS

內(nèi)皮功能障礙是AS的起始和關(guān)鍵環(huán)節(jié)[6]，各種危險(xiǎn)因子誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞機(jī)械損傷，觸發(fā)巨噬細(xì)胞入侵和脂質(zhì)的沉積，連續(xù)的損害導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能的失調(diào)，是AS發(fā)生的前提條件。血流動(dòng)力和血管應(yīng)力影響內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)、排列、遷移和凋亡，引起內(nèi)皮細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和細(xì)胞間連接發(fā)生變化，調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)、生長(zhǎng)因子、黏附分子等的合成及表達(dá)，是心血管疾病的病理啟動(dòng)因子。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能貫穿于動(dòng)脈硬化的啟動(dòng)、進(jìn)展、穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)整個(gè)環(huán)節(jié)。Dai等[7]在內(nèi)皮細(xì)胞生物力學(xué)的研究中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞在不同的血管所受的生物力學(xué)模式，在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能和決定上對(duì)AS的區(qū)域敏感性起著重要作用。AS是全身動(dòng)脈性疾病，國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究表明，周圍動(dòng)脈硬化與心腦血管硬化呈正相關(guān)，但具體到哪個(gè)動(dòng)脈完全閉塞并不是一致的，因重要心腦血管閉塞可危及生命，腎動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致尿毒癥，故我們需要重新思考心腦動(dòng)脈血管疾病的防治策略，動(dòng)脈硬化應(yīng)整體預(yù)防治療。

4 CAD急性缺血發(fā)作與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能

冠狀動(dòng)脈造影顯示，冠狀動(dòng)脈急性缺血發(fā)作與冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈相關(guān)性。長(zhǎng)期以來(lái)，評(píng)估CAD患者的嚴(yán)重程度依賴冠狀動(dòng)脈造影、血管內(nèi)超聲等影像學(xué)手段。而臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，同等冠狀動(dòng)脈病變程度的患者導(dǎo)致的心肌缺血嚴(yán)重程度不同，預(yù)后也不同，另外同一個(gè)體同一病變發(fā)生心肌缺血的時(shí)機(jī)也不同，還有選擇同樣治療手段的患者治療反應(yīng)有時(shí)差別也很大。這些現(xiàn)象提示我們，CAD急性缺血發(fā)作與冠狀動(dòng)脈的狹窄的嚴(yán)重程度的相關(guān)性并不能完全反映和預(yù)測(cè)患者的病情，并不能完全滿足于臨床。

血管內(nèi)皮細(xì)胞可合成及釋放多種激素與細(xì)胞因子，調(diào)控著血管張力及血液流動(dòng)、血管壁的生長(zhǎng)與重塑、單核細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附、脂質(zhì)的過氧化等過程。冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是指在各種內(nèi)外因素作用下，冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）和其他內(nèi)皮依賴性舒張因子分泌減少、內(nèi)皮依賴性收縮因子釋放增多和（或）血管平滑肌對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞舒血管因子的抵抗，其合成和釋放的多種血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子之間的平衡被打亂；因而導(dǎo)致其調(diào)節(jié)血管緊張度、抗血小板和白細(xì)胞黏附、抗凝血等功能障礙，即所謂的血管內(nèi)皮功能障礙。其典型的病理生理變化是表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈血管收縮異常、張力增加；血小板黏附和聚集，凝血活性增強(qiáng)和血栓形成；動(dòng)脈中膜平滑肌增殖等。這些改變對(duì)于冠心病的發(fā)生發(fā)展有始動(dòng)和促進(jìn)作用。

對(duì)伴有胸痛癥狀而冠狀動(dòng)脈造影正常的患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射乙酰膽堿后，冠狀動(dòng)脈血流量明顯下降，而注射硝酸甘油后冠狀動(dòng)脈血流增加。這表明，具有心絞痛樣胸痛癥狀而冠狀動(dòng)脈造影正常的患者冠狀動(dòng)脈微小血管內(nèi)皮功能受損，內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)下降，從而導(dǎo)致心肌灌注調(diào)節(jié)能力降低；對(duì)穩(wěn)定型心絞痛的患者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮功能受損是冠脈異常收縮的主要原因，內(nèi)皮功能異常參與了穩(wěn)定型心絞痛時(shí)心肌缺血的病理生理過程；在不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死等急性冠脈事件中內(nèi)皮功能異常可能起更重要的作用，尸檢證明急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生并非與粥樣斑塊的大小成正比，而與斑塊的不穩(wěn)定呈正相關(guān)。斑塊的不穩(wěn)定取決于血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的血管活性物質(zhì)的失衡。擴(kuò)血管因子減少，縮血管因子增加，使冠脈嚴(yán)重收縮，NO的抗血小板作用喪失，致使血小板聚集，甚至血栓形成，導(dǎo)致急性冠脈綜合征的發(fā)生。

已有研究表明，冠狀動(dòng)脈急性缺血時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損嚴(yán)重，經(jīng)外源性給予NO供體即非內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抑制血小板聚集、抗凝、調(diào)脂等多方面改善內(nèi)皮細(xì)胞功能治療后心絞痛消失；也有研究[8]提示，多種心腦血管不良事件如急性腦卒中、急性心肌梗死等，患者的肱動(dòng)脈舒張功能是減低的，強(qiáng)烈提示血管內(nèi)皮細(xì)胞功能減低與急性心肌缺血密切相關(guān)。因此，改善冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞功能可能成為治療冠心病的新途徑。

5 影響冠狀動(dòng)脈急性缺血的主要相關(guān)因素

5.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的主要活性物質(zhì)

5.1.1 NONO在維持血管張力的恒定和調(diào)節(jié)血壓的穩(wěn)定性中起著重要作用，是一種極為重要的內(nèi)皮舒張因子。內(nèi)皮細(xì)胞可以通過胞內(nèi)存在的一氧化氮合酶（NOS），調(diào)節(jié)NO的合成和分泌[9]。Kawashima等[10]研究表明，AS與內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張障礙有關(guān)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)[11]，NOS合成NO的減少及相關(guān)代謝調(diào)節(jié)在AS的發(fā)展和形成中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，NO能夠抑制低密度脂蛋白（LDL）形成氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），從而減少ox-LDL對(duì)血管壁的損傷；NO還有對(duì)血小板細(xì)胞的有絲分裂有抑制作用，從而抑制血小板聚集，抑制血小板、單核細(xì)胞等物質(zhì)粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞；抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖；NO能使心肌松弛，降低心肌舒張張力，從而減少由于心室充盈對(duì)冠狀動(dòng)脈的壓力，使冠狀動(dòng)脈血流量增加。當(dāng)內(nèi)皮功能受損，NO分泌減少，可致冠狀動(dòng)脈血管壁增厚，管腔變窄，常引起冠狀動(dòng)脈的收縮和痙攣，誘發(fā)心絞痛發(fā)作，發(fā)生急性心肌缺血。

5.1.2 內(nèi)皮素（ET）內(nèi)皮素是迄今為止發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，對(duì)維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用。內(nèi)皮素有ET-1、ET-2、ET-3三種異構(gòu)肽，對(duì)心血管起主要作用的是ET-1。ET有ET-A、ET-B兩種亞型的受體，ET-A受體興奮時(shí)，可使血管平滑肌細(xì)胞收縮，ET-B受體興奮時(shí)可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO和前列環(huán)素（PGI2），使血管舒張。ET先與ET-B受體結(jié)合，引起血管擴(kuò)張，但隨著ET與ET-A受體結(jié)合不斷增加，可引起的血管平滑肌強(qiáng)烈收縮，致心肌缺血。血漿ET水平升高，可引起冠狀動(dòng)脈痙攣，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流明顯下降，心肌缺血損傷，引起心絞痛；可刺激平滑肌細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)血管平滑肌增生，可加速冠狀動(dòng)脈AS 的發(fā)展。

5.2 血管內(nèi)皮細(xì)胞膜超微結(jié)構(gòu)變化及內(nèi)皮祖細(xì)胞在AS較早期血管內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)就已發(fā)生了變化。血管內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)及表面結(jié)構(gòu)變化可能是AS發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血管內(nèi)皮細(xì)胞表面粗糙程度的增加可能使白細(xì)胞更易于牢固地黏附于內(nèi)皮細(xì)胞上，有利于血小板的聚集，加大與血液間的摩擦力引起脂質(zhì)沉積，加速了AS的發(fā)生發(fā)展[12]。

內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）是一群能增殖分化為成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞但尚未表達(dá)成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞表型，主要來(lái)源于骨髓，它具有自我更新、定向分化為內(nèi)皮細(xì)胞，在血管受損時(shí)動(dòng)員、歸巢并再內(nèi)皮化的能力[13]。最近研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮損傷后的修復(fù)過程除了相鄰成熟內(nèi)皮細(xì)胞延展修復(fù)，還有一部分是通過外周血中的EPCs分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)完成，AS機(jī)體可能加速骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞的消耗[14-16]。

5.3 其他各種危險(xiǎn)因子

5.3.1 脂質(zhì)代謝異常血脂異常對(duì)動(dòng)脈內(nèi)膜造成功能性損傷，使內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表面特性發(fā)生變化，黏附因子表達(dá)增加。單核細(xì)胞黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上的數(shù)量增多，并從內(nèi)皮細(xì)胞之間移入內(nèi)膜下成為巨噬細(xì)胞，通過清道夫受體吞噬ox-LDL轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，形成粥樣硬化病變脂質(zhì)條紋，致AS的形成，在冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能不穩(wěn)定時(shí)，參與急性心肌缺血的發(fā)生發(fā)展。

5.3.2 炎癥反應(yīng)炎癥刺激能夠誘導(dǎo)炎癥因子釋放，損傷動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)AS的發(fā)生，也是致斑塊不穩(wěn)定的一個(gè)重要因素[20]。在炎性標(biāo)志物中，C-反應(yīng)蛋白（CRP）可直接誘導(dǎo)炎癥，是心血管疾病最有力的預(yù)示因子與最重要的危險(xiǎn)因子。NF-κB在炎癥反應(yīng)的基因表達(dá)中也可能發(fā)揮著重要的作用，可影響AS斑塊的穩(wěn)定性[21,22]。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷內(nèi)皮細(xì)胞或?qū)е卵芄δ芪蓙y，使血管損傷和血栓形成。

5.3.3 高血糖高血糖可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞死亡，受損的內(nèi)皮細(xì)胞釋放縮血管活性物質(zhì)，增加了血管通透性，血漿中的胰島素、血管緊張素Ⅱ、生長(zhǎng)因子等向血管壁的基底膜滲透增多，糖基化或氧化后的低密度脂蛋白（LDL）與血管膠原糖化終產(chǎn)物結(jié)合后，可阻止LDL彌散出血管內(nèi)膜而滯留于血管內(nèi)膜，激活和分化單核-巨噬細(xì)胞，使之?dāng)z取自身后轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞。故合并糖尿病時(shí)通過粥樣病變內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增強(qiáng)和平滑肌細(xì)胞密度減少可降低病變穩(wěn)定性，可增強(qiáng)病灶內(nèi)炎癥反應(yīng)，加重內(nèi)皮受損程度[23]。

5.3.4 血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）AngⅡ濃度升高可改變內(nèi)皮細(xì)胞的氧化/還原狀態(tài)，促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞衍生的血管活性物質(zhì)的表達(dá)，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞或內(nèi)膜的通透性，從而加重血管內(nèi)皮損傷[24,25]。

5.3.5 高同型半胱氨酸血癥高同型半胱氨酸血癥（Hhcy）損傷動(dòng)脈內(nèi)皮，促進(jìn)AS形成。Hhcy誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙主要與內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO的功能下降有關(guān)[26]。而Hhcy的巰基有利于活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損害，血液中單核細(xì)胞、LDL-C等進(jìn)入內(nèi)皮下間隙，促進(jìn)脂質(zhì)斑塊的形成。Hhcy亦可通過氧化應(yīng)激機(jī)制損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)AS的形成。

5.3.6 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是指機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)以氧自由基為代表的氧化性物質(zhì)的產(chǎn)生與消除失衡，或外源性氧化物質(zhì)的過量攝入，導(dǎo)致氧化性物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)蓄積而易于引發(fā)氧化反應(yīng)狀態(tài)。病理狀態(tài)下，活化內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生大量的氧自由基，同時(shí)自由基清除能力降低，使血液中氧自由基含量增加，內(nèi)皮細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間暴露在高濃度的活性氧條件下，最終導(dǎo)致?lián)p傷。氧化應(yīng)激在冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞缺氧/再給氧損傷過程中起重要作用，冠心病患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平較高，其血清清除超氧陰離子能力下降。

血管內(nèi)皮損傷在AS的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，是AS的始動(dòng)因素、關(guān)鍵環(huán)節(jié)并貫穿于AS的進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸。探明冠心病急性缺血發(fā)作的機(jī)制與血管內(nèi)皮功能失調(diào)的相關(guān)性，對(duì)防治CAD意義重大。從目前研究來(lái)看，急性冠脈事件與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能不穩(wěn)定相關(guān)機(jī)制內(nèi)容復(fù)雜多樣，其深入機(jī)制有待進(jìn)一步研究。