吉木舍綜述， 李春陽審校

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis,AE)是一類可發(fā)生于任何年齡段的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，是近十年神經(jīng)免疫學(xué)領(lǐng)域所研究的主要熱點之一。自身免疫性腦炎是泛指一類急性或亞急性起病，臨床表現(xiàn)無特異性，主要以癇性發(fā)作、認(rèn)知功能異常、記憶功能損傷及精神行為異常為特點，疾病進(jìn)展迅速，其鑒別診斷較困難，是臨床誤診率較高的神經(jīng)科急癥之一。通過早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷，及時給予免疫治療和/或相關(guān)腫瘤切除等干預(yù)措施可達(dá)到治愈的一組疾病。本文主要對其流行病學(xué)、病理生理機(jī)制、分類、臨床表現(xiàn)及輔助檢查等進(jìn)行概述，旨在讓更多醫(yī)務(wù)工作者引起重視，加深對本病的認(rèn)識。

1 流行病學(xué)

腦炎是一類由腦實質(zhì)的彌漫性或多發(fā)性炎性病變導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙。自身免疫性腦炎是泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎。目前國內(nèi)外學(xué)者對其分類的研究甚多，國外研究者[1]將其分為副腫瘤性腦炎、抗細(xì)胞膜表面抗原抗體或抗突出蛋白抗體相關(guān)的腦炎以及其他系統(tǒng)性自身免疫性疾病相關(guān)的腦炎。自身免疫性腦炎不是腦炎的罕見病因。然而，其發(fā)病率尚不十分明確。自2010年以來，自身抗體檢測技術(shù)引入到中國某些醫(yī)療機(jī)構(gòu)，使得確診該病的患者逐年增多。2013年5月-2014年12月期間，北京協(xié)和醫(yī)院研究了4106例不明原因的腦炎患者，該研究表明AE的發(fā)病率已經(jīng)超過病毒性腦炎的發(fā)病率，其中531例(12.9%)患者自身抗體檢測陽性，抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體423例(10.3%)，該研究表明抗NMDAR腦炎是AE中最常見的原因[2]。

2 病理生理

自身免疫性腦炎的發(fā)病機(jī)制是目前研究的熱點與難點，其對該病的治療與預(yù)后有重要意義。目前研究最多的是抗NMDAR抗體腦炎的發(fā)病機(jī)制，NMDAR屬于離子型谷氨酸受體，是突觸后膜的陽離子通道，功能主要包括調(diào)節(jié)突觸傳遞、觸發(fā)突觸重塑以及參與學(xué)習(xí)、記憶等。NMDAR是異四聚體結(jié)構(gòu)，由NR1、NR2和NR3 3種不同亞基構(gòu)成，其中NR1亞基是主要的抗原決定基[3]?？筃MDAR抗體與受體結(jié)合，可以誘導(dǎo)NMDAR的內(nèi)化，從而導(dǎo)致靶細(xì)胞表面NMDAR的表達(dá)水平降低[4]，自身抗體去除后該過程是可逆的，這也解釋了患者接受免疫治療后好轉(zhuǎn)或治愈的原因[2]。越來越多的資料顯示，自身免疫可能是由腫瘤、病毒和/或細(xì)菌感染所觸發(fā)，可能與單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、甲型流感病毒、A組β-溶血性鏈球菌等有關(guān)[5～7]。Titulaer等[8]研究發(fā)現(xiàn)，所有女性AE患者中46%發(fā)現(xiàn)腫瘤，且以卵巢畸胎瘤常見，其他腫瘤類型有小細(xì)胞肺癌、睪丸癌、胸腺癌等。根據(jù)國外文獻(xiàn)報道[9]，將AE的病理生理分成3類：(1)經(jīng)典副腫瘤性腦炎相關(guān)的神經(jīng)抗體主要針對細(xì)胞內(nèi)抗原，如抗Hu抗體、抗yo抗體、抗Ri抗體等。這些疾病的發(fā)病機(jī)制主要由細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)，而不是抗體本身直接致病，臨床表現(xiàn)缺乏特異性且因神經(jīng)元不可逆性損傷其預(yù)后差。這類疾病的抗體有生物標(biāo)記作用。(2)細(xì)胞表面抗原或突出蛋白的抗體，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異口惡唑丙酸受體(AMPAR)抗體、抗γ-氨基丁酸B受體(GABABR)抗體等，這些疾病中的抗體被認(rèn)為是直接致病的，該組患者的預(yù)后往往更好。(3)其他：包括其他形式的自身免疫性腦炎，其確切抗原不明，如狼瘡性腦炎、急性播散性腦脊髓炎等。

3 分類和臨床表現(xiàn)

有研究者將AE廣義分為：副腫瘤性腦炎(如抗HU抗體腦炎、抗Ma2抗體腦炎、抗Yo抗體腦炎等)和抗細(xì)胞膜表面抗原抗體或抗突出蛋白抗體相關(guān)的腦炎(如抗NMDAR抗體腦炎、抗AMPAR抗體腦炎等)以及其他系統(tǒng)性自身免疫性疾病相關(guān)的腦炎(如急性播散性腦脊髓炎、系統(tǒng)性血管炎繼發(fā)的腦炎等)[1]。下面簡單介紹常見分類及其臨床表現(xiàn)[2，10]。

3.1 抗NMDAR腦炎 抗NMDAR腦炎是AE的最主要類型，可有前驅(qū)癥狀，表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶減退、異常運動、自主神經(jīng)功能障礙、昏迷等。

3.2 邊緣性腦炎 抗LGI1抗體腦炎特點是低鈉血癥、癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、精神行為異常等；抗GABABR抗體腦炎以嚴(yán)重的癲癇發(fā)作為主要特點，抗癲癇藥通常無效；抗AMPAR抗體腦炎以精神行為異常為主要特點。

3.3 其他AE綜合征 抗Caspr2抗體腦炎,以神經(jīng)性肌強(qiáng)直、莫旺綜合征為主要表現(xiàn)；抗GABAAR抗體腦炎，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、僵人綜合征(Stiff-person)等；抗GlyR抗體腦炎，表現(xiàn)為僵人綜合征(Stiff-person)、伴有肌強(qiáng)直和肌陣攣的進(jìn)展性腦脊髓炎(PERM)?？苟幕拿笜拥鞍?DPPX)抗體腦炎，中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮為主要表現(xiàn)，可有腹瀉、震顫、肌陣攣、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)等；抗多巴胺2型受體(D2R)抗體腦炎，表現(xiàn)為基底節(jié)腦炎和Sydenham舞蹈??；抗IgLON5抗體腦炎，表現(xiàn)為睡眠障礙和運動障礙，出現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停、構(gòu)音障礙、吞咽障礙等。

4 輔助檢查

4.1 抗體檢測 自身抗體檢測對所有腦炎的診斷中起著重要作用，其中尤以腦脊液抗體的檢測為主要參考標(biāo)準(zhǔn)，其原因有4個：(1)大多數(shù)AE患者有腦脊液抗體，或僅在腦脊液中檢測到相關(guān)抗體；(2)同一個患者的血清和腦脊液抗體譜可能不同，而腦脊液抗體譜可能決定臨床表現(xiàn)；(3)腦脊液抗體濃度與臨床病程的相關(guān)性優(yōu)于血清抗體濃度；(4)血清抗體檢測可能出現(xiàn)假陽性或假陰性結(jié)果，而腦脊液抗體檢測準(zhǔn)確率較高[11]。目前國內(nèi)很多實驗室采用基于轉(zhuǎn)染細(xì)胞免疫熒光法(cell-based assay，CBA)，而該方法識別神經(jīng)元細(xì)胞表面抗體尚存在缺陷[12]。其對腦脊液抗體檢測的敏感性和特異性較高，而血清抗體檢測的敏感性和特異性不如腦脊液抗體檢測[13，14]。在臨床工作中，AE疑似病例建議同時送檢血清及腦脊液，以提高疾病診斷的準(zhǔn)確率。

4.2 影像學(xué)檢查 自身免疫性腦炎的頭部CT和MRI沒有特異性表現(xiàn)，頭部MRI在抗NMDAR、AMPAR、LGI1、Caspr2和GABA-B抗體腦炎可能正?；騼H顯示T2加權(quán)像高信號，特別是在顳葉內(nèi)側(cè)[9]。可能的自身免疫性診斷標(biāo)準(zhǔn)中[11]將MRI的腦炎改變列為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。目前，研究人員發(fā)現(xiàn)18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET成像在邊緣葉腦炎中具有重要意義[15]，該研究顯示MRI表現(xiàn)正常的患者，在FDG-PET成像中卻出現(xiàn)內(nèi)側(cè)顳葉高代謝。德國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎患者額葉和顳葉代謝水平升高并伴有枕葉代謝水平降低，而且這種代謝梯度的變化程度與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，部分患者經(jīng)臨床治愈后其皮質(zhì)代謝亦恢復(fù)正常[16]。此外，磁共振波譜(MRS)、SPECT 等檢查也可見抗NMDAR腦炎患者皮質(zhì)或皮質(zhì)下異常信號。

4.3 腦電圖(Electroencephalograph，EEG) EEG對于自身免疫性腦炎或感染性腦炎的排除診斷中有重要地位，但缺乏特異性表現(xiàn)[9]。抗NMDAR腦炎的任何時候都可能癇性發(fā)作[17]，抗NMDAR腦炎的患者中可觀察到異常δ 刷，尤其昏迷患者中更常見[18]。

4.4 腦組織活檢 腦活檢一般不用于腦炎的診斷中，活檢的結(jié)果對于自身免疫性腦炎的病因一般是不明的[9]。但也有少部分抗NMDAR腦炎患者的腦組織活檢中可見血管周圍淋巴細(xì)胞袖套形成及小膠質(zhì)細(xì)胞激活的表現(xiàn)[19]。

4.5 腫瘤的篩查 目前很多研究顯示AE是由腫瘤所觸發(fā)[2，9]，故腫瘤的篩查在臨床上也占有重要地位，原因有：(1)治療相關(guān)腫瘤被認(rèn)為有助于治療自身免疫性疾??；(2)腫瘤治療和免疫治療可能以協(xié)調(diào)的方式同時進(jìn)行；(3)用類固醇，利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺的治療可使腫瘤診斷復(fù)雜化[9]。腫瘤的篩查方法取決于具體的檢出自身抗體和/或患者的臨床表現(xiàn)，如果存在肺癌或其他實體瘤的風(fēng)險，進(jìn)行CT掃描和PET/CT可能是適當(dāng)?shù)?；卵巢畸胎瘤相關(guān)的綜合征，進(jìn)行超聲或骨盆MRI檢查等等[9]，臨床操作過程中綜合評估患者的情況而定。即使患者沒有腫瘤的任何證據(jù)，也應(yīng)該定期隨診，重視腫瘤篩查的重要性。

5 診 斷

AE之前沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但Graus[11]2016年提出了自身免疫性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為AE的診斷可分為3類：可能(possible)、疑似(probable)和確診(definite)。可能的自身免疫性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)必須同時滿足一下3項：(1)亞急性起病(病程在3 m內(nèi)迅速進(jìn)展)，臨床出現(xiàn)工作記憶障礙(近事記憶缺失)，精神狀態(tài)改變(精神狀態(tài)的改變被定義為意識水平下降或改變，嗜睡，或人格改變或)；(2)下列選項中的至少一項：①新出現(xiàn)的局灶性中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)；②癲癇的發(fā)作不能用以往的癲癇病因解釋；③腦脊液細(xì)胞數(shù)異常增多(白細(xì)胞數(shù)>5/mm3)；④頭部核磁有腦炎改變(大多局限于單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)的T2加權(quán)FLAIR高信號，或者累計灰質(zhì)、白質(zhì)或兩者累及的多發(fā)病灶，符合脫髓鞘或炎癥改變)；(3)排除其他病因。此外，該國外文獻(xiàn)還提出了抗NMDAR腦炎及自身免疫性邊緣葉腦炎的確診標(biāo)準(zhǔn)。

6 治 療

本組疾病的治療主要以免疫治療為主，主要方案分為一線治療(激素、丙種球蛋白、血漿置換)、二線治療(環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等)。臨床上一般先采取一線治療，如果效果不明顯或無效的情況下?lián)Q用或聯(lián)合應(yīng)用二線治療。目前沒有統(tǒng)一的用藥標(biāo)準(zhǔn)。除免疫治療外，伴發(fā)腫瘤的篩查及切除也是AE治療中重要部分[12]。

7 小 結(jié)

目前國內(nèi)對AE的認(rèn)識還不夠系統(tǒng)，缺少大樣本多中心臨床研究，對其發(fā)病機(jī)制、免疫治療的個體方案還不夠嚴(yán)謹(jǐn)，也因很多機(jī)構(gòu)檢測方面的因素受限，而使患者喪失了最好的治療時機(jī)，引起嚴(yán)重的后果。每個疾病的診斷過程都要從詳細(xì)的詢問病史及體格檢查開始，再借助相關(guān)的輔助檢查，但切忌不可盲目依賴檢查結(jié)果，因為檢查結(jié)果不可避免的存在誤差。而在疾病的治療過程中要認(rèn)真觀察患者的病情變化，及時復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，結(jié)合病情調(diào)整用藥。我相信不久的將來中國學(xué)者通過臨床實踐與科學(xué)研究，對AE會有新的發(fā)現(xiàn)與突破。