杜婷婷 郝艷秋

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150000

頭痛是兒科門診常見的疾病之一，而偏頭痛(migraine)是其最常見的原因。流行病學(xué)調(diào)查顯示，在兒童中的患病率女性約18.2%，男性約6.5%[1]。隨著年齡增長(zhǎng)，發(fā)病率從幼兒期的3%增加到青少年期的15%左右，男孩平均發(fā)病年齡為 7 歲，女孩為11歲，高峰期均在15歲左右[2]。近年來(lái)已將偏頭痛列為世界上負(fù)擔(dān)最大的神經(jīng)系統(tǒng)疾病和第六大致殘?jiān)騕3]。偏頭痛引起的不同程度腦損傷是患兒致殘的主要原因，發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前關(guān)于偏頭痛引起腦損傷研究較少。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)特征性存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞胞質(zhì)，其在腦組織細(xì)胞的活性最高，近年來(lái)其被廣泛應(yīng)用于評(píng)價(jià)各類中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后[4]。本文旨在通過(guò)血清NSE的變化判斷偏頭痛引起腦損傷的程度，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療。

1 偏頭痛發(fā)病機(jī)制

目前為止，關(guān)于偏頭痛的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，關(guān)于偏頭痛的發(fā)病機(jī)制主要有以下幾種學(xué)說(shuō)。

1.1血管源性學(xué)說(shuō)20世紀(jì)30年代WOLFF首次提出血管源性學(xué)說(shuō)。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，偏頭痛先兆期是由顱內(nèi)血管收引起血管缺血所致，發(fā)作期血管擴(kuò)張，使血管周圍組織產(chǎn)生血管活性物質(zhì)，導(dǎo)致無(wú)菌性炎癥而誘發(fā)頭痛。隨后，又有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，偏頭痛先兆期及發(fā)作期血流量減少。1990年OLSESEN等[5]提出，先兆型和無(wú)先兆型偏頭痛可能是血管痙攣程度不同的同一疾病，補(bǔ)充了血管源性學(xué)說(shuō)。認(rèn)為偏頭痛先兆期血流量減少，發(fā)作期腦血流量可表現(xiàn)減少、增多或先減少后增多。該學(xué)說(shuō)雖然提出了偏頭痛發(fā)作與血管收縮障礙有關(guān)，但關(guān)于偏頭痛與腦血管功能異常之間的確切關(guān)系尚不明確，需進(jìn)一步闡明。

1.2神經(jīng)源性學(xué)說(shuō)有研究對(duì)血管源性學(xué)說(shuō)提出了質(zhì)疑，并發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)元降鈣素基因相關(guān)肽(calcitoningene-related peptide，CGRP)和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(pituitary adenylate cyclase-activating peptide，PACAP)具有調(diào)節(jié)神經(jīng)血管系統(tǒng)關(guān)鍵區(qū)域的傷害性神經(jīng)元活動(dòng)的作用，提示神經(jīng)系統(tǒng)激活并非由血管反應(yīng)引起，可能是神經(jīng)元活動(dòng)引發(fā)的結(jié)果，神經(jīng)元活動(dòng)可能起始動(dòng)作用[6]。進(jìn)而有人提出神經(jīng)源性學(xué)說(shuō)，該學(xué)說(shuō)闡述不同神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的腦內(nèi)不同區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)造成大腦皮質(zhì)功能紊亂，造成頭痛發(fā)作。腦干藍(lán)斑的去甲腎上腺能神經(jīng)元和中縫核的5-羥色胺神經(jīng)元作為頭痛發(fā)作的關(guān)鍵和起始部位，當(dāng)受到刺激時(shí)，釋放不同的神經(jīng)遞質(zhì)(CGRP、PACAP等)，神經(jīng)遞質(zhì)造成大腦皮質(zhì)功能紊亂，導(dǎo)致繼發(fā)性內(nèi)分泌改變及血管舒張功能障礙，引起頭痛發(fā)作。

1.3三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)近幾年，三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)受到越來(lái)越多學(xué)者的青睞。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，頭痛發(fā)作主要是由三叉神經(jīng)激活誘導(dǎo)血管反應(yīng)、多個(gè)血管舒張分子引起偏頭痛急性發(fā)作及中樞痛覺(jué)傳導(dǎo)的抑制降低3個(gè)過(guò)程組成。研究表明，擴(kuò)展性皮層抑制(cortical spreading depression，CSD)既可啟動(dòng)偏頭痛先兆，同時(shí)也可以激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，被廣泛認(rèn)為是偏頭痛先兆發(fā)作的電生理基礎(chǔ)及啟動(dòng)偏頭痛發(fā)作的基礎(chǔ)[7]，然而，三叉神經(jīng)激活如何被觸發(fā)仍不清楚。CSD是由于大腦神經(jīng)元自發(fā)性去極化引起，并且這些去極化在大腦皮質(zhì)以3 mm/min的速度傳播，偏頭痛患者大腦皮質(zhì)高度興奮，多種刺激因素通過(guò)影響大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的離子通道，誘發(fā)皮層擴(kuò)布抑制，出現(xiàn)偏頭痛先兆癥狀(由局部神經(jīng)元去極化和(或)伴皮層擴(kuò)布抑制的局部缺血導(dǎo)致)，同時(shí)激活三叉神經(jīng)系統(tǒng)。當(dāng)三叉神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)元受到刺激后，一方面，釋放物質(zhì)P、CGRP和神經(jīng)激肽A及肥大細(xì)胞脫顆粒和神經(jīng)源性炎癥形成，炎癥激活神經(jīng)末梢并形成外周敏化，使原本非傷害性刺激(如血管搏動(dòng))能夠激活傷害性感受器并產(chǎn)生頭痛[8]；另一方面，極度活躍的神經(jīng)細(xì)胞還可以將沖動(dòng)傳遞到血管，此時(shí)血管收縮，再通過(guò)一系列反應(yīng)，使一些擴(kuò)血管炎癥介質(zhì)釋放(如IL-1β、IL-6、TNF-α、NO、ATP等)，最終導(dǎo)致血管舒張，舒張的腦血管可釋放出前列腺素、5-羥色胺和其他炎性介質(zhì)，使血管痙攣，增強(qiáng)血管神經(jīng)的敏感性，最終導(dǎo)致頭痛。神經(jīng)生理學(xué)研究表明，感覺(jué)刺激可引起偏頭痛患者出現(xiàn)慢性超敏反應(yīng)或感覺(jué)信息加工異常，表現(xiàn)出皮質(zhì)興奮性改變，導(dǎo)致 CSD[9]。

2 神經(jīng)元特異性烯醇化酶 (NSE)

2.1 NSE的理化特征、分布及作用烯醇化酶是普遍存在于生物體內(nèi)的糖酵解途徑的關(guān)鍵酶，是α磷酸甘油酸轉(zhuǎn)化為磷酸烯醇式丙酮酸的限速酶。其有免疫性質(zhì)不同的α、β、γ亞基，以二聚體的形式存在，不同的亞基組成不同的同工酶，包括αα、ββ、γγ、αβ、αγ。免疫組化學(xué)研究證實(shí)，含γ亞基的同工酶為神經(jīng)組織特有，αγ、γγ只存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，被稱為NSE。免疫組化技術(shù)觀察發(fā)現(xiàn)，NSE作為一種大分子蛋白物質(zhì)，幾乎存在于所有類型的神經(jīng)元，包括顆粒細(xì)胞、浦肯野細(xì)胞、投射神經(jīng)元和感覺(jué)及自主神經(jīng)元[10]，在體液中含量極少，在腦神經(jīng)組織中占全部可溶性蛋白總量的1.5%～3%[8]。NSE也被證實(shí)存在于多種正常細(xì)胞，包括松果體細(xì)胞、垂體腺和肽的分泌細(xì)胞、甲狀腺濾泡旁細(xì)胞、腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞、胰島內(nèi)的郎格漢斯細(xì)胞、皮膚的 Merker細(xì)胞、肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞[11]。NSE主要存在于細(xì)胞的胞質(zhì)，參與慢軸漿運(yùn)輸[12-13]，具有保護(hù)神經(jīng)及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元的作用[14]。

2.2 NSE的臨床應(yīng)用NSE通常不能被分泌，當(dāng)神經(jīng)元中軸突受損時(shí)，會(huì)迅速提高神經(jīng)細(xì)胞合成NSE的速率，NSE上調(diào)維持穩(wěn)態(tài)[15]，起代償作用，起到保護(hù)和修復(fù)受損神經(jīng)的作用，因此，NSE是直接評(píng)估神經(jīng)元功能損傷的重要標(biāo)志物[16]。在一動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，血清NSE濃度升高與腦損傷的程度相關(guān)，缺氧或缺血所導(dǎo)致的腦組織受損程度一般會(huì)在受損后6 h內(nèi)達(dá)到第1個(gè)高峰，12～24 h內(nèi)達(dá)第2個(gè)高峰，也是損傷最關(guān)鍵時(shí)段，此時(shí)患兒腦部能量出現(xiàn)明顯降低，發(fā)生各種不良神經(jīng)反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡，釋放出大量NSE。目前，NSE作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害性疾病的標(biāo)志物，已廣泛應(yīng)用于臨床。李佩清等[17]在107例不同程度新生兒HIE的研究中發(fā)現(xiàn)，NSE升高水平與病情程度成正比。鄧美珍等[18]在49例單純性熱驚厥及49例復(fù)雜性熱驚厥患兒中發(fā)現(xiàn)，NSE水平與熱性驚厥病情嚴(yán)重程度有一定的關(guān)系。張杜燕等[19]發(fā)現(xiàn)，NSE在評(píng)價(jià)腦炎腦組織損傷時(shí)有一定的臨床意義。另外，NSE還應(yīng)用于腦外傷、肺小細(xì)胞癌、腦部腫瘤、腦血管疾病等導(dǎo)致腦損傷的評(píng)價(jià)。研究表明，不同程度及不同性質(zhì)的腦損傷NSE釋放的量及速度亦不相同[20]，且在廣泛的腦損傷和越來(lái)越嚴(yán)重的繼發(fā)性腦損傷患者中NSE持續(xù)升高[16]，因此，其水平不僅能反映原發(fā)性腦損傷的程度，而且能反映繼發(fā)性腦損傷的進(jìn)展，NSE作為神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)的長(zhǎng)期預(yù)后生物標(biāo)志物和治療指標(biāo)具有極好的潛力[21]。

3 偏頭痛患者血清NSE水平

目前，關(guān)于偏頭痛患者血清NSE水平是否升高意見并不一致。TEEPKER等[22]對(duì)21例成人偏頭痛患者(15例有先兆性偏頭痛，6例物先兆性偏頭痛)研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者血清NSE水平輕微降低，并認(rèn)為偏頭痛患者可能存在代謝活動(dòng)的減低；與此一致，一些學(xué)者認(rèn)為，偏頭痛可能是一種伴能量代謝紊亂的線粒體疾病，認(rèn)為偏頭痛患者血腦屏障功能障礙可能血清NSE水平降低能量衰竭所致；YILMAZ等[23]、張紅亞等[24]、丁朝兵等[25]對(duì)偏頭痛患者研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛發(fā)作期血清NSE升高且與對(duì)照組有差異，發(fā)作間期血清NSE升高，且與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，發(fā)作期血清NSE水平與發(fā)作間期相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。汪國(guó)盛等[26]研究成人偏頭痛發(fā)現(xiàn)，不論偏頭痛發(fā)作期還是發(fā)作間期血清NSE水平均升高，偏頭痛發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間與偏頭痛發(fā)作期及發(fā)作間期血清NSE水平呈正相關(guān)，提示偏頭痛患者可能存在神經(jīng)元損傷。研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛發(fā)作期及發(fā)作間期血清NSE水平升高，發(fā)作期較發(fā)作間期血清NSE水平升高，偏頭痛發(fā)作期與發(fā)作間期血清NSE水平的影響因素均是持續(xù)時(shí)間(h)和發(fā)作頻率(次/月)，且偏頭痛發(fā)作期及發(fā)作間期神經(jīng)元損傷與持續(xù)時(shí)間和發(fā)作頻率相關(guān)，頭痛持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)及頭痛發(fā)作越頻繁發(fā)生神經(jīng)元損傷的程度越嚴(yán)重。由于對(duì)于偏頭痛血清NSE水平的研究較少，造成這種差異的原因尚不明確，可能與樣本量大小、統(tǒng)計(jì)方法、樣本儲(chǔ)存時(shí)間等原因有關(guān)。許多學(xué)者通過(guò)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者顱內(nèi)腦部血管血流速度異常、代謝產(chǎn)物改變、亞臨床改變等[27-29]。劉彬等[30]對(duì)66例偏頭痛患者研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者病變部位主要分布于額葉及頂葉，表現(xiàn)為多發(fā)、斑點(diǎn)狀、斑片狀、長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR為高信號(hào)，所以認(rèn)為偏頭痛患者血清NSE水平應(yīng)升高，而不是降低。

AZAPAGASI等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在兒童偏頭痛發(fā)作期NSE水平無(wú)明顯改變，推測(cè)偏頭痛可能存在神經(jīng)元損傷。大量研究表明，兒童偏頭痛發(fā)作期，腦部血管血流速度異常[27]、腦電圖異常[32](包括輕度異常、中度異常、重度異常、癇樣放電)、腦白質(zhì)病變[33]等改變，偏頭痛患兒發(fā)作期血清NSE水平應(yīng)升高，且不同程度偏頭痛患兒血清NSE水平升高程度與偏頭痛程度呈正比，需大量臨床數(shù)據(jù)證實(shí)。

4 結(jié)論

隨著社會(huì)的發(fā)展進(jìn)步，兒童偏頭痛受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注，由于兒童正處于學(xué)業(yè)、身心發(fā)育的關(guān)鍵階段，不規(guī)范、不合理的治療將會(huì)給學(xué)業(yè)、成長(zhǎng)帶來(lái)巨大影響，已成為困擾兒童和青少年的主要問(wèn)題之一。兒童作為特殊群體，偏頭痛有以下特點(diǎn)[34-35]：(1)多數(shù)患兒有家族史；(2)發(fā)作時(shí)間較短,成人發(fā)作一般持續(xù)4～ 72 h,兒童偏頭痛常常持續(xù)2～ 48 h，部分患兒僅持續(xù)1 h;(3)偏側(cè)疼痛的特點(diǎn)不明顯,成人偏頭痛75%～ 91%為偏側(cè)，兒童發(fā)生率25%～ 66%；(4)兒童偏頭痛視覺(jué)癥狀少見，占10%～ 50%；(5)兒童偏頭痛惡心、嘔吐十分常見,幾乎達(dá)100%?？傊瑑和^痛發(fā)作的癥狀特點(diǎn)不如成人鮮明，需要兒科醫(yī)生認(rèn)真鑒別，以免漏診、誤診。根據(jù)臨床表現(xiàn)，患兒偏頭痛可分為輕度(不影響學(xué)習(xí)和日常生活)、中度(影響學(xué)習(xí)和日常生活，但不需要臥床休息)、重度(劇烈頭痛影響休息)。至今偏頭痛的病理生理機(jī)制尚不明確，但神經(jīng)元損傷與偏頭痛的關(guān)系日益受到重視。研究表明，偏頭痛發(fā)作時(shí)神經(jīng)元損傷與腦血管痙攣及擴(kuò)展性皮層抑制(SD)有關(guān)[25]。SD是由暴發(fā)性神經(jīng)元活動(dòng)的去極化波及鄰近組織產(chǎn)生，可直接損傷神經(jīng)元，使神經(jīng)元釋放NSE；另外，皮層擴(kuò)散性抑制還可引起腦灌注一過(guò)性增加[36]，繼而引起長(zhǎng)時(shí)間的腦血流量減少，在此過(guò)程中，由于缺血缺氧神經(jīng)元可能受到損傷，偏頭痛發(fā)作時(shí)，血中5-羥色胺等血管活性物質(zhì)增高可使血管發(fā)生痙攣性狹窄，使腦血流減少，甚至降低到腦缺血的水平，致腦神經(jīng)元損傷而出現(xiàn)局限性神經(jīng)功能障礙。有研究認(rèn)為，頭痛發(fā)作過(guò)程中血腦屏障受到破壞，可導(dǎo)致血中NSE水平升高；但KAPURAL等[37]研究發(fā)現(xiàn)，由甘露醇導(dǎo)致的醫(yī)源性血腦屏障破壞患者血清 NSE水平無(wú)顯著改變，證實(shí)了偏頭痛患者血清NSE升高并非由血腦屏障破壞所致，而是由神經(jīng)元損傷所致。根據(jù)偏頭痛程度的不同，神經(jīng)元損傷程度可能不同，NSE升高水平應(yīng)與神經(jīng)元損傷程度成正比，當(dāng)然，這需要臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，可根據(jù)NSE水平判斷偏頭痛神經(jīng)元的損傷和壞死程度，進(jìn)而判斷預(yù)后。

偏頭痛的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，從三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)的觀點(diǎn)出發(fā)認(rèn)為，預(yù)防偏頭痛的最佳方案,應(yīng)是積極教育患兒正確對(duì)待病因，如各種刺激。雖然兒童偏頭痛病程長(zhǎng)，治療效果欠佳，但據(jù)調(diào)查表明，偏頭痛是自限性疾病,有自愈的可能,有專家認(rèn)為，對(duì)偏頭痛較輕的發(fā)作,一般不需處理,經(jīng)短時(shí)間休息或睡眠,可自行緩解。對(duì)中重度偏頭痛發(fā)作的患兒，要積極進(jìn)行干預(yù)，治療的要點(diǎn)是在發(fā)作開始予以處理。關(guān)于兒童偏頭痛治療主要包括非藥物治療和藥物治療，非藥物治療以心理療法為主，心理療法又稱認(rèn)知行為療法，一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，心理療法聯(lián)合藥物治療能明顯改善偏頭痛兒童的病程及腦功損害[38]。其他包括良好的生活習(xí)慣、積極有效的處理壓力等。藥物主要包括非特異性治療藥物和特異性治療藥物 2 種，前者主要為非甾體類抗炎藥，后者包括巴比妥類、苯二氮類、5-HTR激動(dòng)劑類藥物、腎上腺素能受體阻滯劑[39]等，但其中某些藥物所帶來(lái)的不良反應(yīng)也很明顯[40-41]。大量臨床數(shù)據(jù)表明，偏頭痛可引起神經(jīng)細(xì)胞損傷，進(jìn)而影響患兒智力、發(fā)育等，因此,治療偏頭痛時(shí)應(yīng)給予必要的腦保護(hù)劑,目前尚無(wú)關(guān)于使用腦保護(hù)藥物治療偏頭痛的報(bào)道，臨床療效需長(zhǎng)期隨訪，可根據(jù)NSE變化適量使用腦保護(hù)藥，根據(jù)預(yù)后判斷其臨床療效。相信隨著科學(xué)的進(jìn)步，總有一天會(huì)揭開偏頭痛發(fā)病機(jī)制的神秘面紗，為偏頭痛患者帶來(lái)福音。