盧 芳，張 寧，劉樹民

（黑龍江中醫(yī)藥大學1.繼續(xù)教育學院，2.藥物安全性評價中心，黑龍江哈爾濱 150040；3.黑龍江省高等學校中藥藥性理論創(chuàng)新團隊，黑龍江哈爾濱 150040）

中藥在我國已有二千多年的歷史，在各類疾病的防治中廣泛使用，其相比于西藥副作用較小，組方使用耐受性較高，在全球有廣泛的使用者，但近年來關于使用中藥導致腎病的報道屢見不鮮。隨著美國、英國等國家禁止含有馬兜鈴酸的藥物產(chǎn)品進入其市場，中藥的毒性開始引起大家的重視，尤其是中藥的腎毒性。故筆者通過查閱國內(nèi)外中藥腎毒性文獻，并結合自身科研及臨床經(jīng)驗［1-5］，對中藥腎毒性正確認識及合理應用提出自己的見解，以期引導臨床醫(yī)師、藥師等相關從業(yè)人員規(guī)范使用可能導致腎損傷的中草藥及其制劑，達到安全合理用藥的目的，避免嚴重不良反應的發(fā)生，并為中藥腎毒性的相關研究提供參考。

1 正確認識中藥腎毒性

中藥的毒性是具有普遍性和相對性的。廣義上，中藥的毒性指藥物的偏性；狹義上，中藥的毒性指藥物對人體的傷害性?！度彘T事親》中論及“凡藥有毒也，非止大毒小毒謂之毒，甘草、苦參不可不謂之毒，久服必有偏勝”?？梢姡兴幍摹岸尽笔窍鄬Χ摰?。而現(xiàn)今由于中醫(yī)藥知識普及不足，導致片面夸大中藥的毒性，還有甚者為了避免“中毒”直接劃掉藥方里的“毒藥”，使得藥方配伍不成，效果盡失。

隨著中藥現(xiàn)代研究的深入，越來越多的中草藥被指具有腎毒性。除了古書和《中華人民共和國藥典》中明確表明具有毒性的藥物外，現(xiàn)代研究還發(fā)現(xiàn)，許多原本傳統(tǒng)處方運用中很少言及其毒性，卻在當今運用中發(fā)生腎毒性危害。筆者通過查閱文獻發(fā)現(xiàn)，近年報道的產(chǎn)生腎毒性的中草藥有120余種［6-9］，其中包括臨床非常常用的中藥，如厚樸、益母草、艾葉、天花粉、柴胡、澤瀉、三七、天麻、決明子、肉桂、獨活、補骨脂、全蝎、蜈蚣和大黃等等。如若只要產(chǎn)生腎毒性的中藥就棄之不用，那臨床醫(yī)生將無所適從，也將影響很多的藥品生產(chǎn)企業(yè)，這將對中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)造成不可估量的損失。

中藥毒性的有無、大小與機體的狀態(tài)即病和（或）證有關。《素問·六元正紀大論》中提出：“……有故無殞，亦無殞也……”，原文意指妊娠婦女在處于“大積大聚”的危重狀態(tài)下，可適度合理地使用峻下、滑利、破血、耗氣等大熱大寒或有毒之品以達到治療效果，而現(xiàn)代被引申到臨床各科疾病的治療中［10］。越來越多的專家學者認識到，在使用峻毒藥物時必須考慮機體狀態(tài)，辨證用藥；看待藥物有無毒性時，應著眼于藥物與機體、藥物與證候之間的關系。當機體存在邪氣時，藥證相符，藥物作用于病邪，表現(xiàn)出治療作用；而當藥物作用于正常機體時，或藥證不符，偏性（毒性）就會作用于機體本身，表現(xiàn)出有害作用。

因而我們可這樣認為，即使現(xiàn)代文獻中報道了諸多可能產(chǎn)生腎毒性的中藥，但如果在臨床中秉承“有故無殞”思想，強調(diào)不能孤立地看待藥物本身有無毒性，要著眼于藥物與機體，即考慮到中藥在機體所處的不同生理、病理狀態(tài)下的藥效差異、機體耐受性的差異以及藥代動力學差異等，即重視藥物與證候之間的關系來辨證論治，這才是趨利避害，既能保證機體用藥，又不喪失其用藥靈活性的有效途徑和關鍵所在。正如《醫(yī)法圓通·用藥弊端說》中所述：“病之當服，附子砒霜皆是至寶；病之不當服，參芪鹿茸枸杞皆是砒霜?！奔础坝惺枪?，用是藥”，其核心思想是藥證相符、對證用藥，指臨床用藥時，雖藥性峻猛，只要有相應病證，藥證相符，就可以應用，不會出現(xiàn)危險；反之，如果藥證不符，即使是公認無毒的補益中藥亦會成為害人的毒藥。如生大黃大劑量長期使用可引起正常大鼠肝、腎損傷，但用于肝炎和腎衰竭大鼠反而可以起到良好的治療作用。又如對于陽虛寒甚的妊娠婦女來說，即使是具有較強毒性的附子，只要辨證準確、藥證相符，附子亦可為安胎圣藥。

2 中藥腎毒性的病理表現(xiàn)和毒性機制

腎是人體重要的排泄器官，用于維持機體水及電解質(zhì)均衡，也是藥物毒性作用常見的靶器官，僅次于肝。中藥成分復雜、靶點多，引起腎毒性的病理表現(xiàn)和毒性機制更為復雜多樣，臨床缺乏特異表現(xiàn)，早期可以出現(xiàn)腎小管功能損傷，隨著病情發(fā)展逐漸出現(xiàn)腎小球功能異常［11］。有毒中藥可直接損害腎，導致腎功能和腎組織結構的改變（急性腎小管壞死）而造成腎損害，輕型病例可有蛋白尿，尿中紅細胞和管型排出增多，尿量減少，并有氮質(zhì)血癥的發(fā)生。重型病例表現(xiàn)為尿少或無尿。

如雷公藤致腎功能損害者的病理有較嚴重的腎小管病變，光鏡下可見腎小管中有明顯炎癥細胞浸潤，腎小管上皮明顯變性、壞死及萎縮［12］。關木通致大鼠急性腎功能衰竭的病理也發(fā)現(xiàn)有嚴重的腎小管病變［13］。含馬兜鈴酸中藥導致的腎毒性，其病理表現(xiàn)大致分為3種類型：第1種類型是慢性馬兜鈴酸腎病，其腎組織病理形態(tài)特征包括腎間充質(zhì)呈多灶狀或大片狀寡細胞性纖維化，偶有少量淋巴及單核細胞散在浸潤，近端腎小管細胞刷狀緣消失，皮質(zhì)區(qū)域從淺到深呈大片狀萎縮，腎小球基底膜皺縮、折疊以及毛細血管襻塌陷；第2種類型是急性馬兜鈴酸腎病，以腎小管間充質(zhì)損傷為標志的急性腎小管壞死，腎小管上皮細胞刷狀緣脫落，上皮細胞腫脹、顆粒變性，甚至壞死、脫落，部分腎小管基膜裸露，腎間充質(zhì)水腫，偶有少量淋巴及單核細胞散在浸潤，小動脈內(nèi)皮細胞腫脹，腎小球基本正常；第3種類型是腎小管功能障礙型馬兜鈴酸腎病，腎小管變性、萎縮，部分甚至崩解、脫落，腎小管管腔擴張，腎間充質(zhì)無明顯病變或輕度水腫，腎小球基本正常［14-16］。

中藥腎毒性的毒理機制包括：①直接損害腎小管。如服用雷公藤、關木通和魚膽，可觀察到腎小管上皮細胞變性、壞死，導致急性腎功能衰竭；有些中草藥中毒后引起消化道反應，由于劇烈的嘔吐、腹瀉，導致水電解質(zhì)失調(diào)，血容量下降，腎血流量減少，腎缺血缺氧而致腎小管上皮細胞壞死出現(xiàn)急性腎功能損害。②直接損害腎小球。蒼耳子含毒蛋白、蒼耳毒苷等成分可損害腎實質(zhì)細胞，致使腎小球變性壞死。③損害腎間充質(zhì)。關木通致急性腎功能衰竭大鼠的病理也發(fā)現(xiàn)有腎間充質(zhì)病變，電鏡下發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)內(nèi)線粒體變形、腫脹，部分微絨毛腫脹、排列紊亂［13］。④中藥致溶血反應對腎功能的損害。水蛭、蜈蚣和海馬等中藥可能引起患者溶血性反應從而導致腎功能的損害。⑤引起腎炎性改變。腎毒性中草藥毒性成分及代謝產(chǎn)物在通過腎臟排泄時對腎產(chǎn)生強烈刺激，引起腎炎樣改變［17］。常見藥物有土荊芥、檳榔、大蒜、鴉膽子、防己、白頭翁、蘆薈、巴豆和牽牛子等。⑥其他含重金屬的朱砂、雄黃和輕粉等使用不當會抑制某些酶的活性而導致腎損害。另外，很多中藥含有蛋白質(zhì)和多糖等大分子物質(zhì)，與某些西藥配伍后有沉淀析出，對腎功能有一定損害。如雙黃連注射液與氨基苷（硫酸卡那霉素）、大環(huán)內(nèi)酯類藥物配伍后立即出現(xiàn)渾濁，可能是注射液中的黃芩素遇到硫酸卡那霉素中的硫酸或其他酸性物質(zhì)而產(chǎn)生了沉淀［18］。

3 引起中藥腎毒性的原因分析

中草藥在幫助人類戰(zhàn)勝疾病的同時，部分中草藥由于藥物本身的問題、用藥方法的問題及患者體質(zhì)問題等，對機體產(chǎn)生了一定的損害。中藥引起腎毒性的原因很多，筆者通過查閱文獻及結合自身分析，總結如下。

3.1 中藥本身具有腎毒性

2015版《中華人民共和國藥典》（一部）收載的83種有毒中藥，其中毒性靶器官集中于腎的有24種，分別是關木通、草烏、斑蝥、天南星、木鱉子、甘遂、仙茅、半夏、朱砂、華山參、芫花、京大戟、制草烏、牽牛子、輕粉、常山、雄黃、蓖麻子、蜈蚣、川楝子、北豆根、兩面針、鴉膽子和蛇床子。以上所列有毒中藥，廣大醫(yī)藥工作者應予以重視，在臨床應用時應充分考慮患者的體質(zhì)、藥證是否相應、藥物是否經(jīng)過正規(guī)炮制，并且應合理配伍以期達到減毒增效的目的。

3.2 中藥生長因素和藥物污染

目前，我國野生藥材資源逐漸減少，很多藥材已由野生轉(zhuǎn)為人工栽培，產(chǎn)地、土壤、品種、生長周期、采摘季節(jié)、時辰和炮制等無嚴格要求，忽略了道地藥材對應的環(huán)境和自然因素；中藥飲片的有效含量也未嚴格執(zhí)行標準，且農(nóng)藥、化肥和生長調(diào)節(jié)劑的應用，藥效明顯減退。不同產(chǎn)地、不同栽培環(huán)境的同一種中藥，其有效成分的含量相差甚遠。所以，臨床應用時，如果出現(xiàn)質(zhì)量差的中藥難免藥效較差，而加大藥量后其相應的副作用亦勢必加大。另外，中藥主要是來源于自然界的植物、動物和礦物，自然環(huán)境的破壞不可避免地殃及中藥，由此而引發(fā)副反應。如蜂蜜無毒，為藥食兩用之品。蜜蜂如果采集雷公藤、鉤吻等有毒植物花粉，所釀之蜜則有可能致腎損傷。農(nóng)藥殘留量、重金屬離子、放射性元素、微生物及其毒素等污染對中藥品質(zhì)的影響，還有待醫(yī)藥工作者對其安全性作出評價。

3.3 品種使用混亂導致中藥誤用

由于歷史原因，一些中藥品種的使用較為混亂。全國范圍內(nèi)有不少品種出現(xiàn)同名異物、同物異名的現(xiàn)象，由此引發(fā)很多藥物誤用事件。當年比利時發(fā)生的因服用中藥減肥而導致腎損害的病例就是因為藥物誤用，當時患者誤將廣防己當作粉防己使用，兩者功效雖類似，但是化學成分差別很大，廣防己含有馬兜鈴酸，可造成腎損害［19］。

3.4 炮制或煎煮不當

一些中藥毒性較大，需通過炮制降低毒性，如巴豆和蒼耳子需通過炮制去除毒蛋白，若炮制不當則可造成腎損傷。中藥中含金屬元素的藥物主要是礦物類藥物，其中對人體毒性較大的主要是含汞和鉛類等藥物，主要有朱砂、輕粉和升汞等，經(jīng)水處理或?qū)⒂坞x的汞除去可以使其毒性降低；馬錢子和呂宋果等的種子均含番木鱉堿（士的寧）和馬錢子堿，經(jīng)過熱處理后番木鱉堿和馬錢子堿的結構會遭到不同程度的破壞，使毒性成分含量降低，毒性減?。?0］。還有一些藥物對煎煮時間有要求，如烏頭類藥物應久煎以降低其毒性，而山豆根煎煮過久可增加其毒性。

3.5 用量過大致藥物毒性蓄積

對于中藥劑量的重要性，中醫(yī)有句俗語是“不傳之秘在于量”。由于中醫(yī)的處方是根據(jù)病情的需要，在辨證論治的基礎上，選用相應的藥物，還要確定適當?shù)膭┝俊Ｔ谝欢ǚ秶鷥?nèi)，藥物劑量的大小與其有效成分在血液中濃度的高低及其作用強度呈依賴關系。如果用量適當，恰中病情，可攻病愈疾；若劑量違越，攻伐太過，會變生危害，甚至危及生命。

3.6 對中藥毒性認識不足

主要有濫用或誤服有毒中草藥，輕信游醫(yī)，迷信單方，擅自使用中藥，把有毒藥當作無毒藥使用。如用馬兜鈴科關木通代替木通科木通、將商陸當人參、將馬兜鈴科廣防己當防己科防己使用而導致腎毒性。

3.7 藥物相互作用和配伍不合理

目前，在很多疾病的治療中中西藥聯(lián)用非常普遍，但由于相關經(jīng)驗和科研數(shù)據(jù)不足，導致很多不良反應的發(fā)生。如山茱萸、五味子等與磺胺類藥物合用時可致后者溶解度降低，析晶造成腎損傷；大黃與復方甘草合劑聯(lián)用可生成沉淀，損傷腎小管上皮細胞；注射用雙黃連與葡萄糖配伍可產(chǎn)生不溶性微粒，在代謝中造成腎損傷［21］。在進行中藥復方配伍應用時，未遵循配伍禁忌，產(chǎn)生副作用，從而引起腎損傷。如“內(nèi)消瘰疬丸”和“小金丹”均為治療癭瘤瘰疬的中成藥，但“小金丹”組方中含有草烏，而“內(nèi)消瘰疬丸”組方中含有天花粉和浙貝母，中藥配伍中草烏與天花粉和浙貝母是配伍禁忌，如將二者用于同一患者可能引發(fā)包括腎損傷在內(nèi)的不良反應［22-23］。

3.8 特異體質(zhì)

少數(shù)過敏性體質(zhì)及特異性遺傳病患者對藥物的反應性與眾不同，其出現(xiàn)腎毒性往往與中藥毒性及用法用量無關，完全由患者本身體質(zhì)所致［24］。

4 腎毒性中藥的合理應用

4.1 合理組方用藥

適當炮制，恰當配伍，合理使用中藥是預防腎損害等不良反應的重要環(huán)節(jié)。中醫(yī)的特點是整體觀念、辨證論治，中藥的生命力就在于中醫(yī)理論指導下的辨證施治。臨床醫(yī)生應以辨證用藥為基本原則，選用標準炮制后的藥材以減少毒性，慎用有腎毒性的中藥，辨證施藥［25］。對已經(jīng)有腎功能不全的患者應盡量避免使用有腎毒性的中藥。對于具有腎毒性的中藥要加強監(jiān)測，注意患者腎功能的變化。

4.2 注重中藥劑量和服用時間

《神農(nóng)本草經(jīng)》：“毒藥治病，先起如黍粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取去為度?！敝嗅t(yī)使用中藥講究中病即止的原則，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九。谷肉果菜，食養(yǎng)盡之，無使過之，傷其正也”的訓誡。嚴格掌握藥物用量及療程，有些中藥應避免長期使用，因為其短時間服用無不良反應，長期服用則會積蓄中毒，如朱砂和檳榔及中成藥朱砂安神丸和天王補心丹等。

4.3 嚴控中草藥質(zhì)量

應加強藥材的管理，控制中藥材質(zhì)量，避免以相似品種入藥，或是以其他部位入藥。為保證中藥材的優(yōu)質(zhì)、安全無公害且有可控制的栽培代替野生品，藥品有關部門應參與管理，在全國各地建立道地藥材的GAP生產(chǎn)基地，藥材的種植必須符合GAP標準。且力爭加大中藥的原植物分類鑒定，根據(jù)鑒定的結果重新進行本草考證，對考證的結果組織專家進行論證，力求一物一名，一名一物，得出規(guī)范的品種名稱。

4.4 加強中藥材采集和收購人員的培訓

各級藥品監(jiān)督管理部門應根據(jù)當?shù)厍闆r，制訂中藥材生產(chǎn)、使用、經(jīng)營及檢驗人員的培訓計劃，不定期地對從業(yè)人員進行中藥學相關知識及法律法規(guī)的培訓教育，避免將同屬的近似品種或偽品當正品使用，如川姜樸代厚樸，酸棗皮代山茱萸使用，將白升麻和柴升麻作升麻等。嚴禁銷售摻假中藥材，以增強從業(yè)人員的法律意識及其中藥材真?zhèn)蔚淖R別能力。

5 中藥腎毒性的研究思路

5.1 在中藥復方中整體判斷中藥腎毒性

目前對中藥的研究還比較傾向于對單味中藥的毒性成分及毒理機制的研究，而對中藥復方的研究尚比較缺乏［26］。因此，對多味中藥配伍的復方進行研究，科學地闡明更多中藥之間的相互影響，對中藥腎毒性的明晰和臨床應用意義重大。通過中藥材、飲片、炮制品和該藥的復方物質(zhì)基礎分析，結合藥代或（和）毒代動力學、量-效（毒）關系及時-效（毒）關系研究［27］，針對腎毒性類型（如腎小球、腎小管或間充質(zhì)損傷）和不同的毒性靶點，選擇細胞或整體模型，結合腎病理損傷、血液生化學［28］、代謝組學［29］、毒理基因組學［30-31］和蛋白組學［32-34］等的毒性早期發(fā)現(xiàn)及預警技術，尋找具有臨床代表性或國際上新提出的中藥腎毒性分子標志物，建立腎毒性早期檢測技術?；诮M學技術的系統(tǒng)生物學、探針技術以及新興的網(wǎng)絡毒理學等技術，多手段相互結合運用，系統(tǒng)評價中藥材、飲片、炮制品和該藥的復方腎毒性產(chǎn)生的原因、機制、腎損傷相關生物標志物及安全性評價等，為中藥腎毒性的相關研究提供參考信息。

5.2 不同機體狀態(tài)下腎毒性研究

目前大多數(shù)（有毒）中藥中毒劑量、安全劑量、毒性大小和靶器官等毒性信息源于生理狀態(tài)的正常動物，“就毒性論毒性”，并未考慮病理狀態(tài)如病或（和）證的影響，與臨床實際用藥即辨證論治明顯不符。根據(jù)中醫(yī)理論，中藥毒性是在臨床辨證用藥的過程中，通過其臨床的治療功效研究發(fā)現(xiàn)和認知的。中藥的功效、不良反應以及證候三者之間密切相關，不可單獨地割裂開來。因此，對其毒性的研究應置于適應證、證候之中，在不同機體狀態(tài)下綜合、科學地評判有無毒性或毒性大小，真正準確反映臨床應用時中藥毒性的真實結果，揭示中藥毒性的真正規(guī)律，更有助于臨床用藥方案的調(diào)整，為個體化用藥提供依據(jù)。

6 結語

腎毒性中藥是一把雙刃劍，當臨床醫(yī)生辨證論治準確、用藥組方細心完善、中藥飲片的高質(zhì)量和患者對于煎服藥配合時，可對多種急重癥疾病有良好療效。正如張仲景所云：“藥以治病，因毒為能。所謂毒者，因氣味之有所偏也?！敝嗅t(yī)正是用藥之偏性去糾正機體偏盛，以達到治療的目的。亦即所謂“有病則病受，無病則體受”。隨著社會和科技的不斷發(fā)展，中藥腎毒性的研究方法不斷推進，期待更新更快速、經(jīng)濟有效的中藥早期大規(guī)模腎毒性評價方法，避免給患者帶來腎毒性，并建立腎毒性中藥的科學用藥規(guī)范，以便在臨床工作中正確使用，避免腎毒性的發(fā)生。