董龍聰 鄧路達(dá) 蘭維婭 付盈悅 潘建翔 向開(kāi)維

【摘 要】目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)桂枝芍藥知母湯聯(lián)合西藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普（VIP）、萬(wàn)方（WANFANG DATA）等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2018年4月，以桂枝芍藥知母湯聯(lián)合西藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）為研究對(duì)象。由2位研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取文獻(xiàn)資料及評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)并采用RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果：共納入12篇RCT，包括1022例患者，其中試驗(yàn)組529例，對(duì)照組493例。Meta分析結(jié)果顯示：桂枝芍藥知母湯聯(lián)合西藥能提高療效（RR = 1.24，95%CI = [1.16，1.32]，P < 0.000 01），且桂枝芍藥知母湯聯(lián)合西藥在關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（WMD = -3.24，95%CI = [-5.10，-1.37]，P = 0.000 7）、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（WMD = -1.41，95%CI = [-2.09，-0.74]，P < 0.000 1）、晨僵時(shí)間（WMD = -8.79，95%CI = [-14.28，-3.30]，P = 0.002）、C-反應(yīng)蛋白（WMD = -5.18，95%CI = [-5.75，-4.62]，P < 0.000 1）、紅細(xì)胞沉降率（WMD = -8.55，95%CI = [-12.08，-5.61]，P < 0.000 01）、類(lèi)風(fēng)濕因子（WMD = -13.46，95%CI = [-20.43，-6.48]，P = 0.000 2）等指標(biāo)改善方面均優(yōu)于常規(guī)西藥組。納入的研究有6篇提及不良反應(yīng)。結(jié)論：桂枝芍藥知母湯聯(lián)合西藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可以提高臨床療效，但現(xiàn)有臨床研究存在數(shù)量少、質(zhì)量低等問(wèn)題，需要更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的臨床隨機(jī)雙盲研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類(lèi)風(fēng)濕；桂枝芍藥知母湯；西藥；Meta分析

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種高致畸、致殘的自身免疫性疾病，以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床特征，在病程進(jìn)展中出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞，進(jìn)而致使關(guān)節(jié)畸形，功能喪失[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，RA在我國(guó)大陸地區(qū)的發(fā)病率約為0.42%，病程 > 15年的致殘率約為61.3%，其高發(fā)病率及致殘率給患者家庭及社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成了巨大的負(fù)擔(dān)[2]。目前，RA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為與多種免疫細(xì)胞、細(xì)胞炎性因子密切相關(guān)[3-4]，西醫(yī)多采用非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素等治療，以控制疾病進(jìn)展，降低疾病活動(dòng)水平為主要目標(biāo)。但隨著病情的發(fā)展，患者往往會(huì)出現(xiàn)諸多并發(fā)癥，此時(shí)中醫(yī)藥聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)RA患者生活質(zhì)量的改善及疾病的控制提供了新的思路及途徑[5]。

中醫(yī)學(xué)根據(jù)RA的主要臨床表現(xiàn)，一般將其歸屬于“歷節(jié)病”“白虎”“頑痹”等范疇，認(rèn)為本病的發(fā)生主要是由風(fēng)、寒、濕三邪侵襲，營(yíng)衛(wèi)氣血不調(diào)，血運(yùn)不暢，瘀血阻絡(luò)或機(jī)體正氣本虛，濕濁毒邪內(nèi)生，絡(luò)脈痹阻所致，故其治療上應(yīng)以活血通絡(luò)、利濕散寒、解毒止痛為原則[6]。經(jīng)方桂枝芍藥知母湯乃治療痹病之名方，具有通陽(yáng)散寒、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、宣痹通絡(luò)的功效，臨床上常用于RA的治療?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也證實(shí)，該方對(duì)白細(xì)胞介素、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體等RA相關(guān)指標(biāo)具有改善作用[7]。

雖然臨床上已有較多研究表明桂枝芍藥知母湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療RA療效確切，但尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。為此，本研究擬通過(guò)Meta分析評(píng)價(jià)桂枝芍藥知母湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療RA的有效性及安全性，以期為今后的臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普（VIP）、萬(wàn)方（WANFANG DATA）等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2018年4月，搜集桂枝芍藥知母湯聯(lián)合西藥治療RA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。采用主題詞結(jié)合自由詞的檢索方式，中文檢索詞包括“桂枝芍藥知母湯”“西藥”“類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”等；英文檢索詞包括“Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction”“western medicine”“rheumatoid arthritis”“RCT”“randomized controlled trial”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)類(lèi)型：RCT，是否采用盲法不限。②試驗(yàn)對(duì)象：符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，不限年齡、性別。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用桂枝芍藥知母湯配合西藥治療，對(duì)照組采用與試驗(yàn)組相對(duì)應(yīng)的西藥治療。④結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)為總有效率，次要指標(biāo)為關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、晨僵時(shí)間、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、RF等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT研究，如機(jī)制研究、綜述等；②無(wú)法提取數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的文獻(xiàn)；③同一試驗(yàn)或數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④試驗(yàn)組為多個(gè)中西醫(yī)結(jié)合治療，無(wú)法判定桂枝芍藥知母湯聯(lián)合西藥治療效果的文獻(xiàn)；⑤2組西醫(yī)治療存在差異的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)篩選由2名研究員各自獨(dú)立閱讀被檢出文獻(xiàn)的題目及摘要，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)明顯不符合要求的文獻(xiàn)予以剔除，對(duì)其余文獻(xiàn)進(jìn)一步詳細(xì)閱讀后判斷是否納入本次研究。資料提取由2名研究員預(yù)先制定表格，明確提取目標(biāo)后，單獨(dú)提取相應(yīng)資料，提取完成后兩者交叉核對(duì)，意見(jiàn)發(fā)生分歧時(shí)請(qǐng)教專(zhuān)家討論裁定。質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager 5.3軟件對(duì)所有納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，并根據(jù)納入數(shù)據(jù)采用不同的分析方式，其中二分類(lèi)數(shù)據(jù)使用RR描述，連續(xù)變量類(lèi)數(shù)據(jù)使用MD描述。兩者均以95%置信區(qū)間（95%CI）表示，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)，假設(shè)I2的顯著性水平為50%，當(dāng)I2≤50%時(shí)使用固定效應(yīng)模型分析，I2 > 50%時(shí)提示研究結(jié)果存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)197篇，經(jīng)2名研究員通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)篩選流程剔除后，最終納入12篇文獻(xiàn)[8-19]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入研究文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

2.4 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的“RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析，6篇文獻(xiàn)[8-9，11，13-14，19]描述了具體的隨機(jī)方法，但2篇文獻(xiàn)[13，19]的隨機(jī)方法存在可控性，考慮高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其余研究?jī)H提及隨機(jī)分配，未明確指出隨機(jī)方法，12篇文獻(xiàn)均未提及分配隱藏方法以及盲法，僅2篇文獻(xiàn)[15，17]提及失訪，具體風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.5 Meta分析結(jié)果

2.5.1 2組患者總有效率比較 共有9篇文獻(xiàn)[9，11-19]采用總有效率為結(jié)局指標(biāo)，納入782例患者，其中試驗(yàn)組399例，對(duì)照組383例。異質(zhì)性檢驗(yàn)P = 0.78，

I2= 0%，提示各研究之間不存在異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。Meta分析結(jié)果顯示：2組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.24，95%CI = [1.16，1.32]，P < 0.000 01），見(jiàn)圖3。漏斗圖顯示納入總有效率比較的文獻(xiàn)分布較對(duì)稱，見(jiàn)圖4。說(shuō)明發(fā)表偏倚較小，提示桂枝芍藥知母湯聯(lián)合西藥治療RA的療效優(yōu)于單純西藥治療。

2.5.2 2組患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)比較 共有5篇文獻(xiàn)[10，13，15-17]可以對(duì)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)進(jìn)行合并分析，納入325例患者，其中試驗(yàn)組162例，對(duì)照組163例。

納入研究有異質(zhì)性（P = 0.000 6，I2 = 79%），故使用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值WMD = -1.41，95%CI = [-2.09，-0.74]，P < 0.000 1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明試驗(yàn)組治療關(guān)節(jié)腫脹的療效優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖5。

2.5.3 2組患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)比較 共有5篇文獻(xiàn)[10，13，15-17]可以對(duì)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)評(píng)分進(jìn)行合并分析，納入325例患者，其中試驗(yàn)組162例，對(duì)照組163例。納入研究有異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 94%），故使用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值WMD = -3.24，95%CI = [-5.10，-1.37]，P = 0.000 7，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明試驗(yàn)組治療關(guān)節(jié)壓痛的療效優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖6。

2.5.4 2組患者晨僵時(shí)間比較 共有5篇文獻(xiàn)[10，13，15-17]可以對(duì)晨僵時(shí)間進(jìn)行合并分析，納入317例患者，其中試驗(yàn)組162例，對(duì)照組155例。納入研究有異質(zhì)性（P = 0.000 4，I2 = 80%），故使用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值WMD = -8.79，95%CI = [-14.28，-3.30]，P = 0.002，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明試驗(yàn)組改善晨僵時(shí)間的療效優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖7。

2.5.5 2組患者CRP比較 共有6篇文獻(xiàn)[8，12，14-17]可以對(duì)CRP進(jìn)行合并分析，納入526例患者，其中試驗(yàn)組268例，對(duì)照組258例。納入研究無(wú)異質(zhì)性（P = 0.19，I2 = 33%），故使用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值WMD = -5.18，95%CI = [-5.75，-4.62]，P < 0.000 1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明試驗(yàn)組改善CRP優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖8。

2.5.6 2組患者ESR比較 共有9篇文獻(xiàn)[8-9，11，13-18]可以對(duì)ESR進(jìn)行合并分析，納入706例患者，其中試驗(yàn)組353例，對(duì)照組353例。納入研究有異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 97%），故使用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值WMD = -8.55，95%CI = [-12.08，-5.61]，P < 0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明試驗(yàn)組改善ESR優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖9。

2.5.7 2組患者RF比較 共有5篇文獻(xiàn)[8-9，13，16-17]可以對(duì)RF進(jìn)行合并分析，納入429例患者，其中試驗(yàn)組215例，對(duì)照組214例。納入研究有異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 98%），故使用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值WMD = -13.46，95%CI =[-20.43，-6.48]，P = 0.000 2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明試驗(yàn)組改善RF優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖10。

2.6 安全性分析 共有6篇文獻(xiàn)[9，11，13，15-17]描述了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，其中試驗(yàn)組23例，總發(fā)生率為4.34%，對(duì)照組62例，總發(fā)生率為12.58%。2組均以消化道反應(yīng)為主要不良反應(yīng)，分別有12例及41例?？梢钥闯龉鹬ι炙幹笢浜衔魉幠茱@著降低服用西藥后的不良反應(yīng)，特別是消化道反應(yīng)的發(fā)生率。見(jiàn)表3。

3 討 論

本文對(duì)桂枝芍藥知母湯聯(lián)合西藥治療RA的有效性和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，證實(shí)對(duì)于RA的治療，在常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用桂枝芍藥知母湯在整體有效率，臨床癥狀如關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及晨僵時(shí)間，實(shí)驗(yàn)室檢查如CRP、ESR及RF的改善方面均優(yōu)于常規(guī)西藥治療。同時(shí)，與桂枝芍藥知母湯聯(lián)用后，其不良反應(yīng)，特別是消化道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低。由此表明，桂枝芍藥知母湯與常規(guī)西藥聯(lián)用治療RA具有一定的優(yōu)越性。

但本研究在文獻(xiàn)質(zhì)量上存在一定的局限性。

①納入的臨床研究?jī)H12個(gè)，且均為已發(fā)表的陽(yáng)性結(jié)果文獻(xiàn)，并未收集到陰性結(jié)果文獻(xiàn)的相關(guān)信息，可能存在信息檢索不全的風(fēng)險(xiǎn)；②僅6個(gè)研究提及隨機(jī)方法，其中2個(gè)研究的隨機(jī)方法存在可操控性，有高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其余研究均未描述隨機(jī)方法，且所有研究均未提及隱藏方案及盲法，研究數(shù)據(jù)在選擇、實(shí)施及測(cè)量中均存在偏倚的可能性；③僅2個(gè)研究提及失訪，其余研究均未描述相關(guān)信息，故亦考慮研究結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性可能存在偏倚。因此，上述問(wèn)題均可能影響本次分析結(jié)果的可信度。

綜上所述，桂枝芍藥知母湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療RA在臨床上值得推廣應(yīng)用，但為了提供更確鑿有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，今后還需更大樣本、高質(zhì)量、多中心、設(shè)計(jì)嚴(yán)格的RCT加以驗(yàn)證。

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收稿日期：2018-05-04；修回日期：2018-06-20