張 怡， 高維娟

(河北中醫(yī)學(xué)院河北省心腦血管病中醫(yī)藥防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 河北 石家莊 050091)

[中圖分類號] R743; R363 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

doi:10.3969/j.issn.1000- 4718.2018.05.030

腦卒中(stroke)是危害人類健康與生命的常見病和多發(fā)病，是造成我國居民死亡的首位原因[1]，其中缺血性腦卒中(ischemia stroke)的發(fā)病率及致死致殘率更是居高不下，約占全部腦血管病的60%～80%[2]。腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI)是缺血性腦卒中的重要病理生理過程，其發(fā)生發(fā)展受多種機(jī)制的調(diào)控，十分復(fù)雜，其中細(xì)胞自噬在其中扮演了重要角色。DDIT家族成員之一的DNA損傷誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄物4(DNA-damage-inducible transcript 4，DDIT4)參與壓力應(yīng)激、DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬等重要生命進(jìn)程，可通過調(diào)控細(xì)胞自噬對CIRI的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

1 DDIT4的結(jié)構(gòu)

DDIT4(又被稱為RTP801、REDD1和Dig2)為DDIT家族成員之一，具有調(diào)節(jié)壓力應(yīng)激、DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞自噬等作用[3]。2002年2個不同的團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)并克隆了DDIT4，Shoshani等[4]在大鼠C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞中將其發(fā)現(xiàn)并命名為RTP801，而Ellisen等[5]克隆了一個參與ROS調(diào)控的基因，并將其命名為REDD1；2003年Wang等[6]在鼠淋巴瘤T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)dig2，并進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其在多種細(xì)胞應(yīng)激下表達(dá)迅速上調(diào)。

DDIT4基因定位于人染色體的10q24.33，能編碼一種含有未知結(jié)構(gòu)域的蛋白，全長2.12 kb，具有2個內(nèi)含子和3個外顯子，翻譯起始上游有619 bp的啟動子區(qū)域。除了人類，DDIT4同樣存在于大鼠、小鼠、果蠅和非洲爪蟾蜍等生物中[7]。人和大鼠DDIT4 cDNA的一致性高達(dá)85%，具有很高的同源性，兩者的ORF分別編碼232和229個氨基酸;氨基酸序列分析表明，兩者的保守性達(dá)到 90%，都含有17%的亮氨酸，并且N端存在9或10個保守的絲氨酸[8]。DDIT4蛋白廣泛存在于人體的細(xì)胞質(zhì)中，沒有明顯定位在某個細(xì)胞器中。正常情況下呈低水平表達(dá)，其蛋白半衰期為15～20 min，時間較短，很難被檢測到。DDIT4的N端穩(wěn)定性較差，其N端有84個對維持功能無關(guān)的氨基酸；相反其C端具有較高的保守性，含有RTP801-C蛋白結(jié)構(gòu)域，C端只有幾個殘基與其功能的維持無關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)DDIT4的N端具有Ser 19、 Thr 23、Thr 25和Ser 121幾個潛在的磷酸化位點(diǎn)，其中Thr 23和Thr 25符合GSK3β磷酸化的保守序列，將T23/25A雙位點(diǎn)突變，可使DDIT4的磷酸化水平顯著降低。DDIT4的C端功能域有1個包含psi環(huán)狀基序的α/β三明治結(jié)構(gòu)，為新的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)對DDIT4信號通路發(fā)揮關(guān)鍵作用[9]。

2 DDIT4的表達(dá)調(diào)控

作為高度保守的應(yīng)激反應(yīng)蛋白，DDIT4的表達(dá)和調(diào)控受缺氧、DNA損傷、能量應(yīng)激、營養(yǎng)消耗及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等多種細(xì)胞應(yīng)激的影響[10]，多種因子及信號通路均可調(diào)控DDIT4的表達(dá)。DDIT4最早在缺氧研究中被發(fā)現(xiàn)，無論在體實(shí)驗(yàn)還是離體實(shí)驗(yàn)，缺氧均可導(dǎo)致DDIT4表達(dá)的迅速上調(diào)。DDIT4曾被認(rèn)為是低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)的直接轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)[11]，其啟動子區(qū)域發(fā)現(xiàn)-454到-434為HIF-1反應(yīng)元件，說明在缺氧情況下，作為HIF-1的反應(yīng)基因，其表達(dá)受HIF-1的調(diào)節(jié)[11]。除HIF-1外，研究證實(shí)DDIT4的表達(dá)同時還受磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, PKB; 即Akt)通路的調(diào)控，Schwarzer等[12]通過對PC-3細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，RTP801(DDIT4)的表達(dá)可被PI3K/Akt通路的抑制劑LY294002阻斷，將PI3K功能亞單位P110β的反義寡核苷酸轉(zhuǎn)染至PC-3細(xì)胞，能夠有效抑制PC-3細(xì)胞RTP801蛋白的表達(dá)。AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)對DDIT4的表達(dá)也具有重要的調(diào)控作用，Zannella等[13]通過電離輻射對小鼠胚胎成纖維細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，REDD1(DDIT4)的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)及蛋白質(zhì)表達(dá)需要AMPK的參與，電離輻射可通過減少AMPK的表達(dá)導(dǎo)致REDD1的正確誘導(dǎo)失敗從而使哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)激活。DNA損傷時，DDIT4的表達(dá)受p53的調(diào)控，在DDIT4轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游600 bp處存在一個p53結(jié)合位點(diǎn)，提示REDD1是p53的直接靶基因。另外，Ellisen等[5]研究認(rèn)為RTP801的表達(dá)受 p63通路的調(diào)控，為p63通路的一個靶基因，在小鼠發(fā)育過程中，RTP801的作用與p63密切相關(guān)。但此觀點(diǎn)受到了Schwarzer等[12]的質(zhì)疑，他們發(fā)現(xiàn)p63的阻斷劑并不能阻斷RTP801在HaCaT細(xì)胞中的表達(dá)。Lin等[14]發(fā)現(xiàn)，突變誘導(dǎo)劑砷可通過活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)誘導(dǎo)RTP801啟動子活性升高，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)的激酶(ERK kinase，MEK)抑制劑PD98059能明顯抑制砷的這種誘導(dǎo)作用。

3 自噬在腦缺血再灌注損傷中的“雙刃劍”作用

自噬是廣泛存在于真核生物細(xì)胞內(nèi)的一種細(xì)胞自我吞噬現(xiàn)象，是細(xì)胞在生理或病理因素作用下，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或高爾基體等來源的雙層膜包裹異常蛋白質(zhì)或細(xì)胞器形成自噬小體，并與溶酶體逐漸融合形成自噬溶酶體，在溶酶體酶的作用下，降解其所包裹的內(nèi)容物，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新[15]。CIRI后大量ROS和自由基等所引起的氧化應(yīng)激是引發(fā)自噬的重要誘因[16]。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞在饑餓和低氧等情況下適度激活自噬，不僅能通過降解蛋白提供能量，而且能夠通過降解損傷的蛋白后合成新的蛋白，對機(jī)體細(xì)胞起保護(hù)作用；然而自噬若被過度激活則可導(dǎo)致細(xì)胞裂解和促進(jìn)細(xì)胞死亡，即自噬性細(xì)胞死亡，這種自噬性細(xì)胞死亡常伴隨細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死[17]。自噬在細(xì)胞損傷中發(fā)揮著“雙刃劍”的作用，在CIRI中也不例外，CIRI中細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度直接關(guān)系到自噬在腦缺血性損傷中的作用。Puyal等[18]、Carloni等[19]和Sheng等[20]的研究均認(rèn)為細(xì)胞自噬能夠縮小CIRI后梗死體積，減少神經(jīng)元死亡，減輕神經(jīng)功能障礙，起到減輕缺血再灌注損傷的作用。而Wen等[21]和Shi等[22]的研究則發(fā)現(xiàn)自噬的過度激活會導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡，加重CIRI后的腦損傷程度。

4 DDIT4對細(xì)胞自噬的調(diào)控作用

大量研究發(fā)現(xiàn)，DDIT4在細(xì)胞自噬過程中發(fā)揮了重要作用，其表達(dá)不僅受PI3K/Akt-mTOR、AMPK、p53和MEK等信號通路的影響，同時DDIT4的表達(dá)對mTOR、AMPK-mTOR復(fù)合物1(mTOR complex 1, mTORC1)、MAPK等自噬信號通路也具有重要的反饋調(diào)控作用。

4.1DDIT4對mTOR信號通路的調(diào)控 mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，對細(xì)胞自噬可表現(xiàn)出“活性開關(guān)”樣作用，通過感受細(xì)胞內(nèi)外多種信號的變化，發(fā)揮激活或抑制自噬水平的作用，繼而增強(qiáng)細(xì)胞對環(huán)境應(yīng)激的適應(yīng)性[23]。PI3K/Akt-mTOR信號通路在感受營養(yǎng)信號、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與增殖中起著關(guān)鍵性的作用。mTOR復(fù)合物包括mTORC1即雷帕霉素敏感型和mTOR復(fù)合物2(mTOR complex 2，mTORC2)即雷帕霉素欠敏感型，其中mTORC1是自噬的主要調(diào)節(jié)靶點(diǎn)。mTOR上游信號分子主要包括PI3K/Akt通路[24]，缺血性卒中發(fā)生后，腦缺血缺氧刺激激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator activated receptor-γ，PPAR-γ)，抑制beclin l活性后，而后進(jìn)一步抑制PI3K和Akt的活性，最終抑制mTORCl的激酶活性，激活自噬[25]。

DDIT4是mTOR自噬信號通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子，其關(guān)鍵功能為能夠有效抑制mTOR的活性[26]。正常情況下，DDIT4含量很低，mTOR處于激活狀態(tài)。當(dāng)CIRI后各種細(xì)胞應(yīng)激導(dǎo)致DDIT4表達(dá)迅速升高，令mTOR和Akt循序失活[27]。表達(dá)升高的DDIT4競爭結(jié)合14-3-3蛋白，導(dǎo)致Tsc2/14-3-3復(fù)合體解聚，從而活化Tsc1/2抑制mTORC1的表達(dá)；這些事件導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯抑制以及阻止Akt Ser473和Thr308位點(diǎn)的磷酸化[3]，最終導(dǎo)致自噬的激活。研究證實(shí)，當(dāng)DDIT4被敲除后，會激活mTOR磷酸化，導(dǎo)致自噬起始的封鎖，而p70S6K和Akt(Ser473)的磷酸化水平均顯著升高，自噬受抑制[28]。

4.2DDIT4對AMPK-mTORC1信號通路的調(diào)控 AMPK是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是真核細(xì)胞內(nèi)重要的“能量感受器”[29]。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生缺血、缺氧等應(yīng)激反應(yīng)時，升高的AMP/ATP比可通過提高Thr172的磷酸化激活A(yù)MPK。CIRI后為獲取能量，細(xì)胞會啟動依賴AMPK的自噬過程。AMPK下游最終作用底物是mTORC1，mTORC1活性不同對自噬的作用也不同，在生長因子及營養(yǎng)豐富狀況下它的活性增強(qiáng)可以抑制自噬，反之亦然。研究發(fā)現(xiàn)AMPK可通過直接磷酸化Ser1345和Ser1227激活TSC2或通過GSK3β分子Ser1341和Ser1337間接激活TSC2，從而抑制mTORC1，促進(jìn)CIRI后自噬的發(fā)生[30]。

作為缺氧誘導(dǎo)型應(yīng)激反應(yīng)基因，DDIT4對CIRI后AMPK-mTORC1自噬信號通路具有重要的調(diào)控作用。DDIT4為AMPK下游、mTOR上游因子，是mTOR的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。在缺氧條件下，DDIT4的表達(dá)增加，并被激活的AMPK進(jìn)一步增強(qiáng)，競爭結(jié)合14-3-3蛋白，導(dǎo)致Tsc2/14-3-3復(fù)合體解聚，從而活化Tsc1/2抑制mTORC1，AMPK則通過激活被DDIT4解聚的TSC2抑制mTORC1的活性，激活及增強(qiáng)細(xì)胞自噬[31]。Schneider等[32]研究認(rèn)為AMPK對mTOR的抑制作用依賴其下游DDIT4的激活，DDIT4對mTORC1的抑制可通過AMPK/REDD1信號通路發(fā)揮作用；Zannella等[33]對細(xì)胞信號通路進(jìn)行研究同樣認(rèn)為DDIT4可通過AMPK信號途徑增強(qiáng)對mTOR的抑制。

4.3DDIT4對MAPK信號通路的調(diào)控 MAPK由ERK、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和p38構(gòu)成，mTORC1為其下游調(diào)節(jié)分子。研究證實(shí)，MAPK自噬信號通路在CIRI中發(fā)揮了重要作用。JNK是MAPK家族的重要成員之一，Lorin等[34]研究顯示發(fā)現(xiàn)，大鼠腦缺血及再灌注損傷后JNK通路被激活，引起其下游Bcl-2的磷酸化，影響B(tài)cl-2和beclin 1的結(jié)合，最終促進(jìn)自噬發(fā)生。韋強(qiáng)等[35]對大鼠中動脈栓塞模型的研究發(fā)現(xiàn)，CIRI 24 h后ERK1/2表達(dá)明顯增加，而自噬相關(guān)蛋白beclin 1表達(dá)顯著下降，大鼠腦梗死面積增加。Zhang等[36]研究發(fā)現(xiàn)，p38信號通路促進(jìn)自噬的發(fā)生，在缺血性腦病的研究中發(fā)現(xiàn)，通過抑制p38可以抑制自噬。

DDIT4的表達(dá)不僅受MAPK信號通路的影響，同時升高的DDIT4對MAPK信號通路的調(diào)控發(fā)揮了重要作用。Liu等[37]研究證實(shí)REDD1對MAPK信號通路具有抑制作用，REDD1敲出后會導(dǎo)致ERK1/2的磷酸化水平升高。但DDIT4對MAPK信號通路的具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步研究探索。

5 小結(jié)

缺血性腦卒中是威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，給家庭和社會造成了沉重負(fù)擔(dān)。腦缺血再灌注損傷是缺血性腦卒中的重要病理生理進(jìn)程，通過炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞自噬與凋亡等一系列級聯(lián)反應(yīng)對機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p傷。DDIT4是公認(rèn)的細(xì)胞應(yīng)激性蛋白，在缺氧、DNA損傷、能量缺乏等情況下表達(dá)迅速上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)DDIT4與細(xì)胞自噬關(guān)系密切，其表達(dá)升高可迅速激活自噬，并通過多條自噬信號通路對自噬的進(jìn)程進(jìn)行調(diào)控。細(xì)胞自噬是CIRI中的重要病理表現(xiàn)，CIRI中DDIT4因缺氧等應(yīng)激刺激表達(dá)迅速上調(diào)，通過多條信號通路促進(jìn)自噬的發(fā)生，并根據(jù)CIRI中細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度發(fā)揮保護(hù)或損傷的不同作用。目前關(guān)于DDIT4對CIRI中自噬的調(diào)控研究相對較少，其對CIRI中自噬的具體調(diào)節(jié)機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索，深入研究DDIT4對自噬的調(diào)控機(jī)制可能為研究CIRI的分子機(jī)制及其臨床治療提供新的切入點(diǎn)。

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