范敏

【摘要】 目的：研究慢性丙型肝炎（CHC）治療后合并甲狀腺功能異常（TD）的治療方案。方法：研究納入對(duì)象為本院2014年1月-2016年7月收治的96例CHC患者，患者在接受干擾素聯(lián)合利巴韋林抗丙肝病毒治療后合并TD。采取隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組48例。對(duì)照組患者終止抗丙肝病毒治療，單純給予針對(duì)TD的治療；觀察組患者繼續(xù)予干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒，同時(shí)給予針對(duì)TD的治療。對(duì)比兩組患者的治療效果。結(jié)果：治療后，觀察組患者甲狀腺功能復(fù)常率為35.4%，對(duì)照組為31.3%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組患者丙肝病毒RNA的陰轉(zhuǎn)率為79.2%，肝功能的復(fù)常率為72.9%，均明顯高于對(duì)照組患者的52.1%、45.8%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：慢性丙型肝炎患者接受干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒后出現(xiàn)甲狀腺功能異常，在處理甲狀腺功能異常的同時(shí)，繼續(xù)干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，可以提高丙肝病毒RNA的陰轉(zhuǎn)率及肝功能的復(fù)常率，提高治療效果。

【關(guān)鍵詞】 慢性丙型肝炎； 甲狀腺功能異常； 干擾素； 利巴韋林

【Abstract】 Objective：To study the chronic hepatitis C（CHC） after treatment with thyroid dysfunction（TD） treatment.Method：The study included 96 patients with CHC who were treated in our hospital from January 2014 to July 2016，the patients were treated with TD after Interferon combined with Ribavirin against HCV.Patients were divided into control group and observation group by random digital table，48 cases in each group.Patients in the control group terminated anti HCV treatment，and only received TD treatment.The patients in the observation group continued to receive Interferon plus Ribavirin antiviral therapy，while TD treatment was given.The therapeutic effects of two groups were compared.Result：After treatment，the recurrent rate of thyroid function in the observation group was 35.4%，and the control group was 31.3%，there was no significant difference between the two groups（P>0.05）.The negative conversion rate of HCV RNA in the observation group was 79.2%，and the recovery rate of liver function was 72.9%，which were significantly higher than 52.1% and 45.8% in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Chronic hepatitis C patients received Interferon combined with antiviral Ribavirin after abnormal thyroid function，in the treatment of abnormal thyroid function at the same time，Ribavirin continued to interferon treatment，can improve the negative rate of hepatitis C virus RNA and liver function recovery rate，improve the therapeutic effect.

【Key words】 Chronic hepatitis C； Thyroid dysfunction； Interferon； Ribavirin

First-authors address：The First Peoples Hospital of Fuzhou，F(xiàn)uzhou 344000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.36.032

根據(jù)WHO的統(tǒng)計(jì)資料，全球感染丙型肝炎病毒（HCV）的人數(shù)為1.7～2.0億，而每年新發(fā)的慢性丙型肝炎（CHC）患者約為3.5萬(wàn)例[1-2]?；颊吒腥綡CV后，僅有20%可自發(fā)清除病毒，隨著病程的增加，患者的疾病治愈難度越來越高，而CHC會(huì)進(jìn)展形成嚴(yán)重的肝臟疾病，如肝硬化、肝細(xì)胞癌等，對(duì)患者的身心健康、生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的危害[3]。干擾素聯(lián)合利巴韋林是當(dāng)前臨床公認(rèn)的治療CHC的有效方案。然而，有研究指出，CHC患者在接受這種方案治療時(shí)容易出現(xiàn)甲狀腺功能異常（TD）問題，這會(huì)對(duì)患者的康復(fù)造成不良影響，甚至?xí)绊懣共《局委煹男Ч１疚囊?014年1月-2016年7月96例接受干擾素聯(lián)合利巴韋林抗丙肝病毒治療后出現(xiàn)TD的CHC患者為研究對(duì)象，研究慢性丙型肝炎治療后合并甲狀腺功能異常的治療方案，現(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究自2014年1月-2016年7月納入96例接受干擾素聯(lián)合利巴韋林抗丙肝病毒治療后出現(xiàn)TD的CHC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）CHC診斷符合《丙型肝炎防治指南》[4]。（2）TD診斷符合《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》（下簡(jiǎn)稱診治指南）[5]。全部患者促甲狀腺激素手受體抗體（TRAb）陰性。其中血清促甲狀腺素（TSH）升高，總四碘甲狀腺原氨酸（TT4）、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）降低為甲狀腺功能減退癥（甲減），TT4、FT4正常為亞臨床甲減。血清TSH降低，TT4、FT4升高為甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢），TT4、FT4正常為亞臨床甲亢。（3）患者依從性良好，能夠配合長(zhǎng)期用藥治療與隨訪觀察。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在干擾素或者利巴韋林治療禁忌證；（2）合并其他類型的肝炎或者HIV感染者。

（3）合并其他重要臟器疾病者；（4）合并精神疾病者；（5）特征人群（妊娠期、哺乳期女性、兒童等）。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組與觀察組，各48例。對(duì)照組：男28例，女20例，年齡22～67歲，平均（45.5±10.7）歲；病情類型：甲亢7例，亞甲亢13例，甲減14例，亞甲減14例。觀察組：男26例，女22例，年齡21～68歲，平均（46.0±11.0）歲；病情類型：甲亢8例，亞甲亢12例，甲減15例，亞甲減13例。兩組患者的一般資料比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。全部患者對(duì)研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法 全部患者均予以常規(guī)降酶、退黃、保肝藥物，抗病毒治療均采用干擾素聯(lián)合利巴韋林方案，所用干擾素為Peg-IFNα-2a（生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20040038），劑量為180 μg，1次/周，皮下注射。利巴韋林（生產(chǎn)廠家：浙江浙北藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10940109），劑量為15 mg/（kg·d），皮下注射。出現(xiàn)TD問題，觀察組繼續(xù)予干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒，同時(shí)給予針對(duì)甲狀腺功能異常的治療，甲狀腺功能減退予補(bǔ)充左甲狀腺素鈉片（生產(chǎn)廠家：Berlin-Chemie AG，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20160235），最初劑量為25～50 μg/d，最大量不超過100 μg，可每隔2～4周增加25～50 μg，維持劑量為50～200 μg/d；甲狀腺功能亢進(jìn)予甲巰咪唑片（生產(chǎn)廠家：Merck KGaA，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字20160063），初始劑量為30 mg/d，可按病情輕重調(diào)節(jié)為15～40 mg，一天最大量60 mg，病情控制后，逐漸減量，每日維持量按病情需要介于5～15 mg。對(duì)照組終止干擾素聯(lián)合利巴韋林抗丙肝病毒治療，對(duì)甲狀腺功能減退予補(bǔ)充左甲狀腺素鈉片（用法用量同觀察組），甲狀腺功能亢進(jìn)予甲巰咪唑片（用法用量同觀察組），待甲狀腺功能正常后再予干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療。兩組均治療12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 治療12個(gè)月評(píng)定兩組患者的療效。（1）采用SIEMNS公司的ADVIA Centaur XP免疫測(cè)定儀以及配套的試劑監(jiān)測(cè)甲狀腺相關(guān)指標(biāo)，評(píng)定患者的甲狀腺功能情況。（2）采用實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT PCR）測(cè)量HCV RNA，研究用試劑購(gòu)自中山醫(yī)科大學(xué)達(dá)安基因有限公司，檢測(cè)下限為1×103 IU/mL。（3）經(jīng)過肝功能常規(guī)檢查患者的肝功能情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后甲狀腺功能異常情況對(duì)比 治療前，對(duì)照組：甲亢7例，亞甲亢13例，甲減14例，亞甲減14例，觀察組：甲亢8例，亞甲亢12例，甲減15例，亞甲減13例，兩組患者的甲狀腺功能異常情況對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療12個(gè)月后，觀察組患者中17例甲狀腺功能復(fù)常，占比為35.4%；對(duì)照組患者中有15例甲狀腺功能復(fù)常，占比為31.3%，兩組的甲狀腺功能復(fù)常率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=0.1875，P=0.665）。

2.2 丙肝病毒RNA的陰轉(zhuǎn)率、肝功能的復(fù)常率 經(jīng)過治療，觀察組患者的丙肝病毒RNA的陰轉(zhuǎn)率為79.2%（38/48），高于對(duì)照組的52.1%（25/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=7.8038，P=0.0052）；觀察組患者肝功能的復(fù)常率為72.9%（35/48），高于對(duì)照組的45.8%（22/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=7.2982，P=0.0069）。

3 討論

隨著眾多研究人員對(duì)CHC的進(jìn)一步研究，人們逐漸認(rèn)識(shí)到HCV感染不僅能夠引發(fā)常見的肝臟硬化，還會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)自身免疫損傷、肝外病變（如CHC合并TD）[6-8]。臨床大量事實(shí)表明，CHC患者的甲狀腺疾病發(fā)病率明顯增加，而對(duì)CHC患者采取的治療措施干擾素，會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)患者機(jī)體產(chǎn)生自身抗體，進(jìn)入誘發(fā)、加重甲狀腺病。這使得CHC與TD的關(guān)系越來越受到相關(guān)研究人員的重視[9]。

CHC對(duì)甲狀腺功能的影響主要體現(xiàn)在兩大方面[10-14]：第一，CHC會(huì)造成肝細(xì)胞損傷，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂。肝臟是人體排泄、新陳代謝的重要器官，當(dāng)機(jī)體肝臟功能受到嚴(yán)重?fù)p害后，肝臟不能以正常的速度將T4脫碘化形成rT3、T3，這一現(xiàn)象就是CHC患者T3降低的主要原因。而臨床大量報(bào)道指出，隨著患者肝病病情的好轉(zhuǎn)，激素紊亂現(xiàn)象將得到明顯的減輕?？梢姡谞钕偌に厮脚c肝功能受損程度密切相關(guān)，測(cè)定患者的血清甲狀腺素水平可作為評(píng)價(jià)疾病發(fā)展的指標(biāo)，同時(shí)可為患者是否合并TD提供有效的參考。第二，CHC患者甲狀腺自身抗體水平升高。目前臨床認(rèn)為，甲狀腺的三種主要自身抗體中，TGAb、TPOAb是自身免疫性甲狀腺炎的重要診斷指標(biāo)，通過測(cè)定這兩個(gè)指標(biāo)能夠間接地了解患者的甲狀腺病變性質(zhì)與病程。而TRAb還與甲狀腺腫大、腺體萎縮等密切相關(guān)。結(jié)合臨床，對(duì)于TRAb陽(yáng)性的甲亢患者不建議繼續(xù)使用干擾素治療，而陰性則可以在對(duì)癥治療的同時(shí)持續(xù)干擾素治療（本組患者入院時(shí)均進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，為TRAb陰性）。endprint

當(dāng)前臨床治療CHC公認(rèn)的方法為干擾素聯(lián)合利巴韋林，但也有統(tǒng)計(jì)資料表明，約有40%的CHC患者在接受治療時(shí)會(huì)發(fā)生甲狀腺疾病而嚴(yán)重影響抗病毒治療進(jìn)展[15]。其原因在于IFN除了發(fā)揮抗病毒效應(yīng)外，還具有一系列的免疫調(diào)節(jié)功能。因此，其在應(yīng)用過程中會(huì)誘發(fā)、加重患者的自身免疫問題[16]。干擾素對(duì)甲狀腺激素的合成有直接的抑制作用，但有關(guān)具體的病因和發(fā)病機(jī)制尚未被明確。有研究指出，在干擾素治療過程中，如果自身抗體呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢(shì)，則提示抗病毒治療有效[17]。而如果自身抗體呈現(xiàn)逐漸增長(zhǎng)的趨勢(shì)，就應(yīng)當(dāng)密切的觀察患者的合并癥，必要時(shí)停止干擾素治療。筆者查閱大量研究數(shù)據(jù)，抗HCV治療引發(fā)的TD問題似乎與干擾素-α的劑量、療程、病毒載量等無(wú)關(guān)，且治療引發(fā)的甲亢多為一過性[18-19]。且目前認(rèn)為治療停止后50%左右的患者甲狀腺功能可恢復(fù)正常。然而，有關(guān)CHC患者在干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療后出現(xiàn)TD問題的治療方案抉擇，臨床可供參考的資料極少。本研究以本院96例CHC治療后合并TD患者為研究對(duì)象，予以對(duì)照組患者終止抗病毒治療，單純進(jìn)行針對(duì)甲狀腺問題的對(duì)癥治療，待患者甲狀腺功能正常后再予干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療。對(duì)觀察組則在甲狀腺對(duì)癥治療的同時(shí)，持續(xù)抗病毒治療。經(jīng)過臨床實(shí)踐，筆者發(fā)現(xiàn)：（1）治療12個(gè)月后，觀察組患者甲狀腺功能復(fù)常率為35.4%，對(duì)照組為31.3%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示兩組患者的甲狀腺情況相當(dāng)。（2）經(jīng)過治療，觀察組患者的丙肝病毒RNA的陰轉(zhuǎn)率為79.2%、肝功能的復(fù)常率為72.9%，均明顯高于對(duì)照組的52.1%、45.8%（P<0.05）。提示在處理了TD的同時(shí)，繼續(xù)干擾素聯(lián)合利巴韋林治療對(duì)于提高CHC患者的臨床療效具有積極的意義。

綜上所述，慢性丙型肝炎患者接受干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒后出現(xiàn)甲狀腺功能異常問題，在處理甲狀腺功能異常的同時(shí)，繼續(xù)干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，可以提高丙肝病毒RNA的陰轉(zhuǎn)率及肝功能的復(fù)常率，提高治療效果。

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（收稿日期：2017-09-06） （本文編輯：張爽）endprint