鄭宇靜，左彤彤，封宇飛

(1. 北京醫(yī)院藥學(xué)部，國家老年醫(yī)學(xué)中心，北京 100730；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院小兒神經(jīng)外科，上海 200092)

在生命過程中，機(jī)體細(xì)胞中的DNA每天都會(huì)受到多種體內(nèi)因素和體外環(huán)境的影響，導(dǎo)致DNA損傷。正常情況下，這些損傷可以通過細(xì)胞內(nèi)的多種DNA修復(fù)途徑來完成，從而維護(hù)正常細(xì)胞的增殖和凋亡。細(xì)胞內(nèi)DNA損傷反應(yīng) (DNA damage response, DDR) 通路是復(fù)雜的蛋白網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，是維護(hù)基因組完整性的重要途徑。細(xì)胞內(nèi)DDR缺陷可引起多種疾病，如腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、免疫缺陷等[1-3]。腫瘤細(xì)胞一個(gè)重要的特征就是基因組不穩(wěn)定性，主要表現(xiàn)為染色體數(shù)目和(或)結(jié)構(gòu)的改變，以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability, MIN)，因此，DDR已經(jīng)成為腫瘤藥物開發(fā)的一個(gè)重要途徑。目前，針對DDR及其相關(guān)的信號(hào)通路而開發(fā)的藥物主要有聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase, PARP)抑制劑、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變/共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥與Rad3相關(guān)蛋白(ataxia-telangiectasia mutated/ataxia telangiectasia and Rad3 related protein, ATM/ATR)激酶抑制劑、DNA-依賴蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase catalytic subunit, DNA-PKcs)抑制劑、檢查點(diǎn)激酶(Chk1/2)抑制劑、細(xì)胞周期素依賴激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)抑制劑以及DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine DNA methyltransferase, MGMT)抑制劑等[4-5]，見Tab 1。這些靶向抑制劑一般作用于蛋白激酶或者利用協(xié)同致死現(xiàn)象選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞[6]。在DDR通路抑制劑中，PARP抑制劑是目前研究最廣泛的DDR抑制劑。迄今為止，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)奧拉帕尼(olaparib)、瑞卡帕尼(rucaparib)和尼拉帕尼(niraparib)用于卵巢癌和(或)乳腺癌的晚期臨床治療。本文主要對PPAR抑制劑進(jìn)行綜述。

1 PARP抑制劑作用機(jī)制

1.1DNA損傷修復(fù)和協(xié)同致死基因組DNA在受到內(nèi)、外環(huán)境因素影響時(shí)，可能導(dǎo)致DNA損傷。DNA損傷的類型大致可以分為堿基損傷、DNA交聯(lián)、單鏈斷裂(single-strand breaks, SSBs)、雙鏈斷裂(double-strand breaks, DSBs)、堿基錯(cuò)配等。為了維護(hù)基因組的穩(wěn)定性，在長期的進(jìn)化過程中，細(xì)胞內(nèi)已經(jīng)形成了復(fù)雜的DNA損傷修復(fù)機(jī)制。參與DNA修復(fù)的途徑主要有單鏈損傷修復(fù) (single-strand break repair, SSBR)和雙鏈損傷修復(fù)(double-strand break repair, DSBR)。這些修復(fù)的機(jī)制主要有同源重組(homologous recombination, HR)、非同源末端連接(non-homologous end joining, NHEJ)、堿基切除修復(fù)(base excision repair, BER)、核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair, NER)、錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair, MMR)和跨損傷合成[7]。HR和NHEJ途徑一般參與DSB損傷修復(fù)，而BER和MMR一般參與SSB修復(fù)。HR損傷修復(fù)途徑是高度保守的無錯(cuò)修復(fù)，因此，是修復(fù)DSB損傷的最佳途徑。NHEJ修復(fù)途徑是易錯(cuò)修復(fù)，有可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性。BER是DNA 單鏈損傷修復(fù)的主要途徑，通過PARP酶可以感知DNA損傷，招募其他修復(fù)因子到DNA損傷處[8]。

協(xié)同致死現(xiàn)象最初是在研究果蠅和秀麗隱桿線蟲經(jīng)典的基因的過程中發(fā)現(xiàn)的，協(xié)同致死是指當(dāng)兩個(gè)非致死性突變基因單獨(dú)發(fā)生時(shí)不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而同時(shí)發(fā)生時(shí)可引起細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象。PARP抑制劑治療具有乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene, BRCA)突變的惡性腫瘤，就是成功利用協(xié)同致死概念而開發(fā)的新型靶向藥物。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，具有BRCA1和BRCA2突變的雙鏈DNA修復(fù)異常的細(xì)胞，會(huì)增強(qiáng)PARP抑制劑誘導(dǎo)的單鏈DNA修復(fù)缺陷現(xiàn)象。在HR缺陷的細(xì)胞中，使用PARP抑制劑誘導(dǎo)BER通路受損，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這種PARP抑制劑的細(xì)胞毒性可能有兩種機(jī)制：一種機(jī)制是抑制PARP酶的活性結(jié)構(gòu)域，阻止聚腺苷二磷酸核糖基化；另一種機(jī)制是在DNA損傷處捕獲PARP。PARP1或PARP2在DNA上捕獲被認(rèn)為是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡及與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物(如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、DNA烷化劑)及交聯(lián)劑(如鉑類)產(chǎn)生協(xié)同作用的藥理機(jī)制。

Tab 1 Selective small-molecule inhibitors targeting DNA damage response pathway

1.2PARP的生物學(xué)功能在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，PARP酶家族至少包括17個(gè)成員，然而，只有 PARP1、 PARP2和PARP3參與DNA損傷修復(fù)活動(dòng)。其中，PARP1酶參與細(xì)胞內(nèi)85%以上的PARP酶活動(dòng)，PARP3與PARP1形成異構(gòu)二聚體參與DDR反應(yīng)。PARP1和(或)PARP2參與DNA單鏈損傷修復(fù)，PARP1也參與DNA雙鏈損傷修復(fù)[9]。PARP1和PARP2功能有部分重疊，但對底物選擇性有差異。PARP3在DNA雙鏈損傷修復(fù)中起招募修復(fù)蛋白和DSB末端連接復(fù)合物的支架作用。PARP 是DDR通路的重要DNA斷裂分子感受器，在DNA損傷后被激活，PARP可以感受DNA單鏈損傷缺口，并結(jié)合到DNA斷裂部位，結(jié)合PARP酶后的催化活性增強(qiáng)500倍以上。PARP通過自身的糖基化來催化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)分解為煙酰胺和ADP核糖，再以ADP核糖為底物，使受體蛋白以及PARP1自身發(fā)生“PAR化”，形成PARP-ADP核糖支鏈[poly(ADP-ribose) polymer, pADPr]。這樣一方面可以阻止損傷部位周圍的DNA分子與損傷的DNA進(jìn)行重組，同時(shí)吸引DNA修復(fù)蛋白、組蛋白H1和一系列轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合在DNA損傷處；另一方面，可以降低PARP1與DNA的親和性，使PARP1從DNA斷裂處解離，然后DNA修復(fù)蛋白與DNA缺口結(jié)合，對損傷部位進(jìn)行修復(fù)。而PARP1的“PAR化”會(huì)被其他酶清除，使得PARP1恢復(fù)活性[10]。

1.3BRCA1/2與DNA修復(fù)BRCA1/2是腫瘤抑制基因，BRCA1定位于人類17號(hào)染色體q21，以常染色體顯性遺傳方式遺傳，BRCA2基因定位于13號(hào)染色體q12。BRCA1和BRCA2蛋白與HR、DNA損傷修復(fù)、胚胎生長、轉(zhuǎn)錄調(diào)控等均有關(guān)，尤以兩者在DNA損傷修復(fù)、同源重組和轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的功能最為明顯和重要，其基因突變表型具有誘發(fā)乳腺癌和卵巢癌的傾向。BRCA1/2突變攜帶者一生中發(fā)生乳腺癌和卵巢癌的概率分別為50%～80% 和30%～50%。BRCA1/2在維持細(xì)胞基因組完整性中起著重要作用，BRCA1蛋白連接DNA損傷感受器和效應(yīng)器蛋白，其與腫瘤抑制蛋白、DNA修復(fù)蛋白和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白相互作用，參與DNA損傷修復(fù)和檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)。BRCA1具有多種功能，直接參與HR介導(dǎo)的DSB修復(fù)，BRCA1與abaxas和RAP80形成復(fù)合物，感知DNA損傷，與MRN (MRE11-RAD50-NBS1)復(fù)合物一起感知和切除DSB，與PALB2和BRCA2形成復(fù)合物介導(dǎo)RAD51依賴的同源重組。BRCA2主要功能是參與DNA損傷修復(fù)。BRCA2可招募重組酶RAD51、BRCA2蛋白與Rad51蛋白的相互結(jié)合，在雙鏈DNA的損傷修復(fù)中起著重要作用，其共同定位于雙鏈DNA斷裂處，BRCA2缺陷的細(xì)胞不能招募RAD51到DNA損傷處，因此，不能通過HR修復(fù)損傷的DNA。BRCA2蛋白8個(gè)連續(xù)的BRC模序是其與RAD51蛋白因子相互結(jié)合的位點(diǎn)。BRCA2蛋白的DNA結(jié)合域可以結(jié)合單鏈DNA和雙鏈DNA。另外，BRCA2還能保護(hù)修復(fù)過程中的DNA復(fù)制叉，防止復(fù)制叉崩塌。BRCA1/2突變的細(xì)胞存在DNA損傷修復(fù)缺陷，當(dāng)細(xì)胞PARP活性受到抑制時(shí)，細(xì)胞不能通過HR修復(fù)雙鏈損傷的DNA，而通過另外一種易錯(cuò)修復(fù)途徑修復(fù)損傷的DNA，從而導(dǎo)致染色體組不穩(wěn)定性，細(xì)胞周期抑制和細(xì)胞凋亡。

2 PARP 抑制劑

目前研究開發(fā)的PARP抑制劑大多數(shù)是可逆的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD)類似物，以NAD+中的煙酰胺結(jié)構(gòu)為母核，作用于PARP1的活性位點(diǎn)而發(fā)揮抑制活性。主要有奧拉帕尼、瑞卡帕尼、維利帕尼、尼拉帕尼、特拉帕尼、NMS-P118等。PARP抑制劑能夠結(jié)合到PARP1(和/或PARP2)的NAD+結(jié)合口袋，引起構(gòu)象異構(gòu)，造成DNA-PARP的不可逆解離，使PARP保持對DNA的結(jié)合，這個(gè)過程被稱為DNA-PARP復(fù)合物的“捕獲(trapping)”，這導(dǎo)致DNA-PARP復(fù)合物長期存在，無法進(jìn)行后續(xù)的修復(fù)。

PARP抑制劑的細(xì)胞毒性并不與其抑制“PAR化”的能力(即酶的催化活性)成正比，而與DNA-PARP復(fù)合物的“捕獲”能力相關(guān)。現(xiàn)在臨床上使用的PARP抑制劑基本都是催化抑制劑，按照捕獲DNA-PARP復(fù)合物的能力大小依次為：特拉帕尼>>尼拉帕尼>奧拉帕尼=瑞卡帕尼>>維利帕尼，這個(gè)排序也與其細(xì)胞毒性的排序相同。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了奧拉帕尼、瑞卡帕尼和尼拉帕尼上市，這些藥物目前主要用于卵巢癌和乳腺癌的治療。目前，PARP抑制劑的臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥研究已經(jīng)擴(kuò)展到肺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、頭頸部腫瘤等。PARP抑制劑的臨床適應(yīng)癥研究主要有三類：一類是主要用于具有生殖系BRCA 突變(germline BRCA-mutated, gBRCAm)的晚期或轉(zhuǎn)移的乳腺癌或卵巢癌患者的治療，這類患者一般是經(jīng)過3個(gè)療程以后，單藥使用PARP抑制劑治療。這些臨床試驗(yàn)主要是驗(yàn)證PARP抑制劑作為輔助或緩解治療的療效。第二類是用于治療不具有g(shù)BRCAm，但具有其類似的臨床和分子特征的相關(guān)腫瘤患者的治療，即具有“BRCAness”特征的患者。這類腫瘤主要包括三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)、高分化漿液性(high-grade serous, HGS)或低分化的卵巢癌。這類患者可能對PARP抑制劑敏感。第三類PARP抑制劑臨床試驗(yàn)主要是針對體細(xì)胞突變散發(fā)的腫瘤或其他DNA修復(fù)突變的基因的腫瘤，如胰腺癌和前列腺癌。

2.1奧拉帕尼奧拉帕尼是由阿斯利康公司開發(fā)的，目前研究最廣泛的口服小分子PARP-1/2抑制劑。2014年，F(xiàn)DA通過快速審批途徑批準(zhǔn)奧拉帕尼用于治療攜帶BRCA1或BRCA2突變的鉑類敏感，且接受過三線及以上鉑類為主化療并復(fù)發(fā)的卵巢癌。2016年，F(xiàn)DA又賦予奧拉帕尼突破性療法認(rèn)定，單藥用于治療攜帶BRCA或ATM基因突變、且去勢治療無效的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者。FDA批準(zhǔn)奧拉帕尼用于治療gBRCAm卵巢癌的主要根據(jù)是137名具有g(shù)BRCA1/2m的晚期卵巢癌患者的單盲試驗(yàn)結(jié)果，這些患者口服奧拉帕尼(每次400 mg，每日2次)，直至病情惡化或出現(xiàn)不能耐受的毒性為止，以客觀緩解率(objective response rate, ORR)和緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response, DOR)作為臨床觀察指標(biāo)。結(jié)果患者ORR為37%，中位DOR達(dá)7～9個(gè)月。

歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)奧拉帕尼用于鉑類化療敏感的、具有g(shù)BRCA1/2m復(fù)發(fā)的高級(jí)別漿液性卵巢癌(HGSOC)、輸卵管和原發(fā)的腹膜癌的維持治療，這類患者一般經(jīng)過鉑類為基礎(chǔ)的化療后，達(dá)到完全緩解或部分緩解。在奧拉帕尼Ⅲ期多中心臨床試驗(yàn)SOLO-2(NCT01874353)中，具有BRCA突變并且對鉑類化療敏感的卵巢癌復(fù)發(fā)的患者口服奧拉帕尼(每次300 mg，每日2次)作為維持治療，結(jié)果表明奧拉帕尼能明顯延長卵巢癌患者的PFS。SOLO-2和Study 19臨床試驗(yàn)主要區(qū)別是奧拉帕尼的劑型不同，Study 19患者口服是膠囊，SOLO-2患者口服是片劑[11]。目前，奧拉帕尼Ш期臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥擴(kuò)展到乳腺癌、肺癌、前列腺癌和胰腺癌，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)用于前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌和尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)[12]。

2.2瑞卡帕尼瑞卡帕尼是由Clovis Oncology公司開發(fā)的小分子口服PARP抑制劑，2016年12月由FDA批準(zhǔn)上市，單藥用于生殖細(xì)胞或體細(xì)胞BRCA突變的晚期卵巢癌患者治療，這些患者一般均曾接受過兩次以上的化療。

瑞卡帕尼臨床試驗(yàn)ARIEL2和Study 10匯總分析顯示，106例復(fù)發(fā)的惡性卵巢癌患者口服瑞卡帕尼(每次600 mg，每日2次)后，治療持續(xù)到疾病惡化或出現(xiàn)不能耐受的不良事件。結(jié)果ORR為54%，完全緩解或部分緩解率分別為9%和45%。中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.2個(gè)月，無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival, PFS)為10.0個(gè)月，41%患者PFS為12個(gè)月。但是，瑞卡帕尼對生殖細(xì)胞和體細(xì)胞BRCA突變卵巢癌患者的療效無明顯差異(53.4%vs46.2%)，而且瑞卡帕尼對具有BRCA1和BRCA2突變患者之間(53.7%vs53.8%)、2次化療和2次以上化療患者之間(68.3%vs53.8%)、2次與2次以上的鉑類化療的患者之間(65.0%vs53.8%)的療效均無明顯差異[13]。ARIEL結(jié)果表明，同源重組缺陷(homologous recombination deficiency , HRD)的特征可以作為卵巢癌患者對瑞卡帕尼療效反應(yīng)的標(biāo)記物[14]。BRCA基因突變患者和雜合丟失患者對瑞卡帕尼有較高的ORR。目前，瑞卡帕尼臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥主要包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等。

2.4其他PARP抑制劑目前，其他正在臨床試驗(yàn)的PARP抑制劑包括維利帕尼、特拉帕尼(BMN-673)、NMS-P118等。維利帕尼由雅培公司研發(fā)，在FDA注冊的維利帕尼單藥或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗(yàn)有90多項(xiàng)。臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥主要包括卵巢癌、晚期或轉(zhuǎn)移的乳腺癌、輸卵管癌、前列腺癌、淋巴瘤等。在聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)中，維利帕尼與多柔比星、替莫唑胺、拓?fù)涮婵?、卡鉑、紫杉醇、培美曲塞、環(huán)磷酰胺、吉西他濱等聯(lián)合應(yīng)用。

目前的兩個(gè)Ⅱ期研究的結(jié)果分別為：維利帕尼的第1項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)是在BRCA突變的卵巢癌、接受過鉑治療的卵巢癌和基底樣乳腺癌(BRCA野生型)患者中開展的。結(jié)果顯示，其對攜帶BRCA1 和BRCA2 突變患者的療效明顯優(yōu)于非BRCA突變患者，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。另一項(xiàng)有關(guān)維利帕尼聯(lián)合替莫唑胺治療Ⅲ期或Ⅳ期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的II期臨床試驗(yàn)，入選患者346例?；颊呖诜婺虬返幕A(chǔ)上，再口服維利帕尼(20 mg或40 mg)或安慰劑，每日2次，結(jié)果治療組與對照組PFS分別為3.7個(gè)月、3.6個(gè)月及2個(gè)月；ORR分別為10.3%、8.7%及7.0%[15]。

特拉帕尼是一種可口服、強(qiáng)效PARP抑制劑，其IC50為0.58 nmol·L-1，目前正在進(jìn)行II期非盲臨床試驗(yàn)(NCT02401347)，評價(jià)其在局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和療效。

3 PARP耐藥機(jī)制

PARP抑制劑是相對新的藥物，目前耐藥機(jī)制研究多來自臨床前研究。已知引起PARP抑制劑耐藥的主要原因是BRCA1/2回復(fù)突變引起耐藥。研究表明，在BRCA1或BRCA2腫瘤細(xì)胞中，繼發(fā)性的體細(xì)胞突變可以恢復(fù)蛋白表達(dá)和重建HR，而引起對PARP抑制劑和鉑類耐藥[16-17]。在BCRA突變的腫瘤中，BRCA基因回復(fù)突變、啟動(dòng)子甲基化的恢復(fù)和HSP90穩(wěn)定了BRCA1C末端結(jié)構(gòu)域等也有可能恢復(fù)細(xì)胞的HR功能而引起耐藥[18-19]。53BP1丟失也是引起PARP抑制劑耐藥的一個(gè)原因，53BP1能阻止復(fù)制蛋白A(replication protein A, RPA)磷酸化。RPA具有單鏈結(jié)合和解旋的功能，在DNA損傷修復(fù)途徑中，RPA能修復(fù)單鏈DNA損傷。53BP1丟失，RPA就不能結(jié)合在DNA上而修復(fù)損傷的DNA[18, 20]。另外，ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的高表達(dá)，例如P-糖蛋白(p-glycoprotein, P-gp)是ATP 依賴性的外排泵，能夠?qū)⒓?xì)胞內(nèi)的藥物泵出細(xì)胞外，從而降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，進(jìn)而降低藥物的療效，引起耐藥。臨床前研究表明，奧拉帕尼很容易通過細(xì)胞膜，表明正常情況下藥物攝取不受限制；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，細(xì)胞內(nèi)的奧拉帕尼很容易通過P-gp將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜外[21]。細(xì)胞對PARP抑制劑耐藥還可能因?yàn)槎喾N調(diào)節(jié)機(jī)制(如啟動(dòng)子甲基化等)導(dǎo)致PARP1的表達(dá)降低或完全丟失，進(jìn)而導(dǎo)致耐藥[22]。

4 展望

PARP抑制劑是DDR通路抑制劑中目前研究最廣泛的一類，臨床主要用于對鉑類化療敏感，但經(jīng)含鉑類化療方案治療失敗后的維持治療，或者用于經(jīng)過3-4線化療失敗后的治療。由于其廣泛的放化療增敏及獨(dú)特的“協(xié)同致死”效應(yīng)，已成為目前腫瘤靶向治療領(lǐng)域最大的熱點(diǎn)之一，該類藥物抗腫瘤效應(yīng)明顯，能明顯延長卵巢癌和乳腺癌患者PFS，而且這類藥物的臨床適應(yīng)癥已經(jīng)擴(kuò)展到肺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、頭頸部腫瘤等，因此，PARP抑制劑具有良好的抗腫瘤應(yīng)用前景。由于 DNA損傷反應(yīng)通路極其復(fù)雜，PARP抑制劑抗腫瘤作用機(jī)制還不完全清楚，因此，這類藥物也面臨很多挑戰(zhàn)，如缺乏有效指導(dǎo)臨床選擇患者的生物標(biāo)記物、腫瘤耐藥和聯(lián)合用藥等問題。

(致謝：感謝安德森腫瘤中心左明新博士在本文寫作過程中給予的幫助。)

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