秦全紅，章明放

(天津市第一中心醫(yī)院病理科 天津300192)

0 引 言

肺癌是惡性程度高預(yù)后差的腫瘤之一，據(jù) 2015年 WHO統(tǒng)計(jì)，肺癌死亡率居第 5位，全世界死亡人數(shù)達(dá) 170萬(wàn)。年齡是罹患肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加的因素，老年肺癌患者也在不斷增加，反映了人口老齡化的全球增長(zhǎng)趨勢(shì)。雖然老年肺癌患者也可采用標(biāo)準(zhǔn)治療方式，但是只有少數(shù)的臨床試驗(yàn)是針對(duì)老年患者的，因此還沒有對(duì)該類患者人群肺癌的治療進(jìn)行適當(dāng)評(píng)估。一些臨床試驗(yàn)顯示老年患者人群肺癌的治療采用標(biāo)準(zhǔn)治療方式不良事件發(fā)生率高且療效差，相反，其他藥物被報(bào)道在老年和年輕患者中均獲得良好的抗腫瘤效果。但是大多數(shù)臨床試驗(yàn)排除了身體狀況較差的老年患者[1]。近年來(lái)，晚期肺癌的藥物治療發(fā)展迅速，與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物相比，分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑由于相對(duì)輕微的不良事件被認(rèn)為更適合生物標(biāo)記物明確的老年肺癌患者[2]。本文討論老年晚期非小細(xì)胞肺癌藥物治療的現(xiàn)狀和需要解決的問題。

1 細(xì)胞毒藥物治療

在20世紀(jì)對(duì)老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者的化療療效觀察證據(jù)有限，但是III期臨床研究MILES證實(shí)單獨(dú)使用第三代抗癌藥物如長(zhǎng)春瑞濱和吉西他濱療效優(yōu)于最佳支持治療[3]。一項(xiàng) III期臨床研究WJTOG9904發(fā)現(xiàn)，雖然沒有顯著差異，但是和長(zhǎng)春瑞濱相比，使用多西他賽可延長(zhǎng)患者 OS和 PFS，因此多西他賽被日本肺癌治療指南推薦用于治療老年肺癌患者[4]。2010年后亞組分析發(fā)現(xiàn)，培美曲塞和白蛋白紫杉醇對(duì)老年肺癌患者有良好的療效。III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以確認(rèn)其在非鱗狀細(xì)胞癌的治療獲益情況[5]。

鉑類為基礎(chǔ)的化療存在爭(zhēng)議，一項(xiàng) meta分析和亞組分析發(fā)現(xiàn)，51項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示化療藥物結(jié)合鉑類與非鉑類藥物相比可延長(zhǎng) OS，但是毒性也相對(duì)增加[6]。III期臨床試驗(yàn) IFCT-501顯示，卡鉑聯(lián)合紫杉醇和長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱單藥治療相比，患者OS和 PFS更長(zhǎng)，但治療相關(guān)死亡率也有增加的趨勢(shì)[7]。因此每個(gè)國(guó)家對(duì)老年患者人群的治療策略不盡相同。日本推薦單一療法，西方國(guó)家推薦對(duì)一般情況良好的患者使用聯(lián)合卡鉑治療。同時(shí)，兩項(xiàng) III期臨床研究MILES-3和 MILES-4分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于 PS評(píng)分為0～1且年齡大于等于70歲的患者，聯(lián)合順鉑治療較第三代抗癌藥物單藥治療有更好的臨床應(yīng)答率，并且結(jié)果在2017年ASCO公布。其中順鉑聯(lián)合治療組PFS延長(zhǎng)，但OS無(wú)顯著性差異，同時(shí)該治療組中毒性、發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少和身體不適等發(fā)生率更高。該治療組中年輕患者和老年患者藥代動(dòng)力學(xué)相似[8]，雖然順鉑聯(lián)合治療老年患者的證據(jù)尚缺乏，但是鑒于該藥物已經(jīng)顯示出臨床獲益的效果，此類患者仍需要考慮順鉑聯(lián)合治療。

2 EGFR酪氨酸激酶抑制劑

EGFR基因突變與 EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)療效有明顯的相關(guān)性。EGFR是非小細(xì)胞肺癌患者治療選擇中不可或缺的生物標(biāo)志物之一。多個(gè) III期臨床研究包括 NEJ002研究發(fā)現(xiàn)，和傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物相比，EGFR-TKI藥物一線治療 EGFR突變的肺癌患者更有效[9]。這些試驗(yàn)組的受試者平均年齡是 60歲，也包括了一些老年患者，并且使用EGFR-TKI治療后PFS有獲益的趨勢(shì)[10-11]。

雖然只有個(gè)別研究是關(guān)于老年肺癌患者使用EGFR-TKI療效的，但是在 NEJ001研究中入組患者PS評(píng)分為3～4分的年齡小于74歲，PS評(píng)分為2～4分的年齡在 75～79歲之間，以及 PS評(píng)分為 1～4分的年齡 80歲以上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用吉非替尼后大部分患者 PFS有明顯的改善(PFS：6.5個(gè)月；OS：17.8個(gè)月)[12]。另外 NEJ003研究中入組的患者 PS評(píng)分為0～2分的年齡75歲以上，給予吉非替尼結(jié)果顯示應(yīng)答率為74%，中位PFS為12.3個(gè)月，1年生存率為 83.9%，2年生存率為 58.1%[13]。綜合分析NEJ001、NEJ002和 NEJ003研究且將入組患者年齡限制在70歲以上發(fā)現(xiàn)，吉非替尼組患者PFS較化療組(卡鉑聯(lián)合紫杉醇)延長(zhǎng)，但 OS無(wú)顯著性差異[14]。該結(jié)果與老年患者亞組分析結(jié)果相似，提示 EGFR陽(yáng)性突變的肺癌患者對(duì) EGFR-TKI治療有較好的臨床響應(yīng)率，甚至在 PS評(píng)分較差的老年患者中。因此EGFR-TKI對(duì)老年肺癌患者的治療在亞洲和西方國(guó)家都得到了高度的推薦。

而針對(duì)老年患者的研究大多數(shù)是使用吉非替尼，使用厄洛替尼、二代或者三代 EGFR-TKI的研究有限。一項(xiàng)針對(duì)年齡在 75歲上下的患者的比較研究顯示，老年組和年輕組中吉非替尼療效相似且不良反應(yīng)可控制[15]。同時(shí)，雖然沒有針對(duì)二代 EGFR-TKI 阿法替尼、達(dá)克替尼和第三代 EGFR-TKI奧希替尼的比較研究，但是亞組分析已經(jīng)提示了在老年患者人群的用藥療效[15-17]。特別是針對(duì) EGFR-T790M 突變有效的第三代 EGFR-TKI奧希替尼，其療效顯著且耐受性高，在老年患者中的研究也正在進(jìn)行。

3 ALK抑制劑

ALK抑制劑即間變性淋巴瘤激酶抑制劑，包括克唑替尼、艾樂替尼和色瑞替尼，針對(duì)于 ALK融合/重排陽(yáng)性的肺癌患者，其在肺癌中發(fā)生比例為 3%～5%。但是目前尚無(wú) ALK抑制劑僅針對(duì)于老年患者人群的藥物對(duì)比研究。在 PROFILE1014研究的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，343例患者中有55例為老年患者(年齡65歲以上)，分析結(jié)果顯示在老年患者群中克唑替尼組可延長(zhǎng) PFS[18]。另外 ALEX研究亞組分析發(fā)現(xiàn)克唑替尼和艾樂替尼一線治療比較中，在年齡低于和高于75歲患者中 PFS均有延長(zhǎng)，且在艾樂替尼組中較克唑替尼組PFS延長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)更明顯[19]。

4 血管生成抑制劑

血管生成抑制劑聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物或者分子靶向藥物在老年患者和年輕患者群中有差異。III期臨床研究AVAiL的亞組分析中顯示了貝伐珠單抗聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物的療效[20]。同時(shí)，ECOG4599研究和PointBreak研究匯總分析提示，70歲以上的老年患者聯(lián)合使用貝伐珠單抗和細(xì)胞毒性藥物不顯示加性效應(yīng)[21]。一項(xiàng)歐洲觀察性研究SAiL中發(fā)現(xiàn)，70歲以上的老年患者和年輕患者相比，血管生成抑制劑聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物或者分子靶向藥物療效及安全性相似。一項(xiàng)美國(guó)觀察性研究ARIES中提示，和年輕患者相比，75歲以上的患者無(wú)論是不良反應(yīng)發(fā)生率還是PFS均沒有差異，但是老年組患者PS更短[22]。

關(guān)于抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2抗體雷莫蘆單抗的 III期臨床研究結(jié)果顯示，多西他賽聯(lián)合雷莫蘆單抗組 OS、PFS和響應(yīng)率均優(yōu)于多西他賽單藥組。REVEL試驗(yàn)亞組分析中，多西他賽聯(lián)合雷莫蘆單抗在老年患者群中未顯示加性效應(yīng)，且在聯(lián)合用藥組中3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率更高[23-24]。

老年非小細(xì)胞肺癌患者推薦抗 VEGF治療的證據(jù)是有限的，盡管抗 VEGF抗體在特定條件下產(chǎn)生顯著的加性效應(yīng)，其中 VEGF是一個(gè)關(guān)鍵因素，如轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)、惡性胸腔積液以及心包積液的情況，故抗VEGF治療需要慎重考慮[25-27]。

5 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑如 2015年獲批的納武單抗，在治療晚期非小細(xì)胞肺癌有很好的療效。雖然使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑過(guò)程中，免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率要高于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，一般常見的不良反應(yīng)包括厭食、身體不適、骨髓抑制等。因此免疫檢查點(diǎn)抑制劑被認(rèn)為是老年患者安全用藥的選擇，但是尚無(wú)專門針對(duì)老年患者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)臨床研究。CheckMate017研究的亞組分析顯示，65～74歲之間的老年患者生存率的提高和年齡低于65歲的患者很相似[28]。另外，抗PD-1抑制劑帕姆單抗在PD-L1表達(dá)超過(guò) 50%的晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線聯(lián)合鉑類藥物有很好的療效，亞組分析顯示，不論年齡大于65歲還是年輕的患者均可以從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中有優(yōu)勢(shì)的 PFS獲益[29]。同時(shí)，KEYNOTE-010研究亞組分析中對(duì)比了帕姆單抗和多西他賽二線治療效果，65歲及以上的患者無(wú)明顯的OS獲益[30-31]。

研究表明，和年輕人相比，老年人體內(nèi) T細(xì)胞數(shù)量變化最小，且衰老引起免疫功能下降，特別是在腫瘤患者人群免疫系統(tǒng)加速退化[32-33]，但是部分老年患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制的響應(yīng)很好。這表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑響應(yīng)與年齡相關(guān)的機(jī)制尚不明確，未來(lái)需要更多的科研探索。

6 結(jié)論

由于老年患者解剖、生理、心理的特殊性，導(dǎo)致老年肺癌患者臨床治療的復(fù)雜性和困難性，隨著老年肺癌患者數(shù)量的增加，綜合評(píng)價(jià)老年患者的情況給予精準(zhǔn)分類，進(jìn)行個(gè)體化治療是目前老年肺癌患者治療的關(guān)注焦點(diǎn)。隨著臨床試驗(yàn)研究的發(fā)展，靶向治療和免疫治療將為老年肺癌患者提供廣闊的治療前景。