楊小平，孫真真

(1.河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450004； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)2015級(jí)碩士研究生，河南 鄭州 450008)

艾滋病是人體感染人類(lèi)免疫缺陷病毒(humanimmunod eficiency virus，HIV)所致的一種獲得性免疫功能缺陷綜合征(acquired immune deficiency syn-drome，AIDS)。腸道是HIV感染的重要部位。據(jù)研究[1-4]表明：艾滋病相關(guān)腹瀉發(fā)生率在30%～80%，某些發(fā)展中國(guó)家高達(dá)90%，死亡率較高，多數(shù)患者還同時(shí)存在一定程度的吸收障礙和營(yíng)養(yǎng)不良情況，給艾滋病患者的日常生活帶來(lái)嚴(yán)重的不良影響。HIV屬于RNA病毒，是一種慢性病毒，可導(dǎo)致輔助性T淋巴細(xì)胞即CD4+T細(xì)胞損傷、減少，免疫功能受損，從而發(fā)生各種機(jī)會(huì)感染。HIV感染會(huì)引起腸道黏膜免疫屏障受損，破壞腸道微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[5]。研究[6]證實(shí)：AIDS患者的疾病進(jìn)程與腸道菌群構(gòu)成及其多樣性密切相關(guān)。腸道微生態(tài)系統(tǒng)與腸黏膜免疫系統(tǒng)相互作用，參與腸黏膜免疫細(xì)胞的發(fā)育，能啟動(dòng)調(diào)節(jié)腸黏膜免疫功能的信號(hào)傳導(dǎo)通路，提高腸道黏膜免疫屏障功能，減少各種機(jī)會(huì)感染[7]。艾滋病慢性腹瀉致病病原的復(fù)雜性及臨床表現(xiàn)的多樣性，使該病成為艾滋病救治工作中日益突出的問(wèn)題。近20余載，針對(duì)艾滋病慢性腹瀉病原學(xué)和對(duì)癥止瀉藥物的臨床試驗(yàn)效果較差，奧曲肽、易蒙停、苯乙哌啶等藥物有效率僅40%～50%，且不良反應(yīng)較大，迫使臨床工作者去尋找新的治療方法[8]。2014年7月—2017年7月，筆者采用瀉痢康膠囊聯(lián)合金雙歧模擬片治療艾滋病相關(guān)慢性腹瀉30例，以觀察瀉痢康膠囊對(duì)腸道微生態(tài)的影響，總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇2014年7月—2017年7月汝南縣中醫(yī)院和上蔡縣中醫(yī)院收治的艾滋病相關(guān)慢性腹瀉患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組30例，其中男13例，女17例；年齡18～60歲，平均(38.03±10.74)歲；艾滋病病程3～25 a，平均(12.09±6.01) a；腹瀉病程1～24個(gè)月，平均(9.23±7.09)月。對(duì)照組30例，其中男12例，女18例；年齡19～59歲，平均(36.47±11.15)歲；艾滋病病程3～24 a，平均(12.09±6.03) a；腹瀉病程1～26個(gè)月，平均(11.16±8.02)月。兩組一般資料對(duì)比，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《艾滋病診療指南》[9]中艾滋病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和《內(nèi)科學(xué)》[10]中慢性腹瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)。慢性腹瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)為: 腹瀉次數(shù)>3 次/d，腹瀉持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月，糞便量增加(>200 mg/d)，糞質(zhì)稀薄(含水量>85%)。

2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]中泄瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

脾腎陽(yáng)虛證。主癥：大便稀溏，甚者瀉下如水，或晨起腹瀉，或頑固不化。次癥：腹脹，腹痛，腸鳴音頻繁，倦怠乏力，神疲懶言，形寒肢冷，腰膝酸軟。舌脈象：舌質(zhì)淡，苔薄白，脈細(xì)沉。凡具備主癥和任意2 項(xiàng)次癥，舌、脈象基本符合，即可診斷。

3 治療方法

兩組均給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，在采用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HARRT)的同時(shí)，根據(jù)患者腹瀉、脫水情況給予補(bǔ)充液體、電解質(zhì)的相關(guān)治療。

治療組口服瀉痢康膠囊(由河南省奧林特制藥廠(chǎng)生產(chǎn)，批號(hào)201405256)，5粒/次，3次/d；金雙歧模擬片(由河南省奧林特制藥廠(chǎng)生產(chǎn)，批號(hào)201405306)，4片/次，3次/d。

對(duì)照組口服瀉痢康膠囊模擬膠囊(由河南省奧林特制藥廠(chǎng)生產(chǎn)，批號(hào)201406155)，5粒/次，3次/d；金雙歧片(由內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)201405135)，4片/次，3次/d。

兩組均于治療2周后判定療效。

4 觀測(cè)指標(biāo)

①臨床療效。②大便頻次。③中醫(yī)癥狀積分，按照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[11]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，采用計(jì)分法進(jìn)行評(píng)分。主癥包括腹瀉次數(shù)、大便性狀，按輕、中、重分別計(jì)2,4，6分；次癥包括腹脹、腹痛、腸鳴、疲乏，按輕、中、重分別計(jì)1,2，3分。④腸道菌群：雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌、腸球菌。⑤腸道免疫球蛋白A(secreted IgA，SIgA)水平。⑥安全性指標(biāo)：肝功能、腎功能、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、病毒學(xué)指標(biāo)(HIV-RNA)、藥物不良反應(yīng)。

5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。治愈：大便性狀、次數(shù)正常，中醫(yī)癥狀積分減少≥95%。顯效：大便性狀、次數(shù)基本正常，中醫(yī)癥狀積分減少70%～<95%。好轉(zhuǎn)：大便性狀、次數(shù)稍有改善，中醫(yī)癥狀積分減少30%～<70%。無(wú)效：大便性狀、次數(shù)無(wú)改善，中醫(yī)癥狀積分減少<30%。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

7 結(jié) 果

7.1 兩組療效對(duì)比

見(jiàn)表1。兩組對(duì)比，經(jīng)Ridit分析，u=2.10，P<0.05，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組艾滋病相關(guān)慢性腹瀉患者療效對(duì)比

7.2 兩組治療前和治療3 d、1周、2周后大便頻次對(duì)比

見(jiàn)表2。

表2 兩組艾滋病相關(guān)慢性腹瀉患者治療前和治療3 d、1周、2周后大便頻次對(duì)比

次，

注：與同組治療前對(duì)比，**P<0.01；與對(duì)照組治療3 d后對(duì)比，#P<0.05；與對(duì)照組治療1周后對(duì)比，△△P<0.01；與對(duì)照組治療1周后對(duì)比，＊＊P<0.01

7.3 兩組治療前、后中醫(yī)癥狀積分對(duì)比

見(jiàn)表3。

表3 兩組艾滋病相關(guān)慢性腹瀉患者治療前、后中醫(yī)癥狀積分對(duì)比

分，

注：與同組治療前對(duì)比，**P<0.01；與對(duì)照組治療后對(duì)比，##P<0.01

7.4 兩組治療前、后腸道菌群對(duì)比

見(jiàn)表4。

表4 兩組艾滋病相關(guān)慢性腹瀉患者治療前、后腸道菌群對(duì)比

組 別例數(shù)時(shí)間雙歧桿菌乳酸桿菌腸桿菌腸球菌治療組30治療前5．65±1．125．74±1．108．31±1．417．49±1．20治療后8．09±1．17??##8．12±1．15??##6．56±1．01??##5．10±0．86??##對(duì)照組30治療前5．26±1．075．32±1．078．48±1．257．53±1．19治療后6．28±0．82??6．06±0．83??7．34±0．84??6．22±1．12??

注：與同組治療前對(duì)比，**P<0.01；與對(duì)照組治療后對(duì)比，##P<0.01

7.5 兩組治療前、后腸道SIgA水平對(duì)比

見(jiàn)表5。

表5 兩組艾滋病相關(guān)慢性腹瀉患者治療前、后腸道SIgA水平對(duì)比

組 別例數(shù)治療前治療后治療組30507．03±96．57794．03±94．46??##對(duì)照組30503．43±92．53610．77±93．63??

注：與同組治療前對(duì)比，**P<0.01；與對(duì)照組治療后對(duì)比，##P<0.01

7.6 用藥安全分析

兩組治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，且治療前、后肝功能、腎功能、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、HIV-RNA均未見(jiàn)明顯異常。

8 討 論

胃腸道是人體最大的免疫器官[12]，含有大量的激活效應(yīng)CD4+T淋巴細(xì)胞。胃腸道黏膜是HIV病毒早期主要攻擊靶點(diǎn)，也是感染后CD4+T細(xì)胞急劇缺失的位點(diǎn)。CD4+T細(xì)胞急劇減少不僅能夠引起腸道微生態(tài)失衡，還會(huì)引起腸道黏膜免疫屏障受損。腸道屏障除了腸道菌群外，還包括有由腸道黏膜固有層IgA漿細(xì)胞分泌的SIgA組成的黏液層。而IgA漿細(xì)胞的成熟必須要有CD4+T輔助細(xì)胞(Th-2細(xì)胞)的協(xié)助。SIgA是腸黏膜免疫的重要組成部分，可以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)系統(tǒng)的組成和功能[13]。SIgA缺失或功能障礙可引起活化誘導(dǎo)性胞苷脫氨酶缺失或突變，導(dǎo)致腸道菌群組成成份變化[14]。

腸道微生態(tài)失衡是導(dǎo)致免疫力低下AIDS患者發(fā)生內(nèi)源性感染的主要原因之一。腸道黏膜屏障損傷和外源性、內(nèi)源性病原菌大量定植能破壞正常腸道微生物的生長(zhǎng)、影響其生理功能，進(jìn)而造成宿主的代謝功能異常，導(dǎo)致各種機(jī)會(huì)感染。腸道有害菌的過(guò)度生長(zhǎng)、腸黏膜通透性的增加和免疫功能受損都會(huì)加快AIDS患者腸道菌群移位現(xiàn)象的發(fā)生，導(dǎo)致宿主全身性免疫高度活化，促進(jìn)AIDS的疾病進(jìn)程。

艾滋病相關(guān)性腹瀉是艾滋病疾病過(guò)程中最常見(jiàn)的病癥之一。嚴(yán)重的腹瀉極易導(dǎo)致患者脫水、體質(zhì)量減輕、營(yíng)養(yǎng)不良，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。河南省中醫(yī)藥防治艾滋病專(zhuān)家組組長(zhǎng)李發(fā)枝教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組經(jīng)過(guò)研究認(rèn)為：艾滋病慢性腹瀉屬中醫(yī)學(xué)“泄瀉”“痢疾”范疇；病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，脾虛濕盛為主要病機(jī)，但有兼寒、兼熱、兼肝郁之不同，且脾虛日久必累及腎，從而導(dǎo)致脾腎陽(yáng)虛衰。

瀉痢康膠囊是在李發(fā)枝教授臨床經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，采用現(xiàn)代先進(jìn)制藥技術(shù)而制成，主要由大蒜油和具有溫中收澀作用的中草藥組成，有澀腸止瀉、健脾補(bǔ)腎、殺蟲(chóng)通痢之效。大蒜油是從大蒜中提取而得，主要組分是大蒜素?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[15]證實(shí)：大蒜的廣譜殺菌功能主要是大蒜素的作用。本研究中，兩組艾滋病相關(guān)慢性腹瀉患者治療后，大便頻次、中醫(yī)癥狀積分均明顯減少 (P<0.05)，且治療組較對(duì)照組減少明顯(P<0.05)，表明：瀉痢康膠囊能顯著改善艾滋病相關(guān)性慢性腹瀉患者的臨床癥狀和體征，具有確切的臨床療效。治療后，兩組艾滋病相關(guān)慢性腹瀉患者腸道菌群、腸道SIgA水平均明顯改善 (P<0.05)，且治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組 (P<0.05)，表明：瀉痢康膠囊能夠調(diào)節(jié)AIDS患者腸道菌群失調(diào)，重建腸道微生態(tài)平衡，提高腸道SIgA水平，從而提高腸道黏膜第一道防線(xiàn)，改善和保護(hù)腸道功能；從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，能夠改善患者體質(zhì)，恢復(fù)體力，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。兩組艾滋病相關(guān)慢性腹瀉患者治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，且治療前、后肝功能、腎功能、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、HIV-RNA均未見(jiàn)明顯異常，表明：瀉痢康膠囊治療艾滋病相關(guān)性慢性腹瀉安全有效，副作用小。本研究通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)：治療后，腸道有益菌(雙歧桿菌、乳酸桿菌)及腸道SIgA增加，條件致病菌(腸桿菌、腸球菌)降低，使AIDS患者發(fā)生腹瀉的幾率降低，說(shuō)明腹瀉病程和每日大便次數(shù)與雙歧桿菌、乳酸桿菌和腸道SIgA水平呈負(fù)相關(guān)，與腸桿菌、腸球菌呈正相關(guān)。因此，當(dāng)腸道中有益菌的數(shù)量增加，致病菌的數(shù)量、腸道菌群失調(diào)程度較低時(shí)，AIDS患者的消化道癥狀較輕；反之，消化道癥狀持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，菌群失調(diào)的可能性越大。

本研究表明：瀉痢康膠囊治療艾滋病相關(guān)性慢性腹瀉有較好療效，能顯著改善患者的臨床癥狀，提高腸道SIgA水平，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，從而重建患者腸道黏膜屏障，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣。然而，由于本研究觀察病例少、時(shí)間較短、資金有限，故其機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究。

[1]李平，王健，仝小林.傳染病研究[M].上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2006:124.

[2]董少群.瀉痢康膠囊治療艾滋病慢性腹瀉臨床研究[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2014，29(11):1549-1551.

[3]田明，張偉，倪量，等.中醫(yī)藥治療艾滋病相關(guān)性慢性腹瀉患者311例臨床研究[J].中醫(yī)雜志，2012，53(12):1016-1019.

[4]徐卓，楊小平，倪量，等.瀉痢康膠囊治療艾滋病相關(guān)慢性腹瀉的臨床研究[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2011，4(3):197-200.

[5]SCULIER D，CALMY A.What’s new in HIV in 2014[J].Rev Med Suisse，2015，11(456/457):148-152.

[6]KLATT N R，F(xiàn)UNDERBURG N T，BRENCHLEY JM.Microbial translocation，immune activation，and HIV disease[J].Cell，2013，21(1):6-13.

[7]CLEMENTE JC，URSELL LK，PARFREY LW，et al.The impact of thegut microbiota on human health: an integrative view[J].Cell，2012，148(6):1258-1270.

[8]田明，張偉，倪量，等.中醫(yī)藥治療艾滋病相關(guān)性慢性腹瀉患者311例臨床研究[J].中醫(yī)雜志，2012，53(12):1016-1019.

[9]衛(wèi)生部新聞辦公室.衛(wèi)生部國(guó)家中醫(yī)藥管理局推薦《艾滋病診療指南》《中醫(yī)藥治療艾滋病臨床技術(shù)方案(試行)》的通知[J].中國(guó)艾滋病性病，2005，11(2):80.

[10]葉任高.內(nèi)科學(xué)[M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:72.

[11]關(guān)筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：139-143.

[12]高培陽(yáng)，王春霞.中醫(yī)藥治療抗生素相關(guān)性腹瀉30例分析[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2007，7(5):20-21.

[13]MACPHERSON AJ，GEUKING MB，MC COY KD.Homeland security:IgA immunity at the frontiers of the body[J].Trends Immunol，2012，33(4):160-167.

[14]FAGARASAN S，MURAMATSU M，SUZUKI K，et al.Critical roles of activation-induced cytidine deaminase in the homeostasis of gut flora[J].Science，2002，298(5597):1424-1427.

[15]康冰亞，李學(xué)林，高曉潔，等. 瀉痢康膠囊防治艾滋病腹瀉研究思路[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2015，30(6)：771-773.