楊璇，楊兵，張翼，梁詠梅，李闊，徐暢，宋彬彬，于佳

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是以運(yùn)動功能障礙為主要癥狀的常見神經(jīng)退行性疾病。我國65歲以上人群PD患病率為1.7%，目前PD患者總數(shù)超過200萬，每年新發(fā)近10萬例[1]。PD的病理基礎(chǔ)是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PD中多巴胺能神經(jīng)元變性死亡主要是程序性細(xì)胞死亡（programmed cell death，PCD），涉及細(xì)胞凋亡、自噬樣細(xì)胞死亡、程序性細(xì)胞壞死等多種類型[3-5]。本文將對PD中多巴胺能神經(jīng)元的PCD機(jī)制進(jìn)行綜述，以期更好的認(rèn)識PD的發(fā)病機(jī)制和干預(yù)靶點(diǎn)。

1 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡為I型PCD，是一個主動過程。在形態(tài)學(xué)上，細(xì)胞凋亡表現(xiàn)為細(xì)胞及胞核皺縮、染色質(zhì)凝集、核膜核仁破碎，最終形成凋亡小體，凋亡小體可迅速被周圍吞噬細(xì)胞吞噬。在生化水平上，細(xì)胞凋亡的特征主要表現(xiàn)為效應(yīng)分子caspase的激活。在PD患者黑質(zhì)內(nèi)存在凋亡樣的細(xì)胞，其形態(tài)表現(xiàn)為核固縮、染色質(zhì)碎裂及凋亡小體形成，隨后又利用TUNEL標(biāo)記法檢測到PD患者黑質(zhì)內(nèi)DNA發(fā)生片段化，而免疫染色結(jié)果則顯示PD患者黑質(zhì)內(nèi)活化caspase-3陽性多巴胺能神經(jīng)元百分比明顯高于對照組[5]。以上證據(jù)表明，在PD發(fā)生過程中有細(xì)胞凋亡發(fā)生。

細(xì)胞凋亡有3種途徑：死亡受體途徑、線粒體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑。

1.1 死亡受體途徑

死亡受體途徑為胞外信號所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑，也稱外源性凋亡途徑。當(dāng)死亡配體與其受體結(jié)合后，受體通過其胞漿區(qū)死亡結(jié)構(gòu)域募集銜接蛋白，銜接蛋白通過其死亡效應(yīng)域和Procaspase-8形成死亡誘導(dǎo)復(fù)合物，Procaspase-8經(jīng)同源活化形成活化的caspase-8，激活啟動下游caspase相關(guān)蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[6]。

大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明PD發(fā)生過程中死亡受體途徑被激活。Fas凋亡抑制分子2（Fas-apoptotic inhibitory molecule 2，F(xiàn)aim2）是一種主要在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)的蛋白，可以阻礙Fas誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生，Komnig等[7]發(fā)現(xiàn)Faim2基因敲除的小鼠對神經(jīng)毒素MPTP的損傷更敏感，其黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失較正常小鼠更明顯，提示Fas凋亡通路參與了PD毒性物質(zhì)誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元死亡。此外，Chen等[8]在富亮氨酸重復(fù)激酶2（Leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2）突變體G2019S轉(zhuǎn)基因小鼠黑質(zhì)中檢測到活化caspase-8水平明顯增加，并且證實(shí)LRRK2是通過調(diào)節(jié)MKK4-JNK通路激活細(xì)胞凋亡通路。Ho等[9]則提出了LRRK2激活死亡受體途徑的另一機(jī)制：LRRK2與Fas死亡結(jié)構(gòu)域蛋白（Fas-associating protein with a novel death domain，F(xiàn)ADD）直接相互作用，而LRRK2突變體G2019S、R1441C和Y1699C與FADD的作用顯著增強(qiáng)，抑制FADD活性或敲減caspase-8表達(dá)均可降低LRRK2誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。PD相關(guān)蛋白Parkin和DJ-1功能缺失也可導(dǎo)致死亡受體途徑激活。Sul等[10]證實(shí)Parkin可以通過調(diào)節(jié)Fas相關(guān)因子1（Fas-associated factor 1，F(xiàn)AF1）的降解影響多巴胺能神經(jīng)元變性，F(xiàn)AF1作為Parkin的底物，在Parkin功能缺失情況下在細(xì)胞中大量積累，在細(xì)胞中過表達(dá)FAF1導(dǎo)致細(xì)胞對MPTP毒性刺激更敏感。Fu等[11]發(fā)現(xiàn)DJ-1可以與FADD相結(jié)合并競爭性抑制Procaspase-8與FADD結(jié)合，阻礙caspase-8的激活，而PD相關(guān)DJ-1突變L166P則會抑制DJ-1和FADD的結(jié)合，從而促進(jìn)死亡受體途徑激活。

1.2 線粒體途徑

線粒體通路又稱內(nèi)源性凋亡途徑，在各種促細(xì)胞凋亡信號作用下，線粒體外膜通透性發(fā)生改變，位于線粒體膜間隙的細(xì)胞色素c（Cytochrome c，Cyto c）等促凋亡活性蛋白釋放至胞漿內(nèi)，與凋亡蛋白酶活化因子-1（Apoptotic protease activating factor 1，Apaf-1）及Procaspase-9形成凋亡復(fù)合體，活化 caspase-9，激活 caspase-3，使細(xì)胞凋亡[12]。BCL-2蛋白家族與線粒體膜通透性改變密切相關(guān)，包括促凋亡和抑凋亡蛋白，其中BAX和BCL-2分別是典型的促凋亡和抑凋亡蛋白。在凋亡信號刺激下，BAX發(fā)生轉(zhuǎn)位至線粒體，插入線粒體膜中并聚合形成通道，促使線粒體膜通透性增加，而BCL-2可與BAX形成異源二聚體抑制BAX同源二聚體的形成，抑制其對線粒體膜通透性的影響[12]。

線粒體功能障礙是PD發(fā)病過程中一個重要的早期病理機(jī)制[4]。研究顯示MPTP可導(dǎo)致小鼠黑質(zhì)和體外培養(yǎng)細(xì)胞Cyto c大量釋放，caspase-9和caspase-3的激活[13]。PD相關(guān)基因α-Synuclein也被證明與線粒體凋亡通路激活相關(guān)。Liu等[14]在PC12細(xì)胞中過表達(dá)α-Synuclein突變體A53T導(dǎo)致線粒體發(fā)生去極化，Cyto c大量釋放，激活caspase-9。此外，還有研究顯示BCL-2家族蛋白參與了PD發(fā)生。研究者在PD患者和MPTP毒性損傷小鼠的黑質(zhì)及過表達(dá)α-Synuclein的PC12細(xì)胞中均觀察到BAX表達(dá)量升高[5]。預(yù)先在大鼠紋狀體內(nèi)注射BAX抑制肽Bip-V5可以有效的降低6-OHDA導(dǎo)致的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量丟失[15]。在MPTP損傷小鼠黑質(zhì)致密部可觀察到BCL-2表達(dá)量明顯降低，而在細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)BCL-2可以抑制MPTP對于細(xì)胞的損傷作用[5]。

1.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的細(xì)胞凋亡，是近些年發(fā)現(xiàn)的一種新的凋亡途徑。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡、蛋白糖基化過程被抑制、錯誤折疊或非折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中大量積累均會引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。細(xì)胞可通過增加蛋白折疊分子伴侶表達(dá)、抑制其他蛋白表達(dá)及增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解等多種機(jī)制以應(yīng)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[16]。但當(dāng)損傷持續(xù)進(jìn)行，會導(dǎo)致定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Procaspase-12特異激活，并協(xié)同其他內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激分子激活Procaspase-9，再通過caspase-3途徑促使細(xì)胞凋亡，caspase-12對caspase-9的激活不依賴線粒體凋亡途徑成分Apaf-1和Cyto c[16]。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激還可以誘導(dǎo)C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）大量表達(dá)，在非應(yīng)激狀態(tài)下，CHOP表達(dá)水平很低。在多個細(xì)胞系（3T3成纖維細(xì)胞、Hela細(xì)胞）中過表達(dá)CHOP均可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡發(fā)生[17]。

PD的主要病理特征之一是神經(jīng)元內(nèi)路易小體形成，主要是由α-Synuclein和一些其它的錯誤折疊蛋白組成，可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)[4]。研究者在細(xì)胞和動物PD模型中均發(fā)現(xiàn)有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起細(xì)胞凋亡的證據(jù)。研究顯示MPTP損傷小鼠黑質(zhì)內(nèi)活化caspase-12水平明顯升高[18]。Colla等[19]在A53T轉(zhuǎn)基因小鼠黑質(zhì)中也觀察到了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生及caspase-12的激活，而抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激明顯減輕A53T轉(zhuǎn)基因小鼠多巴胺能神經(jīng)元變性。此外，還有證據(jù)顯示CHOP也介導(dǎo)了誘發(fā)PD的毒性物質(zhì)所導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。Zhao等[20]在MPTP處理的SY5Y細(xì)胞中觀察到CHOP mRNA水平和蛋白水平明顯升高。Park等[21]發(fā)現(xiàn)在殺蟲劑dieldrin處理的SN4741細(xì)胞內(nèi)CHOP表達(dá)量升高，而下調(diào)干擾CHOP表達(dá)可以完全抑制dieldrin誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

2 自噬樣細(xì)胞死亡

細(xì)胞自噬是細(xì)胞通過自身形成的囊泡，吞噬胞漿內(nèi)變性蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，并與溶酶體融合降解，是一種通過蛋白質(zhì)和受損細(xì)胞器重復(fù)利用來維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的過程[22]。過度自噬可觸發(fā)PCD，即自噬樣細(xì)胞死亡，人們將其定義為Ⅱ型PCD，其病理特征為胞質(zhì)中出現(xiàn)大量自噬體和自噬溶酶體，既不激活caspase蛋白，也不形成凋亡小體[23]。自噬樣死亡細(xì)胞通常會出現(xiàn)空泡狀自噬體積聚，但并非所有自噬體積聚的細(xì)胞均為自噬樣死亡細(xì)胞。Shen等[24]提出噬樣死亡的標(biāo)準(zhǔn)：①沒有凋亡參與；②在死亡細(xì)胞中不僅是自噬標(biāo)記物增加，還要有自噬潮增加；③抑制自噬能夠有效抑制細(xì)胞死亡。目前，人們對于細(xì)胞自噬是如何導(dǎo)致細(xì)胞死亡的機(jī)制仍不明確，其中的一種可能機(jī)制是自噬可能降解線粒體或代謝底物導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)代謝發(fā)生障礙；另一種可能的機(jī)制是促進(jìn)細(xì)胞存活蛋白選擇性的被募集至自噬體中發(fā)生降解[23]。

細(xì)胞自噬參與了PD的發(fā)生。研究者在PD患者黑質(zhì)中檢測到空泡狀的自噬體和自噬溶酶體積聚以及LC3-II表達(dá)量升高[25]。PD相關(guān)蛋白α-Synuclein、LRRK2、DJ-1、Parkin和PINK1均參與調(diào)節(jié)自噬，而MPTP、6-OHDA、百草枯和魚藤酮等均可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)自噬體增加[5]。但是，目前仍缺乏明確證據(jù)表明自噬樣死亡細(xì)胞是否參與PD發(fā)生。Hu等[26]發(fā)現(xiàn)在斑馬魚中過表達(dá)自噬相關(guān)蛋白Atg5顯著抑制MPTP誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元死亡。而Garcia-Garcia等[27]發(fā)現(xiàn)在SK-N-SH過表達(dá)Atg5顯性負(fù)性突變體提高M(jìn)PP+和百草枯誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。上述結(jié)果提示激活細(xì)胞自噬在PD模型中發(fā)揮保護(hù)作用，而抑制細(xì)胞自噬促進(jìn)PD模型中的神經(jīng)元死亡。但Meredith等[28]在MPTP處理的小鼠黑質(zhì)內(nèi)觀察到了胞漿空泡狀自噬體積聚等自噬樣細(xì)胞死亡形態(tài)改變。但是，自噬體積聚可能不僅是細(xì)胞自噬增加所導(dǎo)致，還有可能由于溶酶體功能障礙，事實(shí)上，已有研究表明溶酶體功能障礙先于自噬體增加的發(fā)生[25]。Hung等[29]發(fā)現(xiàn)利用siRNA敲減大鼠黑質(zhì)Atg7表達(dá)抑制MPTP誘導(dǎo)的Cyto c釋放以及caspase-9激活，提示細(xì)胞自噬參與了MPTP誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。因此，自噬樣死亡細(xì)胞是否參與PD的發(fā)生，抑或是通過調(diào)節(jié)其他細(xì)胞死亡通路來影響神經(jīng)元的存活仍需要進(jìn)一步的研究。

3 細(xì)胞壞死死亡通路

3.1 細(xì)胞急性壞死

細(xì)胞急性壞死是由于ATP耗竭所導(dǎo)致的一種快速的細(xì)胞死亡方式，形態(tài)學(xué)特征包括線粒體腫脹，溶酶體破裂以及胞膜完整性嚴(yán)重破壞。cyclophilin D被認(rèn)為是可以區(qū)分細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡的分子標(biāo)記[30]。Thomas等[30]發(fā)現(xiàn)急性MPTP損傷的cyclophilin D基因敲除小鼠線粒體呼吸鏈復(fù)合體I活性降低明顯低于野生型小鼠，線粒體凋亡相關(guān)蛋白BAX和BCL-2未發(fā)生明顯改變；而亞急性MPTP處理的cyclophilin D基因敲除小鼠線粒體損傷與野生型小鼠相比無明顯差異，提示急性而非亞急性MPTP損傷會導(dǎo)致黑質(zhì)中細(xì)胞壞死發(fā)生。在過表達(dá)A53T的PC12細(xì)胞中只有3%～5%的死亡細(xì)胞表現(xiàn)為壞死形態(tài)。因此，在PD黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡過程中，細(xì)胞急性壞死可能并不發(fā)揮主要作用[31]。

過去人們通常認(rèn)為細(xì)胞壞死是一種被動性的死亡。但近年來研究發(fā)現(xiàn)Necroptosis和Parthanatos程序性壞死通路，這2種死亡通路通常是在凋亡通路受到抑制的情況下發(fā)生。此外，隨著對腫瘤細(xì)胞死亡機(jī)制研究的深入，人們還發(fā)現(xiàn)了另一種異于其他程序性死亡的細(xì)胞死亡機(jī)制鐵死亡（ferroptosis）。

3.2 Necroptosis

Necroptosis是指由死亡受體配基啟動、通過死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞壞死。在形態(tài)學(xué)特征方面，Necroptosis具有明顯的壞死特性，表現(xiàn)為細(xì)胞膜完整性嚴(yán)重破壞，細(xì)胞、細(xì)胞器腫脹，而核內(nèi)染色質(zhì)缺乏明顯形態(tài)改變。Necroptosis不涉及caspase等效應(yīng)分子，并可以被necrostatin抑制[32]。Wu等[33]觀察到在6-OHDA處理前1 h將necrostatin-1加入PC12細(xì)胞中可以有效抑制6-OHDA誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，提示Necroptosis可能參與了6-OHDA對細(xì)胞的毒性作用。但是，目前仍然缺乏Necroptosis在PD患者以及PD動物模型中發(fā)生的證據(jù)。因此，Necroptosis是否參與了PD發(fā)生仍需要進(jìn)一步的研究。

3.3 Parthanatos

Parthanatos是一類由聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1[poly(ADP-ribose)polymerase 1，PARP-1]介導(dǎo)的不依賴caspase的細(xì)胞死亡。PARP-1在細(xì)胞核中大量表達(dá)，催化PAR生成，新生成的PAR可促進(jìn)損傷的DNA進(jìn)行修復(fù)。但是在病理情況下，PARP-1過度激活，導(dǎo)致大量PAR合成并在細(xì)胞內(nèi)積聚，這一反應(yīng)需要NAD+和ATP參與，因此造成細(xì)胞內(nèi)NAD+和ATP的耗竭。PAR會導(dǎo)致線粒體內(nèi)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosis inducing factor，AIF）釋放，并促進(jìn)AIF進(jìn)入細(xì)胞核，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[34]。

有研究檢測到在PD患者中腦內(nèi)PAR水平明顯升高[35]，提示在PD患者中腦PARP過度激活。PARP基因敲除顯著降低6-OHDA對小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的毒性作用[36]。以外，人們還發(fā)現(xiàn)PARP抑制劑有效減輕MPTP導(dǎo)致的多巴胺能神經(jīng)元變性[37]，表明Parthanatos參與了MPTP誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。氨基酰-tRNA合成酶復(fù)合物相互作用多功能蛋白2（aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-2，AIMP2）是Parkin的底物，在Parkin失活情況下在神經(jīng)元內(nèi)大量積聚。Lehmann等[38]發(fā)現(xiàn)Parkin突變果蠅體內(nèi)PARP過度激活，而將PARP突變失活可有效抑制Parkin突變引起的線粒體去極化和多巴胺能神經(jīng)元變性死亡。Lee等[39]發(fā)現(xiàn)AIMP2轉(zhuǎn)基因小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生變性死亡，且中腦內(nèi)PARP過度激活，PARP表達(dá)缺失或活性抑制能夠有效減輕AIMP2轉(zhuǎn)基因小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性。以上證據(jù)均證實(shí)了Parthanatos參與了PD的發(fā)生，抑制PARP的過度激活可能是一個有潛在應(yīng)用價值的PD藥物開發(fā)方向。

3.4 鐵死亡

鐵死亡須依賴于細(xì)胞內(nèi)大量的鐵離子，在形態(tài)上表現(xiàn)為線粒體皺縮，染色質(zhì)凝集，細(xì)胞器腫脹，胞膜和線粒體外膜破裂；其特征性生化改變包括谷胱甘肽（glutathione，GSH）耗竭和脂質(zhì)過氧化。鐵死亡可以被一種小分子化學(xué)合成物ferrostatin-1特異的抑制，因此能否被ferrostatin-1抑制也被作為鐵死亡的一個判定標(biāo)準(zhǔn)[40]。

多年來的研究表明鐵離子代謝紊亂和PD的發(fā)病相關(guān)。黑質(zhì)內(nèi)大量鐵離子的沉積是PD的一個重要特征[41]。鐵離子可以誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生羥自由基，并且促進(jìn)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)多巴胺發(fā)生氧化，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元氧化應(yīng)激加重。還有研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin）以及其受體（transferrin receptor,TfR）的突變對PD可能有保護(hù)性的作用[42]，Transferrin可將血液中的二價鐵離子運(yùn)至細(xì)胞表面，通過TfR經(jīng)胞吞途徑將鐵離子攝取進(jìn)人細(xì)胞內(nèi)，增加細(xì)胞內(nèi)鐵離子濃度，因此這一證據(jù)也表明鐵離子的沉積和PD發(fā)病有關(guān)。

過度氧化應(yīng)激也是PD的一個病理生理特征。有證據(jù)顯示在PD發(fā)病的早期黑質(zhì)中的GSH含量就明顯下降[43]。而經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)PD患者黑質(zhì)脂質(zhì)過氧化水平顯著高于PD患者大腦其他部位以及正常對照人群大腦[43]。

上述的研究表明PD的病理生理改變具有鐵死亡的生化特征。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡抑制劑ferrostatin-1可以有效抑制魚藤酮以及MPP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞死亡[44,45]。Do Van等[43]也發(fā)現(xiàn)在MPTP處理前在小鼠腦內(nèi)注射ferrostatin-1可以減輕MPTP毒性導(dǎo)致的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失及紋狀體神經(jīng)纖維受損，改善小鼠的運(yùn)動功能。以上的證據(jù)表明鐵死亡可能參與了PD的病理過程。但目前仍缺乏PD患者腦內(nèi)細(xì)神經(jīng)元發(fā)生鐵死亡的直接證據(jù)，這需要在今后的研究中進(jìn)行明確。

4 小結(jié)

PD發(fā)病過程中多巴胺能神經(jīng)元變性死亡涉及多種類型的PCD通路，包括死亡受體途徑、線粒體途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑所介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，以及necroptosis、parthanatos、鐵死亡等程序性細(xì)胞壞死。自噬樣細(xì)胞死亡是否參與PD，目前尚存在爭議。對PD死亡機(jī)制的深入理解將會為PD的防治提供新的思路，并為PD發(fā)生早期神經(jīng)保護(hù)藥物的開發(fā)提供靶點(diǎn)以及理論依據(jù)。

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