李康之，凌霞，申博，楊旭

持續(xù)性姿勢-感知性頭暈（persistent posturalperceptual dizziness，PPPD）是一種持續(xù)性非旋轉性頭暈和（或）不穩(wěn)，持續(xù)時間＞3個月，不能用現(xiàn)有的臨床證據(jù)解釋它持續(xù)存在的一種功能性疾病，好發(fā)于女性[1,2]，發(fā)病高峰期為40～60歲，是慢性前庭綜合征中最常見病因之一[2]。

1 PPPD的研究發(fā)展史

19世紀70年代初，德國的3名醫(yī)師Benedikt、Cordes和Westphal描述了一種在復雜環(huán)境中出現(xiàn)頭暈和運動不適的綜合征，常伴有自覺覺醒、焦慮和主動避免環(huán)境刺激的癥狀[3-5]。其中Benedikt[3]將其命名為“廣場眩暈癥（platzschwindel）”，強調(diào)的是神經(jīng)眼科介導過程；Cordes[4]則將其命名為“廣場恐怖癥（platzangst）”，強調(diào)的是心理因素介導過程[6]。而Westphal[5]認為該病是對姿勢控制、運動、空間定向和威脅評估的全面整合異常，認為它是“廣場恐懼癥（agoraphobie）”的“部分過程”[7]。此后，部分歐美學者認為耳科疾病可能會誘發(fā)Westphal所描述的“廣場恐懼癥”，尤其在先前存在焦慮的人群中，但對這3個綜合癥存有爭議，認為主要是神經(jīng)系統(tǒng)或精神疾病有關。20世紀初，隨著學術的發(fā)展，“Platzschwindel”和“Platzangst”的命名法不再被使用，而廣場恐懼癥（agoraphobie）則成為精神疾病的一種。

直到20世紀80年代，人們開始重視這類疾病的研究。1986年德國的Brandt和Dieterich提出恐懼性位置性眩暈（phobic positional vertigo，PPV）的概念，認為它是一種姿勢性眩暈和不穩(wěn)的綜合征，這類患者常具有輕度焦慮、抑郁、強迫癥及自主神經(jīng)紊亂等行為特點[8]。1993年Jacob等[9]研究提出了空間運動不適（space motion discomfort，SMD）這一概念，是指對于空間定位和平衡的不安全感，靜止時的搖擺或搖動感及對運動刺激的敏感性增加，人自身運動或暴露于移動或圖案化的物體環(huán)境中癥狀加重。1995年英國的Bronstein[10]提出了視覺性眩暈（visual vertigo，VV）的概念，強調(diào)了因對復雜視覺刺激環(huán)境的高度敏感性而產(chǎn)生的一種頭暈不穩(wěn)感，通常在人流較多的環(huán)境里（如超市、商場等）行走時發(fā)生，過度依賴視覺信息可能為發(fā)病的誘發(fā)因素，視覺可能與其他感覺存在整合沖突。1995年Brandt T等[11]對154例PPV的患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，大部分PPV患者之前沒有神經(jīng)耳源性疾病病史。2005年Staab等[12]對106例PPV患者進行了長達5～16年的隨訪發(fā)現(xiàn)，106例PPV患者中均沒有發(fā)展成神經(jīng)耳源性疾病，PPV的恐懼行為和精神合并癥等特點超出了經(jīng)典的神經(jīng)耳源性疾病的范疇。

進入21世紀，Staab等[13]對恐懼性位置性眩暈（PPV）、空間運動不適（SMD）和視覺眩暈（VV）進行了深入研究，基于身心交互反應模式理論引出了慢性主觀性頭暈（chronic subjective dizziness，CSD）的概念，其認為是前庭功能障礙與精神疾患間的交互反應而導致的一種病態(tài)代償，強調(diào)了精神心理因素對平衡功能的影響。根據(jù)行為因素介入的方式將CSD分為3類[13]：心因性、神經(jīng)耳源性和交互性。心因性是指頭暈不穩(wěn)的癥狀屬于原發(fā)性焦慮疾病的表現(xiàn)；神經(jīng)耳源性指在急性神經(jīng)耳源性前庭疾病發(fā)生之后，患者由于過度擔心自己的身體狀況而導致焦慮狀態(tài)發(fā)生，隨著器質(zhì)性前庭疾病逐漸代償修復，焦慮狀態(tài)持續(xù)不能緩解，從而導致CSD的發(fā)生；交互性指在CSD發(fā)生之前，患者就存在焦慮病史，或具有焦慮特質(zhì)/焦慮傾向，在急性前庭疾病發(fā)作之后，由于軀體性疾病而導致先前存在的焦慮狀態(tài)加劇的表現(xiàn)，在器質(zhì)性疾病好轉后焦慮疾患仍舊處于高峰狀態(tài)。

2010年，巴拉尼協(xié)會前庭疾病分類委員會委托行為委員會，檢索30多年來有關PPV、CSD、SMD和VV的文獻，在2014年經(jīng)小組委員會討論后認為，PPV強調(diào)的是波動性的姿勢癥狀和瞬間的運動幻覺，而CSD則強調(diào)的是持續(xù)的慢性頭暈和（或）不穩(wěn)的癥狀，認為二者屬于疾病的不同亞型，其病理生理學過程相同，本質(zhì)都屬于功能性頭暈，因此根據(jù)PPV和CSD的核心特征將其命名為持續(xù)性姿勢-感知性頭暈（PPPD）。而SMD和VV屬于癥狀，不再屬于獨立的疾病體[14]。

2 病理生理學機制

目前，PPPD的病理生理學機制尚不明確。主要有以下幾種可能的機制。

①經(jīng)典和操作性條件反射建立假說（classical and operant conditioning）[13]：（a）經(jīng)典條件反射：常由急性前庭疾病誘發(fā)，起初的前庭功能障礙是一種強有力的非條件刺激，皮質(zhì)感知頭暈、不穩(wěn)等不適的同時，亦伴有相關的生理反應（如常伴有高度焦慮），從而在皮質(zhì)建立了相關記憶（頭暈、不穩(wěn)及擔心害怕等），此后即使前庭功能得以恢復，當一些條件刺激的誘發(fā)（如視覺、運動誘發(fā)）再出現(xiàn)，患者仍會有頭暈、不穩(wěn)及擔心害怕等感覺。（b）操作性條件反射：起初的前庭功能障礙使得皮質(zhì)感知到頭暈、不穩(wěn)等不適，之后被前庭皮質(zhì)強化記憶下來，形成一種頭暈等感覺的預期（預知感、高敏反應），患者因害怕產(chǎn)生頭暈、不穩(wěn)等癥狀而不敢進行轉頭等動作，亦可伴有相關的生理反應（如焦慮、回避等行為）。隨后當機體暴露于內(nèi)部或外部環(huán)境的運動刺激時，前庭皮質(zhì)進一步增強了姿勢穩(wěn)定維持系統(tǒng)對運動刺激的高度敏感性，引起機體對姿勢控制的高度注意，強化了對姿勢反射的敏感性，從而促成了PPPD癥狀的產(chǎn)生。尤其是機體處于視覺高度依賴的環(huán)境中時。

②再適應失?。‵ailure of readaptation）假說[13]：在發(fā)生急性突發(fā)事件（如前庭疾病、醫(yī)療事件或精神疾?。┖螅瑱C體會產(chǎn)生生理和行為適應反應（高風險姿勢控制策略），其中包括：感覺整合系統(tǒng)發(fā)生改變，以利于視覺或軀體感覺信息的輸入；對頭部和軀體運動的關注、敏感性增加；行走時更加謹慎。當急性事件恢復后，焦慮相關的易感氣質(zhì)和因急性刺激而產(chǎn)生的極度焦慮反應使姿勢和眼動控制的恢復延遲，即在最初的事件中被啟動的高風險姿勢控制策略不能恢復正常，對周圍環(huán)境、軀體運動繼續(xù)保持高度敏感。因此當機體處于直立姿勢、自身或環(huán)境運動和復雜或精細的視覺刺激環(huán)境中時，出現(xiàn)頭暈和不穩(wěn)等癥狀。

③皮質(zhì)多感覺整合異常：正常人的中樞前庭通路與焦慮和恐懼相關的神經(jīng)網(wǎng)絡之間存在重疊。焦慮相關的神經(jīng)皮質(zhì)包括杏仁核、島葉、前扣帶回、前額葉皮質(zhì)、額上回、副扣帶回和額下回。這些結構與情緒密切相關，其功能障礙可影響神經(jīng)傳導通路，進而影響人體的前庭反射、軀體控制和平衡功能[15,16]。強迫性人格、焦慮氣質(zhì)（如高特質(zhì)焦慮）、神經(jīng)質(zhì)和內(nèi)向性格者是焦慮癥和抑郁癥的易感人群[17]。一項功能核磁研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)向型人格主要與杏仁核功能活動相關，而神經(jīng)質(zhì)人格主要與腦橋杏仁核聯(lián)系纖維、前庭小腦和杏仁核聯(lián)系纖維、額下回與邊緣腦回上端聯(lián)系纖維和紋狀體旁皮質(zhì)聯(lián)系纖維相關[18]。上述2種性格的正常人的功能核磁顯示皮質(zhì)和皮質(zhì)下的前庭區(qū)域反應性增加，在給予前庭刺激后，前庭系統(tǒng)和焦慮相關的皮質(zhì)之間的功能連接增加。

此外，前庭系統(tǒng)與疼痛的發(fā)生機制之間存在交叉。一項研究發(fā)現(xiàn)，30%的前庭性偏頭痛患者合并有PPPD[19]，提示可能參與了PPPD的病例生理學機制。Holle等[20]研究發(fā)現(xiàn)，PPPD的發(fā)生可能與多感覺傳入系統(tǒng)異常有關，其中包括痛覺傳入系統(tǒng)。

④分子病理學機制：目前國內(nèi)外有關PPPD的分子學機制的研究較少，研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺受體D2 TaqIA基因多態(tài)性與神經(jīng)質(zhì)人格相關，而神經(jīng)質(zhì)人格是PPPD患者的易感人群。閻志慧等[21]研究發(fā)現(xiàn)，DRD2 Taq1A基因參與了PPPD的發(fā)病機制，DRD2 TaqIA的A1等位基因是PPPD的易感基因，而A2/A2基因型是PPPD的保護基因。其次，還發(fā)現(xiàn)DNA的甲基化可能是PPPD發(fā)病的分子病理學機制。

3 診斷標準

PPPD的診斷標準包括以下幾個方面[14]：①非旋轉性頭暈和（或）不穩(wěn)≥3個月：癥狀持續(xù)存在，但呈波動性；在1天中癥狀常逐漸加重，但可能不持續(xù)一整天；癥狀可在自發(fā)狀態(tài)下和身體運動時突然加重。②癥狀的出現(xiàn)可無特殊誘因，但會因以下情況加重：直立位；自身主動或被動運動，但與方向或位置無關；暴露于移動或復雜的視覺刺激下。③常在急性前庭疾病或平衡障礙事件發(fā)生后不久出現(xiàn)，盡管不常見，但進展較緩慢。激發(fā)事件包括急性、發(fā)作性、慢性前庭綜合征，神經(jīng)系統(tǒng)疾病、內(nèi)科疾病和心理疾病。（a）.當激發(fā)事件是由急性或發(fā)作性疾病引發(fā)時，當疾病恢復后常表現(xiàn)為診斷標準①的癥狀，最開始時可能間歇性發(fā)作，逐漸演變?yōu)槌掷m(xù)性發(fā)作；（b）當激發(fā)事件是由慢性疾病引發(fā)時，癥狀常緩慢發(fā)展逐漸加重。④癥狀常引發(fā)嚴重的痛苦和功能障礙。⑤癥狀不能由其他疾病更好地解釋。

4 鑒別診斷

PPPD需要與其他導致慢性頭暈或走路不穩(wěn)等癥狀的疾病相鑒別。

①神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)科系統(tǒng)相關慢性頭暈/不穩(wěn)：這類患者常常與前庭系統(tǒng)受損關系不大，患者臨床表現(xiàn)常常缺乏復雜視覺、姿勢、運動的誘發(fā)因素，注意需要仔細分析此類患者的錐體外系、小腦、后索、頸髓壓迫癥和內(nèi)科等病變的存在，需進行一些相關的神經(jīng)電生理及內(nèi)科等檢查，以輔助鑒別診斷。

②良性陣發(fā)性位置性眩暈：典型的無需鑒別。不典型的如水平半規(guī)管嵴帽型耳石癥，常常由于慢性化，患者出現(xiàn)焦慮、不能隨意轉頭等癥狀易被誤診為PPPD，可進一步行眼震位置誘發(fā)試驗檢查進行鑒別。

③慢性單/雙側前庭功能受損：慢性單側前庭病可以表現(xiàn)慢性頭暈及不穩(wěn)，但很少與復雜的視覺環(huán)境（廣場、人多環(huán)境）、姿勢誘發(fā)有關，很少為運動不耐受；前庭雙溫試驗或HIT示單側水平半規(guī)管功能低下。雙側前庭病的不穩(wěn)感往往在暗處加重，視覺癥狀在頭動時尤為明顯（視震蕩為主），前庭功能檢查可以解釋臨床的雙側前庭功能低下。但也可以合并PPPD的發(fā)生。

④前庭性偏頭痛：常主訴的頭暈/眩暈在復雜的視覺環(huán)境（廣場、人多環(huán)境）和位置變化時可以誘發(fā)，運動不耐受，但多為發(fā)作性頭暈/眩暈，很少超過72 h，常合并偏頭痛病史。部分VM患者可以合并PPPD的發(fā)生。

5 治療

PPPD是一種具有身心交互作用模式特點的疾病，目前尚無規(guī)范化治療方法，臨床上常用的治療方法包括心理治療、藥物治療、前庭康復治療和認知行為治療等方法。

5.1 心理治療（psychotherapy）

心理治療是PPPD的基礎治療，Staab和Ruckenstein[1]研究發(fā)現(xiàn)60%的PPPD患者滿足焦慮癥如驚恐發(fā)作和廣泛性焦慮障礙的診斷標準，他們認為心理教育是成功治療PPPD關鍵的第一步，早期及時合理的心理教育能使患者了解精神疾病導致軀體癥狀的機理，提高患者的治療依從性，從而保證其他治療方法的實施。

5.2 藥物治療（medication）

PPPD的藥物治療主要是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）。Jeffrey和Horii等[22,23]研究發(fā)現(xiàn)SSRIs治療PPPD有效率約73%。在完成至少8～10周治療的PPPD患者中，60%～70%的患者癥狀可減輕至少一半，頭暈加重的癥狀也很少見到。焦慮和抑郁癥狀也得到明顯改善。PPPD需要維持治療至少1年，以減少復發(fā)。苯二氮卓類和其他前庭抑制劑對PPPD的治療效果不佳，不能作為首選治療藥物[13]。

5.3 前庭平衡康復治療（vestibular and balance rehabilitation therapy，VBRT）

主要包括一般性干預練習及個體化練習等。一般性干預練習主要是Cawthorne-Cooksey練習，個體化前庭平衡康復鍛煉的項目主要包括凝視穩(wěn)定性訓練、視覺依賴練習、本體覺依賴練習、視跟蹤練習、姿勢穩(wěn)定性練習等[24]，可促進不同類型的前庭功能障礙患者的前庭功能代償。此外還有新型的前庭康復訓練方法，如虛擬現(xiàn)實訓練法（virtual reality training）[25]。Karla J等[26]首次對26個PPPD患者使用VBRT，并進行了平均27.5個月的電話隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其中14個患者用VBRT是有效的，研究還發(fā)現(xiàn)頭部/身體運動刺激鍛煉比視覺運動刺激鍛煉的治療效果更佳。VBRT可減少60%～80%的前庭癥狀，增強運動能力和日常功能，應進行至少3～6個月前庭康復治療來獲得最大效益。Edelman S等[27]研究發(fā)現(xiàn)VBRT聯(lián)合SSRI治療PPPD效果更佳。

5.4 認知行為治療（cognitive behavioral therapy，CBT）

很多研究表明CBT對PPPD的治療可能是有效的[28,29]，尤其是對焦慮相關性頭暈治療效果很好。以往研究表明CBT作用溫和，但是療效不持久，但近期研究表明CBT開始的時機很重要，若在誘發(fā)事件發(fā)生后的8周內(nèi)開始治療，獲益時間較持久。Holmberg J等[30]對恐懼性位置性眩暈患者做了1項隨機對照研究，研究表明接受CBT的患者，在結束治療時癥狀顯著好轉。但是1年后隨訪發(fā)現(xiàn)CBT的治療作用不能長期維持[31]。

6 展望

PPPD是一種由行為介導、心理因素參與的功能性前庭疾病，目前其發(fā)病機制尚不明確，未來可以進一步探討不同類型的PPPD患者的皮質(zhì)多感覺整合機制，進一步進行功能核磁和分子生物學等多維度方法進行評價、探討其的發(fā)病機制。目前，由于PPPD是一種新收錄的獨立的疾病體、綜合征，尚缺乏臨床客觀的評價手段，在診斷和鑒別診斷方面有時候頗為困難，在治療方面尚無規(guī)范化的治療方法。因此，需要我們臨床醫(yī)師進一步進行分層研究、分析其的發(fā)病特征等臨床問題，尋找客觀的評價手段，以期能夠進一步細化、完善其診斷和治療標準。

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