徐 帥，李世昌，方幸，趙常紅，

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運動對T2DM中骨鈣素介導的能量代謝調控機制

徐 帥1,2，李世昌1,2，方幸1,2，趙常紅3，

1. 華東師范大學 體育與健康學院,上海 200241; 2. 華東師范大學 青少年健康評價與運動干預教育部重點實驗室,上海 200241; 3. 西北民族大學 體育學院 甘肅 蘭州 730124

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骨鈣素作為骨內分泌蛋白的角色逐漸受到重視，骨鈣素能夠作用于脂肪組織、胰腺和性腺以調節(jié)瘦素、脂聯(lián)素、胰島素和睪酮的分泌，進而維持機體能量代謝穩(wěn)態(tài)；而T2DM存在脂質代謝紊亂、胰島素分泌缺陷、β細胞功能障礙、性腺功能減退等現(xiàn)象，最終引起能量代謝異常的狀況。不難看出，骨鈣素和T2DM之間存在著相互性，而如何從骨分泌蛋白的角度去分析T2DM的能量代謝以及骨骼的內分泌能力未見報道。從骨鈣素的內分泌功能進行分析，闡述了T2DM的研究現(xiàn)狀、發(fā)病機制、運動干預等，為運動改善T2DM能量代謝提供新的視角。

T2DM；骨鈣素；能量代謝；瘦素；胰島素；運動

糖尿病會引起低骨量和骨折現(xiàn)象[28]，而Ⅱ型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus, T2DM）仍可保持骨密度不變，甚至可能略有升高[28,57]。但是，T2DM患者髖骨骨折的風險卻會增加1.4～1.7倍，其骨密度卻并未下降，究其原因，有研究認為，T2DM骨折不是因為骨量減少，而是由于骨質量惡化導致的骨結構改變[67]。目前在治療T2DM過程中，有一些抗糖尿病藥物沒有對骨起到好的影響，服用后反而加重了原本就受損的骨結構。臨床研究證實，骨構塑和骨重建是一種能量代謝的過程，骨骼與新陳代謝密切相關。當神經性厭食癥患者攝食量減少，能量攝入降低，兒童出現(xiàn)總體性發(fā)育障礙，成年人出現(xiàn)低骨量[30,42]。近年來，骨內分泌系統(tǒng)（Bone endocrine system）作為能量代謝的新視角逐漸受到重視，骨骼可以通過分泌骨鈣素（Osteocalcin, OCN）、成纖維細胞生長因子23（Fibroblast growth factor 23, FGF23）[3]和脂質蛋白2（Lipocalin 2, LCN2）[44]共同調節(jié)機體的內穩(wěn)態(tài)。OCN在動物和人體內的代謝指數(shù)上升，會引起胰島素敏感性、血清脂聯(lián)素升高，胰島素抵抗、血糖水平、脂肪重量和動脈硬化下降。運動作為調控T2DM代謝紊亂的干預手段，已經得到普遍認可。而運動如何通過骨分泌OCN調節(jié)T2DM的能量代謝過程，卻鮮有研究報道。本文通過對OCN生物學機制加以闡釋，同時在T2DM背景下分析OCN的調控機制，以期為運動改善T2DM骨代謝提供新的思路。

1 糖尿病引起的骨分泌異常

骨骼作為動態(tài)結締組織，不斷進行骨形成、骨構塑、骨重建等過程，從而保障骨骼內環(huán)境穩(wěn)態(tài)。骨髓腔內的間充質干細胞（Mesenchymal stem cells, MSC）通常經前成骨細胞、不成熟成骨細胞、成熟成骨細胞，最終分化為骨細胞。臨床研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病骨量減少主要由于骨形成的減弱，而不是骨吸收的增加[6]。T2DM中骨轉化過程的骨形成受損，導致成骨細胞的生成數(shù)量和功能下降。糖尿病患者會出現(xiàn)高血糖癥、胰島素功能損傷、血液流動性減弱等癥狀，引起骨基質中非酶糖化過程升高，導致晚期糖化終末產物（Advanced glycation end products, AGEs）的形成[61]。骨組織中AGEs急劇增加和堆積，直接抑制成骨細胞和骨細胞的分泌，引起OCN含量下降[8]，有關研究證實，高糖和AGEs兩者單獨或共結合均可抑制成骨細胞，導致成骨功能紊亂，增強破骨活性[8,57]，使得骨脆性提高。高血糖癥也可直接抑制成骨細胞的表達和分泌[61]；而成骨細胞的分化同樣會受到糖尿病的抑制，在高糖中培養(yǎng)MSC，會導致成骨細胞/骨細胞的分化減弱，骨分泌OCN水平明顯減少（圖1）。

圖1 糖尿病和骨分泌OCN聯(lián)系示意圖

Figure 1. The Relationship between Diabetes and Bone-generated OCN

2 骨鈣素（OCN）

OCN是成骨細胞/骨細胞分泌的非膠原蛋白，由特異性谷氨酸（Glutamic acid, GLU）殘基經羧化形成的γ-羧基谷氨酸（γ-carboxyglutamic acid, GLA）殘基翻譯、修飾后合成，也被稱為骨γ-羧基谷氨酸蛋白（Bone γ-carboxyglutamic acid protein, Gla/BGP），分子量為5.6 KD，其中少部分OCN也由成牙質細胞分泌[51,69]，小鼠OCN的羧化位點是GLU13、17、20；而人類OCN的羧化位點是GLU17、21、24，人類OCN基因位于1號染色體1q25-q31上，編碼98個氨基酸[52]。成熟的OCN會通過分泌形式與羥磷灰石（Hydroxyapatite, HA）結合，儲存在骨基質中[25]。羧化不全骨鈣素（Uncarboxylated osteocalcin, uOCN）和羧化完全骨鈣素（Carboxylated osteocalcin, cOCN）共同構成體內的總骨鈣素（Total osteocalcin, tOCN）水平。骨基質中的OCN進入到骨吸收形成的高度酸性環(huán)境中（pH 4.5），由破骨細胞中的特異性T細胞免疫調節(jié)因子1（T-cell immune regulator 1, Tcirg1）編碼產生的空泡質子泵對骨細胞外基質（Extracellular matrix, ECM）進行酸化，使OCN發(fā)生脫羧反應，最終形成有活性的uOCN[22,43]。uOCN可分泌入血，具有生物學功能，cOCN主要儲存在骨骼中，無生物活性。uOCN通過調控糖代謝和脂肪組織的分泌能力，調控骨骼的新陳代謝[67]。在高脂膳食的野生型（WT）小鼠中，uOCN可改善脂肪細胞和胰島素中β細胞分泌，以此達到預防肥胖、高血糖癥等代謝性疾病的發(fā)生[19]，而成骨細胞中基因敲除的OCN-/-小鼠會惡化這些過程[37]。下文將以OCN作為介導代謝調控中的核心因子，進行具體的分析和闡述（圖2）。

圖2 OCN信號通路示意圖[12,55]

Figure 2. OCN Signal Paths[12,55]

2.1 OCN介導的代謝調節(jié)

僅成骨細胞/骨細胞分泌的OCN進入血液循環(huán)，并介導瘦素和脂聯(lián)素的能量代謝過程，而OCN-/-小鼠會引起脂肪堆積和糖代謝紊亂[17,37]，Lee等[37]對調節(jié)血清uOCN水平的成骨細胞所富集基因進行篩選，確定出編碼骨睪蛋白酪氨酸磷酸酶（Osteotesticular protein tyrosine phosphatase, OST-PTP）的胚胎干細胞磷酸酶（Embryonic stem cell phosphatase, Esp，又稱Ptprv）基因。Esp是小鼠糖代謝的關鍵調節(jié)因子，只在成骨細胞和Sertoli細胞中進行表達，Esp結合胰島素受體（Insulin receptor, IR），引起IR脫磷酸并致其失活，抑制胰島素與IR結合，從而實現(xiàn)Esp對胰島素信號通路的調節(jié)[26]。Esp-/-小鼠與OCN-/-小鼠代謝表型相反，Esp-/-小鼠表現(xiàn)出明顯的血糖下降、脂肪量減少、β細胞增殖和胰島素敏感性升高等生理變化[69]，而將Esp-/-小鼠與OCN-/-小鼠雜交，可緩解Esp-/-小鼠的代謝紊亂情況。這些研究表明，成骨細胞中胰島素信號是OCN活化和葡萄糖代謝的重要因素[20]。對特異性敲除成骨細胞中IR的小鼠（OB-ΔIR），可表現(xiàn)出明顯的葡萄糖耐量、胰島素敏感性和胰島素分泌異?，F(xiàn)象。

OCN可提高β細胞中Insulin1、Insulin2、CyclinD1、CyclinD2和CDK4表達，F(xiàn)erron等[19]對WT小鼠糖代謝的研究中發(fā)現(xiàn)，當體外OCN增加后，可提高胰島素表達和β細胞增殖；較高濃度OCN可增加白色脂肪和棕色脂肪組織中脂聯(lián)素和過氧化物酶體增殖活化受體γ協(xié)同激活因子（Peroxisome proliferators activated receptor gamma coactivator-1, PPARGC1A）表達，PPARGC1A在體內能量代謝調節(jié)中扮演重要角色。活體皮下注射OCN會有效消除高脂飲食引起的代謝異常[69]。甚至對那些含有高脂肪量、高血糖的雌性個體，在其妊娠期內口服uOCN，其后代的能量代謝也可得到有效改善[32]。

2.2 OCN介導的瘦素調節(jié)

瘦素除限制飲食和能量消耗以外，在羊和人體實驗中已經證實，瘦素可調節(jié)骨量[50]，參與骨構塑和骨重建過程，是骨健康的重要標志之一[60]，缺乏瘦素可觀察到高骨量現(xiàn)象。uOCN作為骨和脂肪組織中的調節(jié)紐帶，可直接影響二者的能量穩(wěn)態(tài)。骨骼釋放uOCN調節(jié)脂肪活性，引起瘦素分泌；瘦素間接抑制骨吸收，直接刺激骨形成[7,62]。在下丘腦調節(jié)過程中，瘦素與其受體（Leptin receptor, LepR）結合，抑制5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）的合成，5-HT會與成骨細胞的Htr1b受體結合，引起成骨細胞中cAMP反應元件結合蛋白（cAMP responseelement binding protein, CREB）信號變化[46]，瘦素與腹內側下丘腦（VMH）的LepR結合，引起交感神經系統(tǒng)（Sympathetic nervous system, SNS）的活化并輸出信號，再由成骨細胞中的β2-腎上腺素能受體（β2-adrenergic receptor, ADRβ2）接受。一方面，抑制成骨細胞增殖，引起Esp表達，并通過IR/FoxO1信號通路增加護骨素（Osteoprotegerin, OPG）的分泌，抑制OCN羧化；另一方面，增強骨吸收，促進OCN羧化，研究普遍認為，第1種反應效果更加強烈，而ADRB2缺失會導致小鼠骨量增加[2,20,30]。小鼠的LepR（Y985L）突變，會引起瘦素信號通路變化，出現(xiàn)骨質疏松癥狀[58]。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素基因敲除（ob/ob）小鼠和LepR敲除（db/db）小鼠，在成骨細胞特異性未受到抑制時，未出現(xiàn)骨形成的增加[19,58]。而瘦素灌注到ob/ob小鼠第三腦室后，則導致骨量生成減弱，說明瘦素是先調節(jié)下丘腦，通過其內部分泌來改善骨代謝。瘦素經血腦屏障與下丘腦弓狀核（Arc）中的LepR結合，進一步促進可卡因-苯丙胺調節(jié)轉錄肽（Cocaine and amphetamine regulated transcript, CART）基因表達，降低NF-Kβ受體活化因子配體（Receptor for activation of nuclear factor kappa β ligand, RANKL）在成骨細胞中的表達，OPG與RANKL比例不均會影響骨形成和骨吸收。小鼠的VMH或弓狀神經元中LepR失活后進行普通膳食喂養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)并未影響其飲食和骨量生長，中縫核分泌5-HT與瘦素也存在直接的交互作用，共同抑制骨骼的自然生長[2,30]。

有趣的是，除了對食欲和骨量的調節(jié)，瘦素還通過直接或間接的方式調控胰腺分泌。瘦素對胰島素分泌的間接作用取決于SNS對成骨細胞的調節(jié)，瘦素通過刺激SNS，活化激活轉錄因子4（Activating transcription factor 4, ATF4），改善成骨細胞中的Esp表達，引起uOCN含量變化[20,27]。OCN可促進單胺神經遞質的合成，抑制γ氨基丁酸合成，并改變多巴胺和去甲腎上腺素水平。uOCN還會穿過血腦屏障，促進腦干、中腦和海馬中神經遞質的合成，改善學習和記憶能力[69]。

2.3 OCN與胰島素的相互調節(jié)

T2DM存在胰島素抵抗和β細胞功能障礙，抑制成骨細胞中uOCN的循環(huán)水平[9]。OST-PTP通過促進酪氨酸磷酸化，以及IR失活來減弱成骨細胞中的胰島素信號。胰島素信號傳導通過OST-PTP的磷酸化水平影響糖代謝。Fulzele等[22]在討論成骨細胞中胰島素活性時，發(fā)現(xiàn)OCN對糖代謝的調節(jié)作用。研究指出，OB-ΔIR小鼠與Karsenty等[30]探討的OCN-/-小鼠代謝表型相似。對OB-ΔIR小鼠進行2周的uOCN干預，即可提高胰島素敏感性[43]。Esp-/-小鼠與OB-ΔIR小鼠相比，出現(xiàn)低血糖癥、高胰島素血癥、β細胞增殖和胰島素敏感性增強現(xiàn)象[43]，而OB-ΔIR小鼠體內脂肪量堆積，出現(xiàn)血清胰島素水平、胰島素敏感性、糖耐量下降等現(xiàn)象。從OCN與胰島素突變小鼠給藥改善糖代謝的報道來看，確實存在骨-胰腺軸（Bone pancreas axis）的內分泌回路[69]。Ferron等[21]已經證實胰腺和骨骼的相互調節(jié)作用，成骨細胞中的胰島素信號可提高OCN和糖代謝水平，增加的uOCN又會提高胰島素分泌量和胰島素敏感性。而用破骨細胞增益和功能喪失模型[35]發(fā)現(xiàn)，OPG-/-小鼠可提高破骨細胞活性和葡萄糖耐量，uOCN含量在OPG-/-小鼠中有所升高，而小鼠中破骨細胞的消融會導致葡萄糖耐量降低，表明，破骨細胞通過對OCN脫羧調節(jié)機體代謝。

IR磷酸化可引起FoxO1和Twist2變化[22]。成骨細胞中FoxO1缺失可降低Esp表達，增加OCN合成，提高胰島素生成和胰島素敏感性[5]。成骨細胞轉錄因子缺陷（FoxO1flox）小鼠可增強β細胞增殖、胰島素分泌和胰島素敏感性，使OCN分泌量和生物活性升高[34,69]。特異性敲除成骨細胞FoxO1（FoxO1osb-/-）小鼠也會引起OPG表達下降、破骨細胞生成增加、葡萄糖耐量和胰島素敏感性的提高，引起血清uOCN含量增加。由FoxO1直接結合Esp啟動子，引起Esp的表達量下降，從而調節(jié)OCN表達[53]；ATF4也可直接誘導成骨細胞中Esp表達。FoxO1還會與ATF4共同調控OCN的分泌，協(xié)同誘導成骨細胞中Esp表達，共同改善葡萄糖耐受水平[34]。

研究表明，OB-ΔIR小鼠會引起Twist2表達，出現(xiàn)較低OCN循環(huán)[11,22]，Twist2的下游調控因子——核心結合因子2（Runt related transcription factor 2, Runx2）受到抑制，Runx2與OCN啟動子的結合顯著降低，OCN含量隨之減少。在后期成長中，OB-ΔIR小鼠出現(xiàn)典型的外圍性肥胖和高血糖癥，當注入uOCN后，代謝性異常情況則會得到明顯改善，進而提高胰島素敏感性和胰島素分泌量，也就是骨-胰腺內分泌循環(huán)的調控作用[22]。胰島素滲透測定法顯示，細胞溶質Ca2 +水平增加，uOCN可提高胰島素分泌水平，uOCN通過刺激小腸內胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1, GLP-1），間接刺激胰島素分泌；口服GLP-1也可刺激體內uOCN的增加，同時刺激胰島素分泌[43]。這些研究均表明，成骨細胞產生的OCN通過直接影響胰島的生物功能，即胰島素合成和分泌來控制機體的葡萄糖代謝。

2.4 OCN對生殖功能的調節(jié)

男性T2DM患者與性腺機能減退密切相關[16]。與健康組相比，T2DM小鼠和患者睪酮水平均較低，T2DM患者存在睪丸損傷和睪酮分泌不足[13]。睪酮含量與OCN有著直接關系，成骨細胞產生OCN可提高睪丸分泌能力，OCN-/-小鼠可導致生殖能力下降[30]。OCN-/-小鼠表現(xiàn)為睪酮含量下降、精液減少、生殖器官萎縮；體內注射OCN后，小鼠的生殖能力又會得到有效改善。有趣的是，Esp-/-小鼠在提高成骨細胞的胰島素信號時，也會提高雄性生殖水平[21]，說明，胰島素可通過刺激骨轉換和骨細胞中OCN活性來提高雄性生殖功能。胰腺-骨-性腺軸（pancreas-bone-testis axis）作為調節(jié)雄性生殖功能的關鍵軸之一，已得到廣泛關注[45]。GPRC6A屬于G蛋白偶聯(lián)受體C家族6組A(G protein-coupled receptor family class C group 6 subtype A)，存儲于睪丸的Leydig細胞中，也是目前唯一被確定的OCN受體[14]。GPRC6A-/-小鼠與WT小鼠相比具有更多的白色脂肪、肝脂肪變性、葡萄糖不耐受、胰島素抵抗等生物學特性，以及睪酮低水平等差異[47]。GPRC6A-/-小鼠與OCN-/-小鼠表現(xiàn)出相似的表征：脂肪堆積、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗和雄性生殖功能減退[47]。

3 運動干預對T2DM中OCN分泌影響

T2DM患者每周進行150 min的中等強度有氧運動，可顯著改善T2DM中血糖和胰島素抵抗，但對提高T2DM的骨質疏松效果還遠未達到。而抗阻運動和耐力訓練等可對骨骼產生直接刺激，上調OPG水平，顯著提高OPG/RANKL的比例，明顯增加骨密度，提高骨質量[49,59,63]。研究還指出，T2DM患者多采用抗阻運動或聯(lián)合運動（有氧運動和抗阻運動）效果更佳[18]。T2DM對MSC分化具有顯著的導向作用[54]。T2DM患者骨髓腔內MSC向脂肪細胞分化增強，成骨分化隨之減弱，骨密度下降。臨床采用噻唑烷二酮類藥物（TZDs）對T2DM患者進行治療，但會引起MSC優(yōu)先向脂肪細胞分化，成骨細胞分化減弱，增大骨脆性[10]。運動可引導T2DM中MSC的分化途徑，提高T2DM中成骨細胞/骨細胞的合成，增加OCN的含量[33]，提高運動者血清uOCN水平，特別是對T2DM肥胖患者，有氧運動能夠增加血清uOCN水平，從而調節(jié)葡萄糖水平[15]。對4周齡C57BL/6雄性小鼠進行耐力訓練，可顯著增強MSC成骨分化[68]。在小鼠爬梯運動模型中發(fā)現(xiàn)，28天爬梯訓練小鼠，MSC的成骨潛能顯著增加，骨髓中脂肪細胞數(shù)量下降，成骨細胞數(shù)量升高[41]，進而增加OCN的分泌量。

3.1 運動對T2DM中OCN介導能量調節(jié)

肥胖型T2DM男性進行急性有氧運動和力量運動后，血糖水平可有效下降，并發(fā)現(xiàn)OCN與血糖變化有直接關聯(lián)。急性有氧運動后，OCN羧化水平提高，血清uOCN含量上升，促進胰腺分泌胰島素，或提高胰島素敏感性，進而降低T2DM的血糖水平；力量運動雖會調節(jié)糖代謝，但uOCN的含量只得到少量提升，這可能是骨骼肌代謝引起的部分葡萄糖代謝[38,39]。有研究對39名肥胖男性進行8周的運動干預后，發(fā)現(xiàn)uOCN含量升高，體脂質量和血清瘦素水平明顯降低，胰島素抵抗得到改善；通過限制卡路里攝入和運動干預后，明顯增加血清uOCN含量，由于uOCN與脂肪細胞之間的相關性，研究認為，脂肪量是預測uOCN變化的最佳參數(shù)[34]。Gravenstein的SEqM模型說明，瘦素與脂肪量密切相關，同時，瘦素還會負性調控ATF4和Esp調控的FoxO1水平[23,34]。在小鼠和人類的耐力運動中，uOCN水平也可顯著增加[24]。對T2DM型OLETF大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療組以及二甲雙胍和耐力運動結合組中，瘦素分泌下降，而在單獨的耐力運動組中瘦素并未出現(xiàn)下降；血清參數(shù)顯示，耐力運動中血糖水平、胰島素抵抗、HbA1c顯著下降[29]。耐力運動對于治療T2DM癥狀優(yōu)于藥物治療和藥物+運動共結合的效果。定期規(guī)律運動可保持β細胞質量，進行適當?shù)膭×疫\動（＞80％的最大運動能力）可提高兒茶酚胺和皮質醇釋放，促進早期恢復期間的胰島素反應，以抵消瞬時高血糖[9]，進而降低AGEs的含量，削弱對成骨分化的抑制效果，從而提高OCN分泌量，保證血清uOCN水平。

對于OCN介導的瘦素調控通路，研究認為，瘦素是通過2種不同的神經通路作用于成骨細胞：1）通過SNS作用于成骨細胞上的受體，誘導RANKL表達，有利于破骨細胞的分化；2）通過下丘腦的CART基因抑制RANKL表達[36]。運動還會使得RANKL表達減弱，抑制破骨細胞分化，提高骨質量。阻塞RANKL信號通路，可有效預防T2DM發(fā)生[65]。對71名老年女性的運動干預發(fā)現(xiàn)，8個月的抗阻和有氧運動，能夠改善骨密度，但對OPG/RANKL水平影響不大，其可能是由于老年女性的運動強度較低，達不到刺激水平，使得瘦素分泌對RANKL的調節(jié)維持在穩(wěn)定的平衡狀態(tài)[40]。對T2DM患者進行抗阻運動，瘦素分泌減弱，脂聯(lián)素水平反而提高，改善了胰島素敏感性，進而推測，T2DM患者中，瘦素會抑制脂聯(lián)素發(fā)揮胰島素的增敏作用[1]。瘦素基因移入型T2DM小鼠，攝食量、飲水量、總膽固醇和血糖水平顯著下降[66]。跑輪運動能明顯提高大鼠下丘腦的LepR蛋白表達水平，運動還可以提高糖尿病大鼠的大腦皮質和瘦素信號[4]。

3.2 運動對OCN介導的生殖調節(jié)

流行病學顯示，睪酮水平與胰島素敏感性存在直接相關性，低睪酮會增加罹患T2DM的可能性，前列腺癌患者獲T2DM的風險尤為顯著。較低的睪酮和性激素結合球蛋白（Sex hormone-binding globulin, SHBG）結合，會提高代謝綜合征的發(fā)生率，而睪酮水平升高后，可逆轉性腺機能減退引起的T2DM所導致不良狀況[56]。睪酮作為雄激素中最主要的代謝性激素之一，其生物學作用包括促進肌肉生長[64]和維持骨骼質量[48]。運動提高成骨細胞OCN分泌量，引起血清uOCN與GPRC6A結合，活化cAMP/PKA/CREB通路，引起CREB的磷酸化，提高StAR、Cyp11ɑ、3β-HSD和Cyp17等關鍵酶活性，最終引起睪酮含量的升高[31]。男性睪酮水平在青春期前受到運動的調控作用不大，而在青春期后期，抗阻運動會引起睪酮的急劇增加，男性超過35～40歲后，血液循環(huán)睪酮濃度會以每年1%～3%水平下降，抗阻運動可有效緩解血睪酮下降的趨勢[64]，推測是由于運動提高OCN含量，引起的睪酮水平升高。

綜上所述，OCN的生物活性在基因表達、能量代謝和生殖能力上都具有顯著的調節(jié)功能。在運動改善T2DM的情況下，還會引起骨內分泌的改善，提高OCN的分泌和血清uOCN水平；同時，運動還通過調節(jié)脂肪組織、下丘腦、胰腺和性腺等分泌，共同構成一個多器官、多回路、共循環(huán)的調節(jié)系統(tǒng)，從而做到相互影響，共同改善的效果（圖3）。但是，對于運動的方式和方法，是如何改善T2DM中OCN信號通路的探討尚未開展，值得進一步的研究。

圖3 運動通過骨內分泌對多器官的作用示意圖

Figure 3. The Effect of Exercise on Multiple organs by Endocrine

注：T2DM本身對骨骼、脂肪組織、下丘腦、胰腺和性腺等存在著負性調控作用。圖中實線代表運動對各組織器官的作用以及運動改善T2DM的效果；虛線代表運動通過血清uOCN對各組織器官的調節(jié)方式，且各組織器官也會對骨骼產生相應的反饋。

4 小結

OCN作為骨骼分泌的能量代謝特異性調控因子，已經受到廣泛關注。OCN對脂肪細胞、下丘腦、胰腺和性腺等都具有重要的調控作用，其介導分泌的瘦素、脂聯(lián)素、胰島素和睪酮在能量代謝，以及機體的生殖能力中均具有重要的調節(jié)功能。而T2DM存在著能量代謝紊亂、骨質量下降、高血糖癥和性腺功能下降等癥狀，與OCN介導方式和作用有許多共同之處。作為OCN的活性形式，uOCN通過血液循環(huán)方式，再作用于各個靶器官，引起瘦素、脂聯(lián)素、胰島素和睪酮的進一步調節(jié)，uOCN的受體除GPRC6A外，其他靶器官的對接受體尚不清楚，仍然需要進一步的驗證。國內、外對于T2DM的骨分泌探索研究相對較少，且多數(shù)停留在血清OCN和uOCN的分析上，關于運動改善T2DM中OCN的信號機制，相關研究未見報道。其中，研究的難度多集中于靶向調控的分析和界定，尤其是T2DM自身的內分泌破壞和骨內分泌的雙重干擾，這也逐漸成為研究的熱點和難點。運動作為有效的干預手段之一，對改善T2DM存在多方面的影響，其運動本身就會對T2DM的脂肪細胞、下丘腦、胰腺和性腺具有良好的調節(jié)作用，通過OCN信號通路來解決T2DM的生理、病理的相關機制，雖然得到普遍共識，但其中具體的骨內分泌調控機制，以及臨床意義仍然需要進一步的研究。

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Mechanism of Exercise Regulates Energy Metabolism by Osteocalcin in T2DM

XU Shuai1,2，LI Shi-chang1,2，F(xiàn)ANG Xing1,2，ZHAO Chang-hong3

1.East China Normal University, Shanghai 200241, China; 2. East China Normal University, Shanghai 200241, China; 3. Northwest University for Nationalities, Lanzhou 730124, China.

As a bone endocrine protein, Osteocalcin(OCN) obtain much larger attention over time. OCN regulates the secretion of leptin, adiponectin, insulin and testosterone through the adipose tissue, pancreas and gonadal, consequently maintains the steady state for body energy metabolism. Remarkably, type 2 diabetes mellitus (T2DM) tends to be caused by adipocyte disorder, insulin secretion deficiency, β cells dysfunction as well as reproduction decline, which finally contributes to abnormal energy metabolism. As a result, there is an interrelation between osteocalcin and T2DM. Unfortunately, few research involve energy metabolism of T2DM as well as bone differentiation in the perspective of bone endocrine protein. In this paper, the endocrine capacity of OCN is analyzed. Furthermore, the landscape, pathogenesis as well as exercise intervention for T2DM are proposed, perspective a new potential mechanism of exercise improving energy metabolism in T2DM.

G804.7

Ａ

1002-9826(2018)01-0129-07

10.16470/j.csst.201801018

2017-05-23；

2017-12-20

國家社會科學基金“十三五”規(guī)劃課題(BLA170225);華東師范大學研究生科研創(chuàng)新實踐項目(ykc17049)。

徐帥,男,在讀碩士研究生,主要研究方向為運動與骨分子生物學, E-mail:xus1992@126.com。