惠 敏，劉小海，王任直

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科，北京 100730)

兒童庫欣病與成人庫欣病病因相同，均為垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)腺瘤或分泌ACTH細胞增生，分泌過多ACTH，引起腎上腺皮質(zhì)增生，皮質(zhì)醇分泌增加，導(dǎo)致一系列代謝紊亂綜合征。庫欣病在兒童中比較罕見，臨床特征不同于成人，其診療體系尚不成熟，既需要參考成人的診療規(guī)范，又有其特殊性。庫欣病常常引起兒童生長遲緩和發(fā)育異常，早期診斷和治療對于改善患者預(yù)后非常重要[1- 2]。

1 臨床特點

兒童庫欣病最常見的病因是直徑<5 mm的垂體ACTH微腺瘤，其中更常見的是直徑≤2 mm的微腺瘤，大腺瘤罕見，其比例遠低于成人。 ACTH腺瘤在不同年齡段兒童患者垂體激素分泌腺瘤中所占比例不同，0～11歲兒童中約占54.9%，在12～17歲兒童中占29.4%[3]。

兒童患者的臨床表現(xiàn)具有與成人患者不同的特征， 尤其是生長遲緩和發(fā)育異常。目前關(guān)于發(fā)育的>研究很少，臨床可見高雄激素假性性早熟表現(xiàn)，男性(85%)較女性(75%)多見[4]。表現(xiàn)為陰毛發(fā)育提前，與睪丸體積增長或乳房發(fā)育水平不同步。由于腎上腺產(chǎn)生過量睪酮，這部分患者的血清雄烯二酮和睪酮水平明顯高于其他患者。

兒童庫欣病患者絕大部分會出現(xiàn)體質(zhì)量增加、多血質(zhì)面容和生長遲緩，成人中僅65%和81%會出現(xiàn)體質(zhì)量增加和面容改變。53%的兒童患者有情緒改變，59%出現(xiàn)乏力，均較成人多見。但成人庫欣病的典型表現(xiàn)，例如毳毛增多、痤瘡和紫紋等在兒童患者中只有不足一半會出現(xiàn)，毳毛增多50%、紫紋49%和痤瘡44%。49%兒童患者出現(xiàn)高血壓，而成年患者高達77%。肌無力和磕碰后易起瘀斑亦較少見于兒童[3- 5]。

2 診斷進展

2.1 定位診斷

2.1.1 24 h尿游離皮質(zhì)醇(24 h urinary-free cortisol，24 h UFC)：24 h尿游離皮質(zhì)醇可用于疑診皮質(zhì)醇增多癥的兒童的篩查，并推薦連續(xù)3 d留取24 h尿。為了提高準確性，可根據(jù)兒童的體積或體表面積進行校正[6]。

2.1.2 血清皮質(zhì)醇節(jié)律：正常情況下，皮質(zhì)醇水平在午夜深睡眠狀態(tài)下最低(兒童正常值應(yīng)<50 nmol/L)，清晨達到最高，而庫欣病患者晝夜節(jié)律消失，午夜睡眠狀態(tài)下皮質(zhì)醇會升高到與清晨相似的水平[7]。

2.1.3 小劑量地塞米松抑制試驗(low dose dexamethasone suppression test，LDDST)：小劑量地塞米松抑制試驗參考成人，按0.5 mg q 6 h口服地塞米松48 h。若受試者體質(zhì)量<40 kg，建議劑量調(diào)整為30 mg/(kg·d)。分別檢測基礎(chǔ)狀態(tài)下、服藥后0 h、服藥后24 h和服藥后48 h 4個時間點血總皮質(zhì)醇水平。94%的兒童患者LDDST不被抑制，與成人相似。1 mg過夜小劑量地塞米松抑制試驗也可用于診斷，但目前尚未證實其可靠性[5,8]。

2.1.4 其他：有報道午夜唾液皮質(zhì)醇診斷兒童庫欣綜合征靈敏度和特異度較高(95.2%，100%)，且在成人庫欣綜合征診斷中效果優(yōu)于尿游離皮質(zhì)醇(UFC)，因此未來可能會用于兒童庫欣綜合征的篩查，需要根據(jù)不同年齡進行分析，正常值尚未確定[5,8- 9]。

2.2 定位診斷

2.2.1 血清促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)：疑診庫欣病的兒童患者需檢測基礎(chǔ)狀態(tài)下的血清ACTH水平(9 am)，以判斷過量皮質(zhì)醇的來源。庫欣病患者的血ACTH通常分布在12～128 ng/L(正常值10～50 ng/L)[5]。

2.2.2 大劑量地塞米松抑制試驗(high dose dexamethasone suppression test, HDDST)：很多兒童及成年庫欣病患者可僅憑小劑量地塞米松抑制試驗(LDDST)中皮質(zhì)醇水平被抑制的程度區(qū)分庫欣病與異位ACTH分泌腫瘤。因此大劑量地塞米松抑制試驗(HDDST)是否作為診斷必需項目尚存在爭議。約87%的兒童患者HDDST可被抑制[4]。

2.2.3 垂體影像學(xué)：MRI對于診斷兒童庫欣病和指導(dǎo)經(jīng)蝶手術(shù)治療非常重要。多數(shù)兒童患者的垂體ACTH腺瘤為直徑<5 mm的微腺瘤，因此MRI陽性率低于成人。僅有63%的兒童患者在增強MRI中可發(fā)現(xiàn)垂體ACTH腺瘤。

2.2.4 雙側(cè)巖下靜脈竇取血(bilateral inferior petrosal sinus sampling, BIPSS)：對于垂體MRI陰性的成人患者，雙側(cè)巖下靜脈竇取血(BIPSS)已成為常規(guī)檢測項目。兒童患者中，由于異位ACTH綜合征極為少見，BIPSS主要用于判斷垂體ACTH腺瘤的偏側(cè)性[1,5]。由于全身麻醉可能會影響ACTH分泌，成人行BIPSS不需要全身麻醉，而兒童患者全身麻醉下行BIPSS結(jié)果更可靠[4- 5]。BIPSS與術(shù)中探查結(jié)果一致的比例約為75%～80%[5]。

2.3 基因診斷

31%的兒童患者體細胞攜帶有泛素特異性蛋白酶(USP8)基因突變，是兒童庫欣病常見病因，成人患者中比例更高(41%)。攜帶突變患者腫瘤復(fù)發(fā)率約為46.2%，高于無此突變的患者(10.3%)。因此該突變對兒童庫欣病的診斷、靶向治療及預(yù)后評估均有重要意義[10- 11]。芳香烴受體相互作用蛋白(AIP)基因突變常見于家族性垂體腺瘤，而僅有1.4%的兒童庫欣病患者攜帶該突變[5,12- 13]。由于致病性基因突變很少，散發(fā)患者中尤其罕見，因此兒童庫欣病的基因診斷尚未廣泛應(yīng)用。

3 兒童庫欣病的治療

首選治療為經(jīng)蝶竇手術(shù)切除。若患者無法耐受手術(shù)，可嘗試垂體放射治療、藥物治療或腎上腺切除。早期治療可有效降低對兒童患者生長發(fā)育的影響。

3.1 手術(shù)治療

經(jīng)蝶竇手術(shù)(transsphenoidal surgery，TSS)是兒童庫欣病的一線治療方法，其目的是在盡量保留正常垂體前葉和后葉功能的前提下選擇性全切腫瘤。術(shù)后血漿皮質(zhì)醇水平<50 nmol/L為治愈。

1982—2008年經(jīng)蝶竇手術(shù)治療兒童庫欣病的治愈率約為61%，其中術(shù)前行BIPSS者，TSS治愈率為76%[14]。各中心TSS治愈率為45%～78%，極少>90%。成人TSS治愈率約為72%～96%，高于兒童。術(shù)后血清皮質(zhì)醇水平最低值越低，短期(3個月)緩解率越高，但與長期緩解率不相關(guān)[15]。術(shù)前MRI發(fā)現(xiàn)腫瘤、術(shù)中腫瘤明確全切和術(shù)后生化指標恢復(fù)正常均提示預(yù)后良好。病程長短對手術(shù)結(jié)果無影響。經(jīng)蝶竇手術(shù)死亡率約為0.4%～2.0%，并發(fā)癥發(fā)生率約為35%[16]。導(dǎo)致手術(shù)失敗或預(yù)后不良的因素包括：侵襲性腫瘤、大腺瘤、術(shù)者手術(shù)經(jīng)驗缺乏、MRI陰性、臨床表現(xiàn)嚴重及抑郁癥的出現(xiàn)等[14]。

由于蝶竇的氣化程度直到12歲左右才能達到成人水平，因此兒童經(jīng)蝶竇手術(shù)的難點在于蝶竇氣化不良。即使是操作熟練的外科醫(yī)生也有失敗的可能[4- 5]。

經(jīng)蝶竇手術(shù)風(fēng)險主要在于對垂體近期及遠期功能的影響，因此應(yīng)密切監(jiān)測圍手術(shù)期垂體功能。97%的患者術(shù)后1個月內(nèi)出現(xiàn)低皮質(zhì)醇血癥，部分患者出現(xiàn)腎上腺功能低下表現(xiàn)，例如乏力、頭痛和心悸等。因此TSS術(shù)后的激素替代是必需的，尤其是術(shù)后6～8個月內(nèi)。推薦用法為氫化可的松12～15 mg/(m2·d)，每日2～3次。隨著下丘腦-垂體-腎上腺軸的恢復(fù)可規(guī)律減量。每月檢測1次血皮質(zhì)醇，直至達到150 nmol/L時減停。大約一半患者在治愈1年后可減停，其余患者2年內(nèi)均可減停。垂體后葉功能低減是TSS術(shù)后最常見的并發(fā)癥[16- 17]。尿崩癥亦比較常見，但很少持續(xù)。

兒童患者經(jīng)蝶竇手術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)率約為25%，常出現(xiàn)在術(shù)后2年左右。一旦復(fù)發(fā)，一般首選再次經(jīng)蝶竇手術(shù)，其次可考慮垂體放療和長期口服藥物控制高皮質(zhì)醇血癥。若均失敗可考慮切除雙側(cè)腎上腺。即使是手術(shù)明確治愈，術(shù)后皮質(zhì)醇水平極低甚至檢測不到的患者，術(shù)后15年內(nèi)仍有復(fù)發(fā)可能，因此兒童庫欣病患者需要終生隨診監(jiān)測。

3.2 垂體放射治療

由于兒童患者對放射治療較成人更敏感，垂體放射治療曾是兒童庫欣病的一線治療方法。而目前僅作為經(jīng)蝶竇手術(shù)治療失敗后的二線治療方法，用于不能耐受二次手術(shù)或MRI未見腫瘤的復(fù)發(fā)患者。常用方案為應(yīng)用4-到15-MeV線性加速器，通過三野技術(shù)(兩個外側(cè)、一個正面)，總照射劑量為45 Gy，25分割，35 d 1療程。過去26年垂體放射治療在兒童患者中的治愈率為85%，治療后平均0.80年達到治愈[3]，成人患者僅為56%～83%，平均治愈時間為1.5—4年[18]。但是，垂體放射治療常帶來垂體功能損傷等許多并發(fā)癥。

3.3 藥物治療及雙側(cè)腎上腺切除

皮質(zhì)醇生成抑制劑(甲吡酮、酮康唑和米托坦)、糖皮質(zhì)激素受體抗體(米非司酮)和ACTH釋放調(diào)節(jié)劑(多巴胺和生長激素受體激動劑)等藥物可用作輔助治療。由于藥物不能完全控制皮質(zhì)醇生成，并且長期應(yīng)用會有一定不良反應(yīng)，例如甲吡酮會加重高血壓和導(dǎo)致高雄激素血癥，酮康唑?qū)е挛改c道不適和皮疹，偶爾會引起嚴重肝損害等，因此目前不推薦長期藥物治療，只緊急用于患者一般情況較差、術(shù)前準備、手術(shù)治療效果不佳以及放療后病情仍未控制等情況。盡管Nelson綜合征這一致命并發(fā)癥在兒童患者中發(fā)生率高于成人，對于有生命危險或者無法行TSS手術(shù)的兒童患者，也可選擇雙側(cè)腎上腺切除[5,19]。

4 兒童庫欣病治療后的生長和認知

很多兒童患者確診時已表現(xiàn)生長遲緩，因此使患者身高和機體成分(body composition)達到正常水平是極大的挑戰(zhàn)。多數(shù)患者手術(shù)治愈的1年后開始體質(zhì)量減輕，生長速度加快，但是由于生長激素(growth hormone，GH)缺乏，患者追趕生長及成年后的最終身高仍無法達到正常水平?？捎诮?jīng)蝶竇手術(shù)或放療結(jié)束后3—6個月檢測GH水平，一旦缺乏立即補充治療，劑量為0.025 mg/(kg·d)。正常的機體成分更加難以達到。多數(shù)患者治療后3.9年BMI值仍高于正常，7年后總體脂和腹部脂肪/皮下脂肪比值均高于正常。部分患者治療后發(fā)育提前，促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)實驗陽性者可予GnRH類似物治療[3- 5,20]。部分患者骨密度無法完全恢復(fù)正常，成年后骨質(zhì)疏松風(fēng)險增加。

長期暴露于高水平皮質(zhì)醇環(huán)境使得兒童患者出現(xiàn)腦萎縮,其中顳葉、杏仁體和海馬區(qū)較為明顯，導(dǎo)致行為和認知功能損害。治療后皮質(zhì)醇水平恢復(fù)期間很多兒童患者會出現(xiàn)注意力難集中和記憶力下降等，此時應(yīng)給予合適的教育方式和心理疏導(dǎo)。經(jīng)蝶竇手術(shù)治愈1年后，兒童患者腦萎縮幾乎可完全恢復(fù)，影像學(xué)異常完全消失，但認知功能的損害，尤其是短期記憶無法完全恢復(fù)，因此仍無法獲得正常的生活質(zhì)量。而成人的腦體積和認知功能均可恢復(fù)正常[5,20]。

5 小結(jié)

兒童庫欣病具有很多與成人不同的特點，尤其是生長和發(fā)育受到顯著影響。但相關(guān)研究缺乏，早期診斷困難。兒童患者應(yīng)參考成人庫欣病診斷流程進行確診。目前首選的治療為經(jīng)蝶竇手術(shù)。多數(shù)兒童患者預(yù)后較好。未來需要更多研究來規(guī)范地評價患者治療后遠期認知功能和精神狀態(tài)。同時還需要更多研究揭示腫瘤發(fā)生機制，并依此開發(fā)新的治療藥物[3- 4]。