李博然，馬璐璐，申 樂，張秀華，黃宇光

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院 麻醉科， 北京 100730)

子宮內(nèi)膜異位癥是指有活性的內(nèi)膜細胞種植在子宮內(nèi)膜以外的部位而產(chǎn)生的疾病。卵巢、直腸子宮陷窩、腸壁、膀胱、輸尿管以及腹膜都是常見的受累部位，約6%～8%的育齡期女性會受到影響。一般表現(xiàn)為痛經(jīng)、慢性盆腔痛、尿痛、不規(guī)則陰道流血、性交痛及不孕[1]。主要分為3種表型： 1)卵巢子宮內(nèi)膜異位癥(ovarian endometrioma, OEM)；2)腹膜表面子宮內(nèi)膜異位癥(superficial peritoneal endometriosis, SPE)；3)深部浸潤子宮內(nèi)膜異位癥(deep infiltrating endometriosis, DIE)。該病不僅會影響女性的精神狀態(tài)和工作生活，還會引起例如間質(zhì)性膀胱炎、偏頭痛以及腸易激綜合征等其他伴隨疾病[2]。

1 NF-κB 簡介

核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是介導免疫與炎性反應的重要轉(zhuǎn)錄因子， 參與多種復雜的細胞反應。NF-κB主要有2種激活途徑：經(jīng)典途徑通過激活IκB kinase β進而使p50/p65(RelA)活化，參與調(diào)節(jié)先天性免疫反應、炎性反應以及淋巴細胞的增殖和凋亡，反應快速(在幾分鐘內(nèi))；非經(jīng)典途徑激活IκB kinase α介導p52/RelB活化，參與淋巴器官的發(fā)生、B細胞的成熟和體液免疫，發(fā)揮作用時間較慢(數(shù)小時或數(shù)日)，但能保持NF-κB長時間的活性。子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展過程中可見到NF-κB的激活，異常的NF-κB功能會抑制細胞凋亡、促進細胞增殖、調(diào)節(jié)神經(jīng)血管生成而產(chǎn)生各種臨床癥狀[1,3]。

2 子宮內(nèi)膜異位癥與疼痛

目前的研究將子宮內(nèi)膜異位癥作為慢性炎性反應性疾病。異位病灶直接壓迫或浸潤以及盆腔的炎性環(huán)境是引起疼痛的主要原因。同時周圍組織芽生感覺與交感神經(jīng)，進而影響脊髓和大腦中神經(jīng)元的活性也是影響疼痛的因素[4]。

異位子宮內(nèi)膜的生長受感覺和交感神經(jīng)的直接支配。神經(jīng)纖維密度與疼痛的劇烈程度相關[5- 6]。疼痛的發(fā)生在于致敏，支配異位病灶的神經(jīng)纖維包括Aδ纖維和C型纖維，當炎性反應等有害事件發(fā)生時，C型纖維將信息傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)，同時釋放P物質(zhì)、降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide, CCRP)、速激肽、生長抑素和一氧化氮等因子到局部環(huán)境。一旦活化，C型纖維可持續(xù)敏感化，即使在炎性反應等因素消退后也保持致敏狀態(tài)[7- 8]。其他因素如性激素水平、免疫功能的異常、HPA軸紊亂、腹腔積液、病變類型和病變位置等，均可影響致敏的時間與方式，影響CNS的外周依賴性或非依賴性致敏[6,9]。實驗表明，至少以下4點因素影響子宮內(nèi)膜異位癥疼痛：1)全身和局部激素環(huán)境;2)局部生長因子環(huán)境;3)血管分布; 4)病變的感覺和交感神經(jīng)支配[7]。

3 NF-κB與子宮內(nèi)膜異位癥疼痛發(fā)生的機制

3.1 NF-κB與子宮內(nèi)膜異位癥炎性反應

支配異位子宮內(nèi)膜的感覺神經(jīng)通過釋放促炎分子維持炎性反應環(huán)境。同時，神經(jīng)纖維本身被炎性反應環(huán)境致敏。子宮內(nèi)膜異位癥炎性反應中可見到NF-κB的激活[6]，異位子宮內(nèi)膜細胞能夠高表達TNF-α、IL- 1b和神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)，三者可以進一步活化NF-κB， 進而產(chǎn)生更多的促炎因子，例如調(diào)解活化正常T細胞表達和分泌因子(regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted, RANTES)、巨噬細胞移動游走抑制因子(macrophage-migration inhibitory factor, MIF)、IL- 8、IL- 6、TNF-α、細胞間黏附分子- 1(intercellular adhesion molecule- 1, ICAM- 1)、單核細胞趨化蛋白- 1(monocyte chemoattractant protein- 1, MCP- 1)和環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase- 2, COX- 2)等，其中IL- 8、IL- 6與卵巢子宮內(nèi)膜異位癥(OEM)的發(fā)生有關[1,10- 11]。這些因子可以正反饋NF-κB激活途徑，維持病灶中NF-κB的活性、巨噬細胞募集和腹腔內(nèi)的炎性反應，從而活化與致敏周圍神經(jīng)纖維，影響外周環(huán)境，導致疼痛發(fā)生。

3.2 NF-κB與子宮內(nèi)膜異位癥細胞凋亡

在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，異位的子宮內(nèi)膜細胞隨經(jīng)血逆流進入腹腔，由于凋亡機制的缺陷，進而浸潤增殖[11- 12]。NF-κB可調(diào)節(jié)包括異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞等多種細胞的凋亡[1,10,13]。主要有3種機制參與控制異位子宮內(nèi)膜的凋亡：1)異位的子宮內(nèi)膜細胞對雌激素誘導的抗凋亡信號反應較正常細胞敏感； 2)異位的子宮內(nèi)膜存在孕激素抵抗，導致孕激素誘導的凋亡難以進行； 3)NF-κB具有抗細胞凋亡作用，TNF-α和雌激素能夠激活NF-κB，孕激素則抑制NF-κB[1- 2,11]。研究表明，抑制NF-κB可導致子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞減少，促進子宮內(nèi)膜內(nèi)皮細胞與間質(zhì)細胞的凋亡,其主要通過下調(diào)IL- 8、MIF、B淋巴細胞瘤- 2基因(B-cell lymphoma/leukemia- 2，Bcl- 2)、Bcl-XL以及激活caspase- 3、caspase- 8和caspase- 9來實現(xiàn)。在子宮內(nèi)膜細胞中NF-κB還能夠上調(diào)IL- 8和MIF，進而刺激內(nèi)皮細胞增殖[1,10]。

總而言之，NF-κB的激活對異位子宮內(nèi)膜細胞產(chǎn)生了促活效應，使之在異位組織中增殖，生成外周神經(jīng)與血管，導致疼痛，而抑制NF-κB可促進凋亡，減緩疼痛[14]。

3.3 NF-κB與子宮內(nèi)膜異位癥引起的巨噬細胞激活

巨噬細胞在子宮內(nèi)膜異位癥炎性反應中起到了重要作用。巨噬細胞能夠清除紅細胞、破損組織及腹腔內(nèi)子宮內(nèi)膜細胞。除此之外，腹腔內(nèi)巨噬細胞能夠表達并分泌促炎因子、生長因子以及抗凋亡因子，促進子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生[1,10,15]。

在巨噬細胞參與的炎性反應中，NF-κB起到了重要作用[14]。研究表明，鐵離子是介導子宮內(nèi)膜異位癥相關的炎性反應的介質(zhì)之一[13,16]，可在子宮內(nèi)膜異位癥患者的腹膜組織、巨噬細胞、盆腔積液和異位子宮內(nèi)膜組織中觀察到鐵水平升高[14]。適量鐵離子可增強巨噬細胞的生理作用及活化巨噬細胞中的NF-κB[1,17- 18]。此外，NF-κB激活的巨噬細胞釋放促炎因子，可激活異位子宮內(nèi)膜中的NF-κB，從而抑制凋亡并促進炎性因子的產(chǎn)生，維持子宮內(nèi)膜異位癥的炎性反應。同時，NF-κB激活的修復型巨噬細胞與血管生成有關，能夠促進異位子宮內(nèi)膜病變的擴散[19- 20]。巨噬細胞及其產(chǎn)物也可以直接刺激NGF的合成。以上這些因素一方面維持了子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔中的炎性反應，另一方面，在外周和中樞神經(jīng)元的存活、發(fā)育和發(fā)揮功能中起到關鍵作用，進而導致了外周敏化的進程[1,10,17]。

3.4 NF-κB與子宮內(nèi)膜異位癥細胞黏附和浸潤

黏附和浸潤是子宮內(nèi)膜異位病變形成的最初步驟，不僅有助于提高異位內(nèi)膜細胞的存活率，同時可以促進局部促神經(jīng)生長因子和外周致敏因子的生成。一旦子宮內(nèi)膜組織黏附到腹膜表面，子宮內(nèi)膜蛋白水解酶便開始重塑細胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)，導致子宮內(nèi)膜侵襲腹膜間質(zhì)。這便涉及細胞與細胞、細胞與基質(zhì)的黏附分子表達[1、10]。兩種蛋白水解酶家族參與這一過程：基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)和纖溶酶原/纖溶酶激活系統(tǒng)[1,15]。MMP、尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinase type plasminogen activator, uPA)和組織纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator, tPA)能夠被NF-κB調(diào)節(jié)。uPA啟動子中含有RelA直接誘導其表達的NF-κB結(jié)合位點，IL- 1或TNF-α激活的NF-κB能夠轉(zhuǎn)錄uPA促進其表達。NF-κB能夠調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細胞中的MMP- 3、MMP- 9和MMP- 13的表達[1,10]，這些細胞的侵襲性隨著NF-κB功能的抑制劑而受到抑制。在其他細胞中，MMPs能被MIF上調(diào)，而在子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞中MIF受到NF-κB的正調(diào)節(jié)。這些都說明了NF-κB能夠促進異位子宮內(nèi)膜細胞的浸潤[1]。

3.5 NF-κB與子宮內(nèi)膜異位癥神經(jīng)血管生成

除黏附浸潤外，子宮內(nèi)膜異位病變的形成需要新生血管得以存活。血管受感覺和交感神經(jīng)纖維支配，作用于血管芽生的因子也作用于神經(jīng)纖維。因此，神經(jīng)常伴隨血管生成[19- 20]。NGF是介導異位子宮內(nèi)膜神經(jīng)生長的重要神經(jīng)營養(yǎng)因子，NF-κB介導的炎性反應因子的釋放能夠激活NGF，使之發(fā)揮神經(jīng)生長的活性，進而一方面維持炎性反應環(huán)境，另一方面使神經(jīng)血管芽生，促進外周敏化進行[6]。

血管生成是子宮內(nèi)膜異位病變形成的必要過程。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)促進了子宮內(nèi)膜異位病變的發(fā)生與建立[1，13]。NF-κB是識別VEGF啟動子區(qū)中多個調(diào)節(jié)元件的關鍵轉(zhuǎn)錄因子。NF-κB能夠正調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞中MIF，進而促進血管生成[1]。

3.6 NF-κB與子宮內(nèi)膜異位癥雌、孕激素

子宮內(nèi)膜異位癥中局部雌激素濃度增加能夠促進異位內(nèi)膜的生長，促進炎性反應過程而激活NF-κB，使之發(fā)揮作用，同時可以直接致敏傷害感受器，增強其他促敏介質(zhì)發(fā)揮作用；孕激素能夠抑制NF-κB信號通路，因此使用孕激素可部分緩解疼痛[6，21]。另一方面，不僅雌、孕激素本身對疼痛造成影響，而且雌激素受體(estrogen receptor, ER)和孕激素受體(progesterone receptor, PR)也參與NF-κB的拮抗[1，11]。子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞中的雌激素受體能夠抑制NF-κB p50和p65亞基的DNA結(jié)合。NF-κB的活化能夠使ER-α對雌激素反應性降低。一些新型雌激素受體例如GPR30參與子宮內(nèi)膜異位癥疼痛的形成。雌激素通過與GPR30相互作用進而與瘦蛋白反應以增強傷害性反應[22]。一項研究顯示，NF-κB/p65激活和PR-B免疫反應對卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的復發(fā)有預測價值[1]。

4 問題與展望

子宮內(nèi)膜異位癥是婦科常見疾病。子宮內(nèi)膜細胞侵入子宮外的組織異位增殖，產(chǎn)生疼痛(痛經(jīng)、尿痛、慢性盆腔疼痛)。外周敏化是疼痛建立的起始步驟，NF-κB能夠通過介導炎性反應、抑制細胞凋亡、促進神經(jīng)血管生成等機制影響外周敏化進而建立中樞敏化，抑制NF-κB可明顯抑制子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展，并且減少子宮內(nèi)膜異位癥的相關癥狀。隨著microRNA技術的不斷發(fā)展，未來可能出現(xiàn)靶向抑制NF-κB的microRNA，從而抑制NF-κB在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生和發(fā)展中的作用，以治療和預防子宮內(nèi)膜異位癥疼痛。