周 茜，李 浩

(桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 廣西 桂林 541001)

淋巴系統(tǒng)是機體循環(huán)系統(tǒng)的重要組成部分之一，具有調(diào)節(jié)組織壓力、免疫監(jiān)視、維持細胞內(nèi)外環(huán)境穩(wěn)定等功能，并且越來越多證據(jù)表明淋巴系統(tǒng)對不同炎性反應疾病、淋巴水腫、腫瘤轉移等疾病有重要影響。大腦作為機體中代謝最為活躍的器官之一，持續(xù)清除多余的液體及代謝廢物對于維持大腦正常生理功能和疾病的預防至關重要，這就需要淋巴循環(huán)系統(tǒng)的支持。既往認為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中并沒有由內(nèi)皮細胞組成的淋巴管，故對于淋巴循環(huán)系統(tǒng)是否存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)一直存有爭議。近年來，腦膜淋巴管的發(fā)現(xiàn)意味著中樞淋巴系統(tǒng)的確立[1]。中樞淋巴系統(tǒng)主要由靜脈竇相關淋巴管(sinus-associated lymphatic vessels)和glymphatic系統(tǒng)組成[1- 3]。其中glymphatic系統(tǒng)作為中樞淋巴系統(tǒng)的關鍵組成部分，在阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)和卒中后癡呆(post-stroke dementia,PSD)等認知障礙相關疾病有重要影響。本文就glymphatic系統(tǒng)與認知障礙相關疾病的研究進展綜述如下。

1 Glymphatic系統(tǒng)的結構

Glymphatic系統(tǒng)主要由星形膠質細胞的足突圍繞大腦動、靜脈形成的血管周圍間隙(paravascular space或perivascular space, PVS)所構成，在腦脊液(cerebral spinal fluid, CSF)和腦間質液(interstitial fluid, ISF)之間的引流與物質交換過程中發(fā)揮作用。蛛網(wǎng)膜下腔中的CSF通過軟腦膜動脈的PVS進入到腦實質穿支動脈的PVS，再通過星形膠質細胞終足上的水通道蛋白4(aquaporin- 4, AQP- 4), CSF與ISF在腦實質中匯合形成混合液，隨后進入腦實質穿支靜脈的PVS，再通過軟腦膜靜脈的PVS，最后通過上矢狀竇進入血液循環(huán)系統(tǒng)[3]。

2 Glymphatic系統(tǒng)的功能

注射到腦內(nèi)的示蹤劑經(jīng)過glymphatic系統(tǒng)從ISF流動到CSF，再進一步轉移到頸部淋巴結流入血液中[2,4]，表明腦細胞外溶質可以通過glymphatic系統(tǒng)清除出腦。注射到小鼠腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)可通過glymphatic系統(tǒng)被快速清除[2]。老年小鼠glymphatic系統(tǒng)清除能力下降，Aβ清除率隨之下降[5]。通過增強的MRI觀察到glymphatic系統(tǒng)可清除注射到小鼠腦內(nèi)的tau蛋白[6]。所以，glymphatic系統(tǒng)參與神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物(如Aβ、tau蛋白)的清除，對于維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和大腦正常功能有重要意義。

3 影響glymphatic系統(tǒng)的因素

3.1 APQ- 4

星形膠質細胞終足上有大量表達并呈高度極化狀態(tài)的AQP- 4，它是glymphatic系統(tǒng)與腦實質之間的屏障，對調(diào)控星形膠質細胞、CSF和血管之間液體流動發(fā)揮至關重要的作用[7]。AQP- 4可介導glymphatic系統(tǒng)清除Aβ，其缺失可促進Aβ的沉積、減少突觸蛋白和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，加重認知障礙[8]。

此外，AQP- 4的極化狀態(tài)也影響著CSF和ISF的物質交換效率。高度極化的AQP- 4可使ISF保持低阻力、大流量的輸出狀態(tài)，從而高效清除ISF內(nèi)的溶質[2]。老齡、卒中和顱腦損傷等均可以使AQP- 4極化狀態(tài)消失[5,9- 10]，從而影響glymphatic系統(tǒng)。所以，高度極化的AQP- 4控制著CSF與ISF小分子溶質的進出，是glymphatic系統(tǒng)不可或缺的組成部分。

3.2 腦動脈搏動

在glymphatic系統(tǒng)中，PVS圍繞在腦動脈周圍，CSF或CSF-ISF混合液在PVS內(nèi)流動，腦動脈搏動可促使PVS內(nèi)溶質通過混合和擴散的形式快速移動，從而完成CSF與ISF的物質交換[11]。腦動脈搏動越高，CSF與ISF的物質交換效率越高，反之亦然[12]。同時，血管壁彈性或心率可通過影響腦動脈搏動來改變glymphatic系統(tǒng)清除效率[13]。

3.3 睡眠

在glymphatic系統(tǒng)中，ISF與CSF在腦實質中匯合。睡眠狀態(tài)下，腦細胞間隙空間增加約60%以上，ISF與CSF的對流交換明顯增加，從而加快CSF中Aβ的清除，使得睡眠期CSF中Aβ濃度低于清醒期[14]。而睡眠障礙會降低PVS內(nèi)流效率，部分AQP- 4極化消失，ISF流出阻力增加，阻礙glymphatic系統(tǒng)[15]。

3.4 體位

體位可通過血液動力學的變化影響CSF與ISF的物質交換效率，從而影響glymphatic系統(tǒng)。睡眠中對右側臥位、仰臥位和俯臥位觀察，發(fā)現(xiàn)右側臥位時CSF與ISF的物質交換效率最高，俯臥位最低。其原因可能是右側臥位時心臟位置較高，促進血液抽吸和靜脈回流，增加心臟搏出量，提高腦動脈搏動從而提高CSF與ISF的物質交換效率；而俯臥位時，頭相對處于較高位置，CSF沿著頸部血管流出量增加，使得腦內(nèi)CSF減少，導致CSF與ISF的物質交換效率降低[16]。

4 Glymphatic系統(tǒng)功能障礙導致認知障礙相關疾病

Glymphatic系統(tǒng)作為快速清除大腦代謝廢物的新渠道，其功能障礙會導致代謝廢物堆積，引發(fā)記憶力、信息處理速度、注意力和執(zhí)行功能等衰退，出現(xiàn)認知障礙，目前在以下幾種疾病中已有報道。

4.1 AD

目前，世界上絕大多數(shù)癡呆癥與AD有關。在AD的眾多病因中，Aβ的生成與清除失衡是導致神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的關鍵因素。Aβ可激活星形膠質細胞，使終足上的AQP- 4缺失，阻礙glymphatic系統(tǒng)運行，抑制CSF與ISF物質交換，大量Aβ聚集到腦實質中[17]。Aβ在皮層沉積形成老年斑，在腦血管及毛細血管管壁沉積形成淀粉樣腦血管病，而老年斑及淀粉樣血管病又進一步破壞glymphatic系統(tǒng)，抑制Aβ的清除，反饋性促進Aβ沉積，如此反復導致惡性循環(huán)。

tau蛋白清除障礙也是AD的病因之一，患者腦中累積大量tau蛋白，破壞神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性，高度磷酸化的tau蛋白聚集形成神經(jīng)元纖維纏結，導致樹突重塑、突觸丟失和神經(jīng)變性，加重認知障礙[18]。

Glymphatic參與Aβ和tau蛋白的清除[2,5- 6]，其功能障礙可能是AD患者出現(xiàn)認知障礙的原因之一?，F(xiàn)已報道ω- 3多不飽和脂肪酸可顯著抑制星形膠質細胞的激活，保持大量AQP- 4呈高度極化的狀態(tài)，促進glymphatic系統(tǒng)清除過量的Aβ沉積，降低AD的發(fā)病風險[19]。老年小鼠進行自主輪轉運動后，AQP- 4在星形膠質細胞上重新排列且表達增高，glymphatic清除能力增強，斑塊沉積減少，神經(jīng)炎性反應減輕，小鼠的空間認知障礙好轉[5]。所以改善glymphatic系統(tǒng)功能有可能作為治療AD的新方法，但仍需進一步研究。

4.2 TBI

多項研究表明，TBI后同樣有Aβ的生成與清除失衡以及tau蛋白的異常聚集，提示TBI與AD有潛在聯(lián)系。

TBI后同樣有Aβ與tau蛋白的異常聚集，發(fā)生斑塊沉積、神經(jīng)纖維纏結形成等多種病理改變，后期有進展為多種類型癡呆的可能，如AD或慢性創(chuàng)傷性腦病，并且TBI的次數(shù)、頻率或嚴重程度的增加會提高隨后發(fā)生AD的風險，經(jīng)常、反復的輕度TBI也會增加慢性創(chuàng)傷性腦病的患病風險，故TBI可能是其他神經(jīng)退行性疾病發(fā)生癡呆的高危因素[20- 21]。

Glymphatic系統(tǒng)參與Aβ、tau蛋白的清除[2,5- 6]，而Aβ、tau蛋白過度累積會改變AQP- 4表達水平和極化狀態(tài)，從而抑制glymphatic系統(tǒng)[6,18]。TBI后PVS結構受到破壞，glymphatic系統(tǒng)清除能力下降，Aβ和tau蛋白過度聚集進一步破壞glymphatic系統(tǒng)，反饋性促使Aβ斑塊沉積及神經(jīng)纖維纏結形成，導致認知障礙。所以glymphatic系統(tǒng)是TBI后發(fā)生認知障礙的關鍵因素，改善glymphatic系統(tǒng)功能有可能是防治TBI后癡呆癥治療的新方法，還需要進一步研究。

4.3 PSD

PSD是指卒中后發(fā)生的所有癡呆類型，包括血管性癡呆(vascular dementia，VaD)、AD或其他變性性癡呆以及混合型癡呆。缺血性損傷后微血管或微結構組織完整性的破壞可能使Aβ沉積及tau蛋白高度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結，提高癡呆的患病風險[22- 23]。這表明PSD同樣與tau蛋白含量增加、Aβ沉積有關。

缺血性卒中破壞PVS結構的完整性，而出血性卒中使得血液成分堵塞在PVS中，二者均可降低CSF與ISF之間的物質交換，促進Aβ、tau蛋白異常聚集，AQP- 4表達水平降低且極化狀態(tài)消失，破壞glymphatic系統(tǒng)，導致神經(jīng)炎性反應、神經(jīng)退行性變和認知障礙[6,9,18,24- 25]。

對蛛網(wǎng)膜下腔出血患者側腦室注入溶栓劑組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,tPA)可改善PVS通透性，提高CSF與ISF物質交換，提高glymphatic系統(tǒng)清除能力，從而減輕神經(jīng)缺損癥狀和神經(jīng)炎性反應[25]。提示卒中后改善glymphatic系統(tǒng)有可能是防治PSD的新方法，仍需要進一步研究。

5 總結與展望

Glymphatic系統(tǒng)使得CSF在大腦中更有效的循環(huán)，是大腦高效清除代謝廢物的新途徑，對維持大腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要意義。目前發(fā)現(xiàn)glymphatic系統(tǒng)參與了多種認知功能障礙相關疾病的病理過程，改善glymphatic系統(tǒng)功能可能是防治認知障礙相關疾病的新思路。近年來，雖然在多種認知障礙相關疾病中對glymphatic系統(tǒng)的研究不斷取得重大突破，但仍有很多問題亟待解決，隨著對glymphatic系統(tǒng)研究的深入，將進一步揭示相關疾病的發(fā)病機制，為治療認知障礙提供更有效的方法。