汪海玥，谷慧敏，楊云嬌，李 菁*

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 教育部風(fēng)濕免疫病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 北京 100032； 2.煙臺(tái)市中醫(yī)醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科, 山東 煙臺(tái) 264013； 3.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科, 河南 鄭州 450002)

ANCA相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitis, AAV)是一組主要累及小血管的寡免疫復(fù)合物性壞死性血管炎，可分為肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)、嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)、顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)，均與抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytopl-asm antibody, ANCA)密切相關(guān)。一般認(rèn)為AAV很少與其他免疫介導(dǎo)的疾病合并出現(xiàn)，目前已發(fā)現(xiàn)可以與AAV合并出現(xiàn)的疾病包括抗腎小球基底膜病、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和膜性腎病等[1]，而與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)合并的情況僅國(guó)外有少量病例報(bào)道[2- 3]。本研究擬對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院RA合并AAV患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

5例均為北京協(xié)和醫(yī)院2003年1月至2015年7月收治的RA合并AAV患者。入選病例均為漢族，均經(jīng)過腎臟活檢病理確診，沒有應(yīng)用丙基硫氧嘧啶和抗腫瘤壞死因子抑制劑，否認(rèn)RA長(zhǎng)期服藥治療史(包括非甾體抗炎藥物)，入院后查體及化驗(yàn)除外高血壓、糖尿病等慢性疾病。

1.2 方法

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn):AAV診斷依據(jù)2012年修訂的CHCC分類標(biāo)準(zhǔn)[4]：AAV為主要累及小血管，幾乎沒有免疫復(fù)合物沉積的多動(dòng)脈炎，與MPO-ANCA和PR3-ANCA密切相關(guān)；GPA是常累及上下呼吸道的肉芽腫性血管炎，包括中小血管，常致出血性肺泡炎和腎小球腎炎，眼部血管炎也常見；EGPA與GPA相比，主要特點(diǎn)為大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及哮喘癥狀，當(dāng)腎臟受累時(shí)ANCA陽(yáng)性率高；MPA為累及小動(dòng)脈及中動(dòng)脈的多動(dòng)脈炎，腎小球腎炎及出血性肺泡炎常見，不出現(xiàn)肉芽腫性炎。

RA診斷依據(jù)1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)分類標(biāo)準(zhǔn)[5]：1)晨僵(≥6周)；2)3個(gè)及以上關(guān)節(jié)區(qū)的關(guān)節(jié)炎(≥6周)；3)手關(guān)節(jié)炎(≥6周)；4)對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎(≥6周)；5)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；6)血清類風(fēng)濕因子陽(yáng)性；7)放射學(xué)改變(骨侵蝕或肯定的關(guān)節(jié)局限性脫鈣或明顯脫鈣)；以上7條符合4條及以上者診為RA。關(guān)節(jié)功能評(píng)分根據(jù)1992年Arthritis Rheum方法評(píng)為1～4級(jí)；X線分期根據(jù)1949年Steinbrocker法分為Ⅰ～Ⅳ期。

1.2.2 研究?jī)?nèi)容：分析包括全身癥狀、皮膚、眼、耳鼻喉、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)等共22項(xiàng)癥狀，體征的發(fā)生率，血白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、白蛋白、肌酐、血沉和C反應(yīng)蛋白等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。由于樣本量較小,不符合正態(tài)分布，計(jì)量資料用中位數(shù)(最小值～最大值)表示，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

5例患者中男性2例(40%)，女性3例(60%)。RA的中位發(fā)病年齡33歲(6～78)歲；AAV的中位發(fā)病年齡48(27～80)歲；AAV的發(fā)病均晚于RA發(fā)病，中位時(shí)間5(2～42)年。RA的中位病程60(24～504)個(gè)月，AAV的中位病程3(0.5～14)個(gè)月。5例AAV均分類診斷為MPA。

2.2 AAV臨床表現(xiàn)

5例患者中體質(zhì)量下降(≥2 kg)2例(40%)；聽力喪失1例(20%)；視力模糊1例(20%)；持續(xù)咳嗽1例(20%)，呼吸困難1例(20%)，咯血并有放射學(xué)證實(shí)為肺泡出血1例(20%)，胸腔積液1例(20%)，其他肺內(nèi)浸潤(rùn)影2例(40%)；高血壓(舒張壓>95 mmHg)2例(40%)，血肌酐升高5例(100%)，尿蛋白(>1+/0.2 g/24 h)4例(80%)，血尿(>1+/10RBC/HPF)3例(60%)。

ANCA檢測(cè)：ANCA-IIF法p-ANCA(+)4例(80%)，c-ANCA(+)1例(20%)；ANCA-ELISA法5例(100%)均為MPO-ANCA(+)。5例患者(100%)腎活檢均表現(xiàn)為球性硬化、纖維性新月體、間質(zhì)纖維化及單核細(xì)胞浸潤(rùn)。

結(jié)合以上臨床表現(xiàn)，5例患者均分類診斷為顯微鏡下多血管炎(MPA)。

2.3 RA臨床表現(xiàn)

5例患者的關(guān)節(jié)功能分級(jí)：1級(jí)1例(20%)，2級(jí)2例(40%)，3級(jí)2例(40%)。2例患者(40%)RF(+)，3例(60%)抗環(huán)瓜氨酸蛋白(CCP)抗體(+)。雙手X線分期：Ⅰ期1例(20%)，Ⅱ期1例(20%)，Ⅲ期1例(20%)。均可明確診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.4.1 常規(guī)指標(biāo)：血白細(xì)胞8.13(7.29～10.17)×109/L，血小板328(100～464)×109/L，血紅蛋白80(62～119)g/L，白蛋白37(19～45)g/L，肌酐471(147～1 132)μmol/L。

2.4.2 炎性反應(yīng)指標(biāo)：血沉55(11～140)mm/h，超敏C反應(yīng)蛋白3.16(1.59～72.26)mg/L。

3 討論

RA合并AAV作為一種少見的臨床表現(xiàn)，尤其在出現(xiàn)腎臟受累時(shí)易被誤認(rèn)為類風(fēng)濕血管炎腎損害。RA的腎臟受累多見淀粉樣變、膜性腎病、系膜增殖性腎小球腎炎以及藥物性腎損害[6]，與AAV特征的節(jié)段壞死、新月體形成、寡免疫復(fù)合物沉積不同，提示在RA出現(xiàn)腎損害時(shí)需行腎活檢以明確病因。此外，當(dāng)出現(xiàn)肺泡出血時(shí)需注意合并AAV可能。本研究中的5例患者AAV發(fā)病均晚于RA，其原因尚不明確，有研究認(rèn)為ANCA的產(chǎn)生是由于RA關(guān)節(jié)腔中中性粒細(xì)胞破壞滑膜所致，因?yàn)樵陉P(guān)節(jié)炎滑液中檢出以髓過氧化物酶為底物的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(MPO-ANCA)[7]。關(guān)于RA合并AAV的發(fā)病機(jī)制，較多研究集中于PTPN22基因和CTLA- 4基因多態(tài)性與GPA和RA的關(guān)系。一篇Meta分析[8]薈萃闡述了上述基因?qū)PA和RA共患易感的影響。CTLA- 4基因的rs3087243和rs231735位點(diǎn)與GPA和RA共同相關(guān)，其中rs231735與CTLA- 4基因的另一個(gè)位點(diǎn)rs231775關(guān)聯(lián)，rs3087243則影響CTLA-4基因mRNA的穩(wěn)定性，而與rs231775不關(guān)聯(lián)，提示CTLA- 4基因在GPA和RA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)方面有多重作用。PTPN22基因的rs2476601位點(diǎn)變異導(dǎo)致620密碼子的精氨酸突變成色氨酸，增加了淋巴細(xì)胞高反應(yīng)性，從而增加了疾病的發(fā)生。該研究說明了GPA和RA有共同的遺傳背景，并通過GPA患者后代RA發(fā)病率增高加以證實(shí)。在另一篇報(bào)道中指出，子宮球蛋白作為一種具有抗炎特性的多功能蛋白，NF-κB作為具有廣泛調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄因子，二者參與了血管炎和RA共患易感的遺傳表達(dá)[9]。來自日本的研究發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*09∶01與MPA、MPO-ANCA陽(yáng)性的AAV、RA及其他自身免疫病密切相關(guān)[10]。

綜上所述，RA與AAV可能具有共患易感的遺傳基礎(chǔ)，在RA患者出現(xiàn)腎、肺和耳鼻喉等多系統(tǒng)損害時(shí)需警惕合并AAV的可能，檢測(cè)ANCA、對(duì)應(yīng)系統(tǒng)的影像學(xué)和病理活檢有助于明確診斷。合并AAV的患者應(yīng)根據(jù)血管炎活動(dòng)程度評(píng)估制定進(jìn)一步的治療方案，以免造成血管炎相關(guān)的不可逆損傷。