嚴齊會，朱慧勇

(1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院口腔頜面外科，浙江 杭州 310003；2.浙江省臺州市立醫(yī)院口腔科，浙江 臺州 318000)

口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)是世界上最常見的十大惡性腫瘤之一[1]，占頭頸部腫瘤的95%[2]。僅2012年全球就有529 500例新發(fā)病例和292 300例死亡病例，占所有癌癥患者的3.8%和癌癥死亡者的3.6%[3-4]。隨著人口結(jié)構(gòu)的變化，預(yù)測到2035年新發(fā)病例將增加62%，達到856 000例[4]。由于口腔癌具有早期廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點，而且約有60%的患者處于癌癥的第Ⅲ和Ⅳ期，其生存率很低，目前的臨床診斷和先進的治療方法均不能有效地提高患者的生存率[5]，其5年生存率僅為64%[6]。隨著分子生物學(xué)和基因工程的不斷發(fā)展與突破，近年來，眾多研究[7-9]表明轉(zhuǎn)錄因子KLFs家族參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展或抑制等過程。然而，KLFs在人類口腔癌中作用的研究仍然相對較少，國內(nèi)外少有相關(guān)報道，作用機制尚未明確。本文作者查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻報道，對KLFs與OSCC的關(guān)系及其作用機制進行綜述。

1 KLFs與腫瘤

1.1 KLFs

KLFs是具有鋅指結(jié)構(gòu)的高度保守的轉(zhuǎn)錄因子家族，因其與黑腹果蠅的分節(jié)蛋白Krüppel的DNA結(jié)合序列具有同源性故而得名。目前在哺乳動物體內(nèi)已有17個KLFs成員被鑒定出來，分別被命名為 KLF1～17[10]。這一家族成員以其在羧基末端有3個高度保守的半胱氨酸/組氨酸 (Cys2/His2)鋅指結(jié)構(gòu)為特征，通過鋅指結(jié)構(gòu)結(jié)合到目標靶基因序列上相似的 GC/GT/CACCC 位點，發(fā)揮特定的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。由于KLFs的末端氨基有多樣性，包含活化和(或)抑制結(jié)構(gòu)域，其可以與特定的激活因子或抑制因子結(jié)合相互作用，從而使每個家族中成員具有獨特、多樣的功能[11]。據(jù)此特點，可以將KLFs分為3組：第1組作為轉(zhuǎn)錄抑制因子主要與碳末端結(jié)合蛋白結(jié)合，包括KLF3、8和12；第2組主要起轉(zhuǎn)錄激活作用，包括KLF1、2、4、5、6和7；第3組主要通過與常見的轉(zhuǎn)錄協(xié)調(diào)抑制因子Sin3A結(jié)合而發(fā)揮抑制功能，包括KLF 9、10、11、13、14和16。而KLF15和KLF17是在系統(tǒng)發(fā)育分析中基于親緣關(guān)系較遠的，不包含明確蛋白質(zhì)相互作用的基序，不能劃分至上述的任何組別中[12]。

1.2 KLFs與腫瘤

研究[12]表明：KLFs家族廣泛存在于各個組織器官中，包括心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等，不僅參與調(diào)節(jié)細胞的生長、發(fā)育、分化、增殖和胚胎發(fā)育等生理過程，而且還涉及很多疾病的發(fā)病機制，包括炎癥性疾病和腫瘤等。研究[13]表明：KLF4表達水平與肝癌細胞分化程度相關(guān)，KLF4可以通過誘導(dǎo)肝核因子6(hepatocyte nuclear factor-6，HNF6)的表達提高肝癌細胞的分化能力，在肝細胞中發(fā)揮抑癌基因的作用。KLF8在胃癌中具有致癌作用，與非腫瘤組織比較，KLF8在胃癌組織的細胞核和細胞質(zhì)中表達水平升高，其表達水平的升高與腫瘤大小、腫瘤血管的生成、腫瘤的局部侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期等有關(guān)聯(lián)[14-15]。KLFs在腫瘤調(diào)控中的機制涉及腫瘤血管的生成、腫瘤上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition，EMT)、細胞的生長周期、腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移等多個方面[11]，在不同的組織器官中，KLFs的表達不同且發(fā)揮不同的功能，具有多樣性和特殊性。

2 KLFs與OSCC

自第1個KLFs因子被發(fā)現(xiàn)以來，人們不斷地深入研究和闡釋KLFs的生物特性和功能機制。目前關(guān)于KLFs與肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌和前列腺癌等關(guān)系的研究相對較多，而KLFs與口腔癌的關(guān)系研究仍相對較少。KLFs家族中被認為與OSCC相關(guān)的主要有KLF2、4、5、6、7、8和13。

2.1 KLF4與OSCC

2.1.1 KLF4的結(jié)構(gòu)和功能 人類的KLF4基因位于染色體9q31，包含6 300個編碼區(qū)，有5個外顯子，采用Northern印記法在人臍靜脈內(nèi)皮細胞和其他細胞RNA中檢測到其轉(zhuǎn)錄區(qū)大小為3 500。人類KLF4的cDNA編碼的蛋白質(zhì)包含513個氨基酸，相對分子質(zhì)量約為54 000[11]，其蛋白質(zhì)可以分為4個獨立的功能區(qū)域：①氨基末端激活域(1～157氨基酸)；②位于中間的抑制結(jié)構(gòu)域(158～385氨基酸)；③多肽類PKRGRR重復(fù)的核定位序列(NLS)(386～401氨基酸)；④高度保守的DBD羥基末端(402～483氨基酸)[12,16-17]。KLF4作為KLFs家族中重要的一員，在許多不同的細胞生理活動中具有重要作用，包括細胞的生長、分化、增殖、凋亡以及維持正常組織穩(wěn)態(tài)等，在體細胞重編程形成可誘導(dǎo)的多能性干細胞和維持多能性胚胎干細胞生長過程中發(fā)揮作用[12,18]，并在許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，例如胃癌、結(jié)腸癌、皮膚癌、食管癌、肝癌、膀胱癌、淋巴細胞腫瘤和OSCC等。

2.1.2 KLF4在OSCC中的作用 KLF4廣泛表達于各個組織器官中，作為轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮著重要作用。盡管其在OCSS中的作用機制尚不完全明確，但是已有較多的研究證實KLF4與OSCC有密切關(guān)聯(lián)。研究[19-21]顯示：在致癌基因介導(dǎo)和化學(xué)誘導(dǎo)的小鼠模型中，在低級別的OSCC中KLF4表達水平比在高級別OSCC中的高，其消耗促進腫瘤的發(fā)展。研究[19]表明：KLF4的表達水平在正?？谇火つ?、癌前病變和OSCC患者中呈降低趨勢，在高、中和低分化OSCC患者中其表達水平亦呈明顯降低趨勢，且KLF4在OSCC中具有致癌和抑癌的兩面性：①KLF4基因啟動子的超甲基化使KLF4表達水平降低或沉默使其在OSCC中起致癌作用；②敲除KLF4基因能提升OSCC細胞生長和集落形成，降低基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的表達水平從而抑制OSCC細胞遷移、侵襲，體現(xiàn)了其抑癌方面的作用。Yamaguchi 等[22]研究也證實了在KLF4啟動子239 bp區(qū)域超甲基化狀態(tài)與KLF4表達的關(guān)系密切，超甲基化使KLF4在口腔癌中表達水平下調(diào)。改變DNA甲基化狀態(tài)與人類癌癥的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，甲基化順式調(diào)控元件調(diào)節(jié)KLF4基因反式激活和細胞遷移，導(dǎo)致染色質(zhì)重塑和轉(zhuǎn)錄激活[23]。Kim等[24]研究指出：過表達的KLF4通過MMP-9依賴機制在早期OSCC發(fā)生中起抑癌作用，但在腫瘤晚期進展中起促進腫瘤侵襲的作用。減少細胞核中KLF4的表達水平與OSCC高增殖活動及不良預(yù)后密切相關(guān)，可能是一個不利的生存因素[25]。Yoshihama等[26]研究顯示：KLF4的表達水平與OSCC的淋巴轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，高表達的KLF4與腫瘤的侵襲有關(guān)，可能參與了腫瘤的惡化，其是一項預(yù)測腫瘤預(yù)后的指標。

2.2 KLF5與OSCC

2.2.1 KLF5的結(jié)構(gòu)和功能 人類的KLF5基因位于染色體13q22.1，包含5個外顯子，編碼458個氨基酸的蛋白質(zhì)。作為KLFs家族中的一員，與其他KLF類似，KLF5主要包括3個功能區(qū)域：核定位序列結(jié)構(gòu)域、轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域和DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域[27]。KLF5在多個生長因子信號通路中發(fā)揮重要作用，其中包括轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、蛋白激酶C、類視黃醇和雄激素等[28]。KLF5可以靶向調(diào)控TNFRSF11a的表達，促進宮頸癌HeLa細胞的增殖、遷移和侵襲[29]。David等[30]研究指出：KLFs在TGF- β誘導(dǎo)的胰腺導(dǎo)管癌的發(fā)生中起關(guān)鍵作用。研究[31-34]顯示：KLF5在乳腺癌、肝癌和結(jié)腸癌等不同種類的惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的高表達能夠促進腫瘤的增殖、遷移及侵襲。KLF5能夠促進三陰性乳腺癌細胞增殖、生存、遷移和侵襲以及多能性[35]。最近大量研究[27,36-38]表明：KLF5是一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，可以作為轉(zhuǎn)錄激活或抑制因子，促進或抑制細胞的生長和存活，可作為一個癌基因或者抑癌基因。

2.2.2 KLF5在OSCC中的作用 與KLF6和KLF10等的表達方式不同，KLF5和KLF4均優(yōu)先表達于上皮細胞中。但是兩者在口腔被覆上皮中的位置不同，KLF4位于基底上層，而KLF5位于基底層細胞。KLF4表達于有絲分裂后期已分化的上皮細胞中，而KLF5表達于較少分化的增殖期上皮細胞中[12]。由于DNA基因序列順式作用位點不同，KLF5和KLF4在調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和細胞增殖中的作用相反[39]。研究[40]表明：KLF5可以在上游通過競爭阻遏KLF4與自身的啟動子結(jié)合。KLF5與KLF4之間表達水平的持續(xù)增減可以強烈地誘導(dǎo)細胞表型的變化，如發(fā)生EMT這種侵襲性的改變。KLF4表達水平降低和KLF5表達水平升高能促進腫瘤細胞去分化從而導(dǎo)致OSCC的惡化[41]。研究[42-43]顯示：KLF5對P53蛋白有明顯的調(diào)控作用，而突變型P53蛋白可以促進腫瘤的形成和進展。在p53基因突變或缺失的環(huán)境下，KLF5的損失通過NOTCH1的反式激活，導(dǎo)致角化細胞發(fā)生EMT和侵襲[44]。研究[45]顯示： miR-375 可以直接結(jié)合KLF5的3′-UTR ，通過KLF5調(diào)節(jié)細胞增殖使OSCC惡化。

2.3 其他KLFs與OSCC

除KLF4和KLF5外，其他一些KLFs亦與OSCC有一定關(guān)聯(lián)。早期研究[46]顯示：維司力農(nóng)可以通過上調(diào)KLF2而抑制趨化因子受體CXCR4在口腔癌細胞中的表達。研究[47]顯示：KLF13是細胞周期蛋白D1啟動子的一個有效的反式激活因子。OSCC患者局部細胞周期蛋白D1的過度表達使正常的細胞生長周期調(diào)節(jié)紊亂，導(dǎo)致細胞的過度增殖，促進OSCC的進展，預(yù)示著OSCC的不良預(yù)后[48]。除此之外，Henson等[49]也證實了KLF13促進OSCC患者的細胞增殖。研究[50]證實：KLF8是CAL27腫瘤細胞生長的要素，通過shRNA介導(dǎo)下調(diào)KLF8的表達水平可以抑制人類口腔癌細胞CAL27的增殖。最新研究[51]證實：KLF7的過表達可以改變OSCC細胞的遷徙行為，通過snail基因的表達，誘導(dǎo)EMT的發(fā)生和促進淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。最新研究[52]表明：KLF6可以下調(diào)MMP-9的活性，抑制間質(zhì)細胞標記物(如snail、slug和vimentin等)的表達從而逆轉(zhuǎn)EMT，減少了口腔癌SAS細胞的遷移和入侵，其可作為一個腫瘤抑制基因防止口腔癌細胞轉(zhuǎn)移。

3 展 望

盡管關(guān)于KLFs與OSCC的作用機制尚未完全明確，但越來越多的研究證實了KLFs在OSCC發(fā)生發(fā)展中起重要作用。KLF2、4、5、6、7、8和13參與了OSCC細胞的增殖、分化、遷移和侵襲等過程。通過未來更深入的研究，關(guān)于KLFs在OSCC中作用機制以及各KLFs成員之間相互作用機制將被闡明，這可為OSCC早期發(fā)現(xiàn)與診斷，以及基因靶向治療OSCC尋找到新的突破口。

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