楊 洋，劉志新，瞿先侯，尹 璐,劉亞欣,楊 敏，劉 濤，魏 瑋

(1. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院,北京 100102;2. 功能性胃腸病中醫(yī)診治北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100102；3. 北京四環(huán)制藥有限公司，北京 100025；4. 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029)

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)是消化系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病。慢性萎縮性胃炎伴腸化生(intestinal metaplasia，IM)或異型增生(Dysplasia，Dys)被認(rèn)為是胃癌的癌前病變(PLGC),與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān), 萎縮性胃炎和腸化發(fā)展為胃癌的概率為0.8%和1.8%，異型增生則為0.6%～8%[1]。因此,阻斷和逆轉(zhuǎn)PLGC,降低胃癌的發(fā)生一直是研究的熱點(diǎn)。由于CAG病因復(fù)雜，西醫(yī)學(xué)對(duì)CAG尚缺乏理想的治療措施,而中醫(yī)藥辨證治療療效甚佳，不但能緩解癥狀，在延緩病理進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)病變方面有一定優(yōu)勢(shì)[2]。 隨著對(duì) CAG 認(rèn)識(shí)的不斷深入和現(xiàn)代分子生物技術(shù)的發(fā)展，中醫(yī)藥治療 CAG 的機(jī)制研究也得到了深入和發(fā)展。CAG動(dòng)物模型是深入研究發(fā)生機(jī)制和評(píng)價(jià)相關(guān)藥物效果的必不可少的工具。筆者瀏覽近年相關(guān)文獻(xiàn)，將現(xiàn)有較為成熟的CAG模型分類敘述，并梳理目前常用的模型評(píng)價(jià)手段，為中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)科研提供參考。

1 西醫(yī)病理模型

1.1化學(xué)造模法 由于不健康飲食習(xí)慣、不當(dāng)用藥等引起化學(xué)因素對(duì)胃黏膜的反復(fù)損傷，是CAG的重要病因之一，流行病調(diào)查顯示，我國(guó)華東地區(qū)人群胃癌癌前病變相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括阿司匹林等非甾體抗炎藥的使用、經(jīng)常食用辛辣及腌制食品、H.pylori感染、飲酒、焦慮等[3]。實(shí)驗(yàn)中常利用化學(xué)試劑模仿高危因素對(duì)大鼠進(jìn)行干預(yù)，選用的化學(xué)因素有N-甲基-N’-硝基-N-亞硝基胍(N-Methyl-N-nitroso-N’-nitroguanidine，MNNG)、氨水、去氧膽酸鈉、抑酸劑、非甾體抗炎藥、乙醇等。MNNG是一種亞硝胺制劑，它不依賴酶的代謝作用，能直接作用于胃黏膜上皮，可誘發(fā)DNA鏈上的堿基發(fā)生突變，具有致癌作用[4]，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，MNNG飲水或灌胃可誘導(dǎo)出大鼠胃癌及胃癌前模型[5]；氨水模擬H.pylori感染狀態(tài)下高氨對(duì)胃黏膜的毒性損害；去氧膽酸鈉模擬膽汁反流損傷胃黏膜作用；非甾體抗炎藥可使胃黏膜局部產(chǎn)生氧自由基, 引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷, 進(jìn)而發(fā)生胃黏膜損害，同時(shí)能夠抑制前列腺素的合成, 而前列腺素具有胃黏膜保護(hù)作用[6]；乙醇對(duì)胃黏膜具有刺激作用，能影響胃黏膜的屏障與組織變化，Bienia等[7]研究證實(shí)持續(xù)酗酒易致胃黏膜萎縮性炎癥，萎縮的發(fā)生與嗜酒時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)；高熱鹽水會(huì)造成大鼠胃上皮細(xì)胞增生和壁細(xì)胞的丟失,誘發(fā)胃小凹細(xì)胞増生和腺體萎縮[8-9]。以上因素造成反復(fù)的慢性損傷及炎癥刺激致使胃固有腺體被破壞而發(fā)生萎縮。

張瀝等[9]將7周齡健康SD大鼠隨機(jī)化分為6組,正常喂養(yǎng)組(正常喂養(yǎng),飲白開水)、正常對(duì)照組(25 ℃白開水灌胃, 每日1次,每次2.5 mL)、鹽水組(25 ℃150 g/L氯化鈉灌胃,每日1次,每次2.5 mL)、熱水組(5 ℃蒸餾水灌胃, 每日1次,每次2.5 mL)、熱鹽水Ⅰ組 (55 ℃ 150 g/L氯化鈉灌胃,每日1次,每次2.5 mL)、熱鹽水Ⅱ組 (55 ℃ 150 g/L氯化鈉灌胃,每日2次,每次2.5 mL)。結(jié)果熱鹽水灌胃至10周, 大鼠胃黏膜出現(xiàn)萎縮，熱鹽水Ⅰ組及熱鹽水Ⅱ組之間大鼠胃黏膜改變無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。鹽水、熱水灌胃至10周, 2組大鼠胃黏膜均未見萎縮改變, 但延長(zhǎng)灌胃至第24周時(shí)胃黏膜出現(xiàn)萎縮改變。林海燕等[10]采用2%水楊酸鈉溶液2 mL灌胃，每日1次，連續(xù)6周，后3周結(jié)合饑飽刺激、游泳運(yùn)動(dòng)疲勞模型，6周可見模型組大鼠胃黏膜層變薄,不完整，腺體有不同程度的萎縮，固有層內(nèi)可見毛細(xì)血管擴(kuò)張瘀血，大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)內(nèi)結(jié)締組織增生，細(xì)胞大小形態(tài)不一。

長(zhǎng)期抑酸導(dǎo)致高胃泌素血癥, 可能誘發(fā)CAG[11]。魏玥等[12]采用雷尼替丁與MNNG聯(lián)合造模,制成化0.03%雷尼替丁的特殊飼料供大鼠自由食用,期間不予其他食物，成功復(fù)制CAG模型。何偉等[13]對(duì)小鼠采用奧美拉唑低劑量組(6 mg/kg) 、高劑量組(30 mg/kg)及MNNG聯(lián)合奧美拉唑灌胃24周，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示奧美拉唑組小鼠腺胃萎縮性胃炎、腺體不典型增生發(fā)生率均明顯增加。奧美拉唑組小鼠胃癌發(fā)病率增加，其中MNNG+奧美拉唑低劑量組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MNNG+奧美拉唑高劑量組小鼠前胃癌明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2手術(shù)造模法 常用的有胃空腸吻合術(shù)及彈簧幽門植入術(shù)。Roblescampos等[14]通過對(duì)進(jìn)行胃部手術(shù)患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，萎縮性胃炎及腸化與膽汁反流密切相關(guān)。胃空腸吻合術(shù)是將大鼠的胃竇大彎與空腸進(jìn)行吻合；彈簧幽門植入術(shù)采用將金屬?gòu)椈芍萌胗拈T環(huán)而導(dǎo)致幽門環(huán)持久性擴(kuò)張，兩種手術(shù)均模擬膽汁反流，可成功復(fù)制CAG模型。董西林等[15]將健康成年雄性SD大鼠屈氏韌帶以下4 cm處的空腸側(cè)壁與胃大彎前胃部分的前壁，順蠕動(dòng)方向進(jìn)行側(cè)吻合，造模9個(gè)月后部分大鼠胃黏膜出現(xiàn)腺體萎縮，腺腔擴(kuò)大，腺體數(shù)目減少。楊鴻等[16]通過對(duì)大鼠施行胃空腸吻合術(shù)合十二指腸橫斷術(shù)，術(shù)后14周出現(xiàn)胃黏膜萎縮，20周出現(xiàn)異型增生及假幽門腺化生。張玉祿等[17]將長(zhǎng)約2 cm，直徑0.2～0.3 cm的金屬?gòu)椈傻那?/3從胃前壁距幽門環(huán)0.2 cm處插過幽門環(huán)進(jìn)入十二指腸，用縫線將彈簧兩端及中央固定。手術(shù)1周后開始每周每只大鼠灌胃60～70 ℃高鹽熱淀粉糊2次(含15%氯化鈉)，每次2 mL，連續(xù)24周。24周后大鼠胃黏膜出現(xiàn)多灶性萎縮性，并部分伴有輕至中度不典型增生。以上手術(shù)造模法成模時(shí)間短，但常受術(shù)式影響，模擬的膽汁反流量無法確定, 所造成大鼠黏膜損傷的不一致，常同時(shí)段淺表與萎縮模型混雜。且手術(shù)后感染的高發(fā)使得動(dòng)物死亡率較高。

1.3生化、免疫法 慢性萎縮性胃竇炎的發(fā)病與局部免疫活化有關(guān)系[18]。戴關(guān)海等[19]用同種大鼠的胃黏膜，生理鹽水勻漿液，與完全福氏佐劑以1∶1比例配成乳劑，每只大鼠皮下注射0.3 mL，隔30 d再以相同劑量皮下注射1次，聯(lián)合去氧膽酸鈉、乙醇刺激，連續(xù)造模90 d，成功復(fù)制慢性萎縮性胃炎模型。張淑芹等[20]將Wistar大鼠(雌雄各半)皮下注射佐劑抗原(用同品系大鼠胃黏膜的生理鹽水組織勻漿與Freund 佐劑1∶1配成乳劑)0.3 mL，3周后重復(fù)注射1次,單日禁食,雙日飽食。6周后出現(xiàn)胃黏膜皺襞不規(guī)則,表層黏液細(xì)胞間質(zhì)擴(kuò)張、水腫、固有層增生,有嗜酸粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),幽門腺區(qū)有局灶性小腸上皮化生。

幽門螺桿菌(H.pylori)感染為CAG致病因素之一。1997年Lee等[21]從臨床分離出H.pylori菌株SS1,此菌株能長(zhǎng)期有效地定植在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胃中,并成功在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胃中產(chǎn)生慢性炎癥、黏膜萎縮、腸上皮化生及不典型增生等病理變化。

1.4綜合造模法 單因素模型造模時(shí)間長(zhǎng)，模型穩(wěn)定性差，多因素聯(lián)合造模法可提高模型成型率，縮短成模時(shí)間。且慢性萎縮性胃炎病因復(fù)雜，故實(shí)驗(yàn)中常采用聯(lián)合多種因素的綜合造模法，模擬人類不健康生活習(xí)慣，使胃黏膜損傷和修復(fù)反復(fù)進(jìn)行，更貼近臨床發(fā)病機(jī)制。魏玥等[22]用120 mg/L的MNNG溶液灌胃，5 mL/kg，1次/d，配合自由飲用0.1%氨水溶液及進(jìn)食含0.03%雷尼替丁的顆粒狀飼料，3種因素聯(lián)合建立CAG伴Dys大鼠模型。28周末造模成功。唐旭東等[23]利用灌胃接種H.pylori菌株SSI及20 g/L水楊酸鈉與體積分?jǐn)?shù)0.6的乙醇混合溶液方法建立H.pylori感染CAG模型，14周后檢測(cè)H.pylori定植情況及胃竇黏膜病理。結(jié)果模型組慢性炎癥及固有腺減少程度均明顯高于單純H.pylori感染組、單純水楊酸鈉乙醇灌胃組。

各種因素的恰當(dāng)組合是誘導(dǎo)穩(wěn)定模型，探索CAG發(fā)病及治療機(jī)制的前提。但不同因素的選用或藥物劑量的不同均可造成模型的差異。如不同濃度MNNG可誘導(dǎo)出大鼠前胃(無腺體區(qū))鱗癌和后胃腺癌[24]?？紫槿愕萚25]采用MNNG自由飲用聯(lián)合灌胃、雷尼替丁飼料、饑飽失常、燙熱高鹽飲食能成功誘導(dǎo)大鼠胃癌前病變模型；但聯(lián)合大劑量MNNG灌胃使PLGC誘變率降低，死亡率上升，并出現(xiàn)明顯前胃鱗狀上皮病變。在人類胃鱗癌屬特殊類型胃癌，發(fā)病率不足1%。實(shí)驗(yàn)選擇MNNG劑量時(shí)應(yīng)考慮所需模型病理類型。謝晶日等[26]將雄性大鼠分為3組，A組予單純MNNG灌胃,B組予MNNG復(fù)合熱鹽水及雷尼替丁飼料飲食，C組予MNNG乙醇溶液灌胃復(fù)合熱鹽水及雷尼替丁飼料飲食造模，3組均加用饑飽刺激。A組19周造模成功，B組14周造模成功，C組12周造模成功，提示復(fù)合加乙醇可以促進(jìn)MNNG溶解,提高誘發(fā)率,縮短造模時(shí)間。但同時(shí)馮秀雪等[27]研究發(fā)現(xiàn)30%乙醇灌胃10周后出現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變，匯管區(qū)血管、血竇及小葉中央靜脈擴(kuò)張充血，但未出現(xiàn)壞死及纖維化。故采用乙醇復(fù)合法應(yīng)慎重選擇乙醇濃度及干預(yù)頻率。

1.5其他 含馬兜鈴酸中藥關(guān)木通提取物可以在較短時(shí)間內(nèi)形成理想的胃癌前病變模型。李春英等[28]將SD 大鼠隔日給予關(guān)木通乙醇提取物(主要成分馬兜鈴酸)不同劑量灌胃1次。10周時(shí)各劑量組可見前胃黏膜乳頭狀瘤增生。馬兜鈴酸5.0 mg/kg、10.0 mg/kg劑量組即可見胃癌前病變。造模15周時(shí)，馬兜鈴酸5.0 mg/kg、10.0 mg/kg劑量組及其以上劑量組的胃癌前病變發(fā)生率高達(dá)100%。造模20周時(shí)，可見多數(shù)動(dòng)物發(fā)生胃癌。

鈷60(60Co)具有極強(qiáng)的輻射性，金東明等[29]對(duì)大鼠采用氨水自由飲用30 d，期間60Co照射1次。造模組胃黏膜壁細(xì)胞減少,壁細(xì)胞出現(xiàn)大量空泡樣變性,腺體萎縮,黏膜厚度變薄,黏膜層及黏膜下層有大量炎細(xì)胞浸潤(rùn),胃竇G細(xì)胞減少,部分大鼠胃黏膜出現(xiàn)了明顯的腸上皮化生。成功復(fù)制慢性萎縮性胃炎模型。

2 病癥結(jié)合模型

CAG病癥結(jié)合模型實(shí)際上是在單純CAG疾病模型的基礎(chǔ)上,復(fù)合中醫(yī)證候模型。陳小野等[30-31]采用主動(dòng)免疫加脫氧膽酸鈉和阿司匹林水溶液交替飲用法進(jìn)行疾病造模, 在CAG 造?；A(chǔ)上進(jìn)行脾虛證、肝郁證和腎虛證復(fù)合造模。脾虛證造模采用耗氣破氣加饑飽失常法, 肝郁證造模采用夾尾加腎上腺素注射法, 腎虛證造模采用甲基硫氧嘧啶(MTU)飲用法。不同證型的模型CAG 大鼠, 胃腺體萎縮、胃黏膜炎癥等病理改變存在差別, 以脾虛、腎虛證為顯著；并發(fā)現(xiàn)模型肝臟出現(xiàn)肝組織纖維化、點(diǎn)狀壞死灶、血漿ALT、AST活性、炎細(xì)胞浸潤(rùn)，程度等以腎虛型胃炎為最重。

陸為民等[32]采用MNNG自由飲用、雷尼替丁灌胃、饑飽失常的綜合法造模20周,結(jié)果發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠胃黏膜形態(tài)有典型的CAG病理改變,且肝、脾、胸腺質(zhì)量減輕, 血液RBC-IC花環(huán)率、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、血栓素B2(TXB2)、6酮前列腺素F1a(6-keto-PGF1a)含量及TXB2/6-keto-PGF1α比值增高,RBC-C3b 受體花環(huán)率、SOD、GSH-Px活力降低，表明大鼠血管收縮功能及血小板聚集作用紊亂、抗氧化功能及紅細(xì)胞免疫功能降低。與臨床CAG癌前病變氣虛血瘀證表現(xiàn)有較好的一致性。

徐珊等[33]復(fù)制大鼠肝郁證、脾虛證、濕熱證的CAG病證結(jié)合模型，在CAG模型復(fù)制的同時(shí), 脾虛CAG組第7周開始采用苦寒瀉下(每日灌胃生大黃煎劑)加饑飽失常法(采取單日禁食,雙日足量喂食，連續(xù)4周。)建立脾虛證候模型。肝郁組第7周開始采用夾尾刺激(30 min/d),同時(shí)每7 d腹側(cè)皮下注射腎上腺素0.1 mg 1次,共注射4次,造模4周。濕熱第7周開始撤除普通飼料, 換用高糖高脂飼料喂養(yǎng)大鼠;同時(shí)每天將大鼠置入造模箱內(nèi)(恒溫干燥箱內(nèi)置超聲霧化器和濕溫度表),調(diào)節(jié)箱內(nèi)溫度(33±2)℃ , 相對(duì)濕度(95±3)% ，每天2 h。造模第4周發(fā)現(xiàn)不同證型的CAG大鼠胃黏膜炎癥和萎縮程度存在差異。脾虛組大鼠胃黏膜炎癥和萎縮程度明顯重于肝郁組和濕熱組大鼠, 肝郁組和濕熱組大鼠胃黏膜炎癥和萎縮程度差異無顯著性, 說明CAG大鼠胃黏膜炎癥和萎縮程度與證候有一定的相關(guān)性。

3 模型評(píng)價(jià)

3.1病理組織學(xué) CAG診斷金標(biāo)準(zhǔn)為病理組織學(xué)診斷，目前無論京都共識(shí)[34]還是中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見( 2012年，上海)[35]，病理診斷仍沿用直觀模擬評(píng)級(jí)法，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)仍參考臨床，判斷腺體萎縮病理組織學(xué)分級(jí)、腸上皮化生及異型增生分度。

3.2胃分泌功能 CAG常伴有胃分泌功能的減低，故通過病理組織學(xué)研究，胃泌素及血清蛋白酶原可一定程度反應(yīng)胃黏膜萎縮的程度[36-37]。故評(píng)價(jià)模型時(shí)常測(cè)量胃泌素、胃蛋白酶原，甚至測(cè)量胃液pH值來評(píng)價(jià)模型及干預(yù)效果。謝晶日等[38]采用MNNG自由飲用，0.3 g/kg雷尼替丁喂養(yǎng)，配合饑飽失常等綜合方法進(jìn)行造模，3個(gè)月后觀察到模型組大鼠胃液pH值較正常組明顯升高，同時(shí)，病理上黏膜萎縮，黏膜腺體排列紊亂，復(fù)制模型成功。

3.3病癥結(jié)合模型評(píng)價(jià) 大鼠CAG模型評(píng)價(jià)指標(biāo)主要為病理變化，同時(shí)在造模階段和干預(yù)階段各組大鼠一般情況及宏觀表征情況可為病證結(jié)合模型評(píng)價(jià)提供參考。在造模階段，模型組大鼠出現(xiàn)偏小，皮毛散亂，黯淡無光，蜷縮少動(dòng)喜扎堆，反應(yīng)遲鈍，大便不成形，或便粒干結(jié)較小、耳廓唇周及爪甲發(fā)白等，符合中醫(yī)理論的脾胃虛弱表現(xiàn);尾部紫暗，舌質(zhì)瘀紫則為瘀毒阻絡(luò)的表現(xiàn)[39]。也有研究借助生化指標(biāo)評(píng)價(jià)證候[32]，更多的病癥結(jié)合CAG模型則缺乏中醫(yī)證候的評(píng)價(jià)[30-31，33]。中醫(yī)證候的動(dòng)物模的診斷依據(jù)應(yīng)包括在狀(本證)、病因 (正證)、治療(反證)、相關(guān)因素(位證)、客觀指標(biāo)(佐證)5個(gè)方面[40]。在CAG中，診斷與評(píng)價(jià)病證結(jié)合模型仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

3.4其他評(píng)價(jià) 鄒世潔等[41]觀察大鼠慢性萎縮性胃炎證病結(jié)合模型脾虛組、肝郁組和腎虛組的心、肺、肝、脾、腎、胸腺、胃、十二指腸、空腸、氣管、頜下腺等臟器的組織病理。CAG造模采用脫氧膽酸鈉和阿司匹林水溶液交替飲用加免疫損傷法, 脾虛造模采用耗氣破氣加饑飽失常法, 肝郁造模采用鉗夾激怒加腎上腺素注射法, 腎虛造模采用MTU飲用法。結(jié)果與對(duì)照組比較:各實(shí)驗(yàn)組臟器組織病理均有明顯的萎縮性改變,嚴(yán)重程度腎虛組>肝郁組和脾虛組；變性(壞死)改變方面以腎虛組最為明顯;炎癥改變以腎虛組較為明顯;細(xì)胞免疫功能下降方面, 以脾虛組和腎虛組最為明顯;脾虛組和肝郁組有一定的體液免疫功能下降表現(xiàn)。本實(shí)驗(yàn)重視慢性造模的證病結(jié)合模型其他臟器組織病理的觀察, 提示CAG大鼠其他臟器也存在萎縮改變，具有一定意義。

4 小 結(jié)

CAG是消化系統(tǒng)難治病，目前沒有特效藥，疾病的發(fā)生發(fā)展十分復(fù)雜。CAG的動(dòng)物模型的建立，是深入探討其本病的發(fā)病機(jī)制及療效機(jī)制的基礎(chǔ)。中醫(yī)藥治療本病，機(jī)制研究不明確。而中醫(yī)CAG病癥結(jié)合動(dòng)物模型仍存在問題。首先多在塑造西醫(yī)疾病模型后加載中醫(yī)因素干預(yù)，以期復(fù)制中醫(yī)證候。而在臨床實(shí)踐中疾病與證候應(yīng)具有密切的關(guān)聯(lián)性,也應(yīng)具有發(fā)展階段的同步性,這種病證結(jié)合造模方法割裂了病與證的聯(lián)系，不符合中醫(yī)臨床實(shí)踐，也不符合中醫(yī)理論的要求。其次，人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物宏觀和微觀的疾病變化規(guī)律也不完全一致，無法將人的證候評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)加到動(dòng)物身上，還需尋求證候本質(zhì)與疾病病理狀態(tài)關(guān)聯(lián)性大的檢測(cè)指標(biāo)評(píng)價(jià)模型的狀態(tài)。故為了全面、客觀地認(rèn)識(shí)CAG疾病病理生理變化發(fā)展，進(jìn)行中藥藥理機(jī)制研究和中藥藥效的評(píng)價(jià), 仍需深入研究動(dòng)物模型。

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