賀 凡綜述，石統(tǒng)東審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科，重慶400010）

慢加急性肝衰竭（ACLF）是指在各種慢性肝臟疾病基礎(chǔ)上短期內(nèi)發(fā)生急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群，主要表現(xiàn)為凝血障礙和黃疸，4周內(nèi)并發(fā)腹水和（或）肝性腦病[1?2]。該病具有起病急、進(jìn)展快、預(yù)后差、內(nèi)科治療有限、外科肝移植供體缺乏等臨床特點(diǎn)，從而嚴(yán)重威脅我國人民健康[3?5]。故盡早識(shí)別病情變化，制訂合適的個(gè)體化方案顯得尤為重要。炎性反應(yīng)與ACLF的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，在疾病進(jìn)展中扮演著重要角色[6?8]。隨著對(duì)ACLF發(fā)病機(jī)制和基礎(chǔ)理論的進(jìn)一步探究，關(guān)于判斷ACLF預(yù)后指標(biāo)的研究也逐漸受到國內(nèi)外肝病學(xué)領(lǐng)域?qū)＜业闹匾?，涌現(xiàn)出一批有望在臨床中得到實(shí)際應(yīng)用的炎癥相關(guān)指標(biāo)，這些標(biāo)志物對(duì)ACLF的預(yù)后判斷提供了幫助?，F(xiàn)將炎性反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)判斷ACLF患者預(yù)后的研究進(jìn)展綜述如下。

1 炎性反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)在ACLF進(jìn)展中扮演著重要角色

1.1 炎性反應(yīng)明顯影響ACLF患者的病情進(jìn)展 目前，國內(nèi)大多數(shù)學(xué)者普遍認(rèn)同“三重打擊”學(xué)說是ACLF的發(fā)病機(jī)制[9?10]。肝臟在人體中參與的生物合成、轉(zhuǎn)運(yùn)代謝、免疫調(diào)節(jié)等作用的地位相當(dāng)重要。在ACLF患者肝細(xì)胞大量壞死時(shí)將伴隨炎癥介質(zhì)的過度釋放，而炎癥介質(zhì)的過度釋放打破了原有的促炎和抗炎性細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)平衡，反作用于肝細(xì)胞自我功能調(diào)節(jié)，導(dǎo)致壞死后修復(fù)延遲和耐受性下降，加重肝功能失代償，表現(xiàn)為內(nèi)毒素血癥、免疫癱瘓，甚至進(jìn)展為多器官功能衰竭，因此，炎性反應(yīng)在ACLF疾病進(jìn)程中具有關(guān)鍵作用[7?8，10]。在多器官功能衰竭中肝衰竭是膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，而腸淋巴相關(guān)組織和腸道內(nèi)皮細(xì)胞共同形成固有免疫的第一道防線，炎癥瀑布效應(yīng)直接影響腸肝循環(huán)，使肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)功能受損、緊密連接結(jié)構(gòu)破壞和生物轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降[11]，加速了肝臟缺血、缺氧，從而導(dǎo)致大量肝細(xì)胞壞死，表明在ACLF發(fā)病進(jìn)程中免疫損傷、缺血、缺氧及內(nèi)毒素血癥并不完全表現(xiàn)為序貫過程，也可存在相互交叉影響，而炎性反應(yīng)是三者內(nèi)在聯(lián)系的橋梁，那么，利用炎癥相關(guān)指標(biāo)預(yù)測ACLF患者的預(yù)后將是可行的。

1.2 我國現(xiàn)有評(píng)價(jià)ACLF預(yù)后體系尚需要完善 目前，東西方學(xué)者在ACLF的定義、誘因、分類、診斷、治療和預(yù)后判斷等方面仍難形成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)[12?13]，如診斷標(biāo)準(zhǔn)中西方側(cè)重于ACLF的晚期，我國更側(cè)重于疾病的早期。在發(fā)病誘因中西方主要是酒精因素，而未治療的乙型肝炎病毒（HBV）感染在東方是普遍的。但現(xiàn)在臨床普遍應(yīng)用的ACLF評(píng)價(jià)系統(tǒng)大多是基于西方患者得出的結(jié)論，如完全照搬西方國家的預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)是不完全適宜我國ACLF患者實(shí)際情況的，不利于我國對(duì)ACLF的診療水平的提升。上述差異表明，我國ACLF發(fā)病特點(diǎn)與西方國家存在區(qū)別，因此，對(duì)原有評(píng)分模型的改良或革新是必要的。鑒于此，眾多國內(nèi)學(xué)者試圖改變這一現(xiàn)狀，出現(xiàn)了關(guān)于ACLF的數(shù)十種不同預(yù)測模型，如張輝艷等[14]對(duì)ACLF前期診斷標(biāo)準(zhǔn)的探討顯示，ACLF前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)與預(yù)測模型能有效評(píng)估HBV?ACLF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但該檢驗(yàn)效度水平尚需進(jìn)一步證實(shí)和推廣應(yīng)用。

1.3 肝源短缺需要嚴(yán)格篩選受體 現(xiàn)階段，ACLF治療主要包括祛除病因、控制并發(fā)癥、人工肝替代治療、肝移植等，而嚴(yán)重ACLF患者內(nèi)科治療效果有限。薈萃分析表明，行人工肝治療早期可能獲益，但中遠(yuǎn)期獲益不確切[15]，最好的治療手段是肝移植。但在全世界范圍內(nèi)，肝源短缺是一個(gè)不爭的事實(shí)，肝臟復(fù)雜、獨(dú)特的功能使其暫時(shí)無法實(shí)現(xiàn)生物肝的突破，所以，合適有限的供體和眾多等待移植受體間的供需矛盾短期內(nèi)無法被有效解決。那么，最現(xiàn)實(shí)可行的方法就是嚴(yán)格篩選受體，以節(jié)約有限的肝源。炎癥在ACLF中的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的進(jìn)一步研究出現(xiàn)了有望用于臨床的預(yù)后判斷指標(biāo)，如能在原有多因素預(yù)測模型中加用這些指標(biāo)進(jìn)行受體篩選，那么，對(duì)ACLF患者預(yù)后判斷將提升準(zhǔn)確度，既有利于篩選出最需要移植且移植后可獲益的患者，也保護(hù)了稀缺的供體肝臟。

2 炎性反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)在判斷ACLF患者預(yù)后中的應(yīng)用

對(duì)全身炎癥反應(yīng)在ACLF患者中的生化檢測指標(biāo)常規(guī)有白細(xì)胞數(shù)、降鈣素原（PCT）等，這些指標(biāo)已在臨床實(shí)際工作中得到廣泛應(yīng)用和證實(shí)，另外，也有一些臨床或基礎(chǔ)試驗(yàn)證實(shí)可用于判斷ACLF患者預(yù)后的指標(biāo)。本文著重介紹近年來炎性反應(yīng)與判斷ACLF患者預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)。

2.1 白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR） 歐洲肝病年會(huì)進(jìn)行的針對(duì)肝硬化相關(guān)的ACLF研究表明，ACLF患者白細(xì)胞數(shù)明顯高于其他組，ACLF患者病死率與白細(xì)胞數(shù)升高有關(guān)，暗示了過度的炎性反應(yīng)在ACLF進(jìn)程中具有重要作用[16]。但該指標(biāo)針對(duì)的人群主要是酒精性和藥物性ACLF患者，而沒有在HBV?ACLF患者中進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，肝硬化患者合并脾功能亢進(jìn)時(shí)在感染早期白細(xì)胞聚集不一定達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)上線。NLR是臨床上廉價(jià)、可重復(fù)、易獲取的常規(guī)指標(biāo)，ZOU等[17]研究表明，HBV?ACLF患者淋巴細(xì)胞較正常對(duì)照組顯著下降，最近WANG等[5]研究表明，NLR是ACLF患者獨(dú)立的預(yù)后影響因素，其研究也表明，在HBV?ACLF患者中固有免疫細(xì)胞更可能促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)。這些研究均表明，NLR在預(yù)測ACLF患者預(yù)后中可能具有重要作用，但仍需臨床樣本量的積累證實(shí)。

2.2 血清PCT PCT是經(jīng)典的反應(yīng)機(jī)體早期感染指標(biāo)之一，其是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞合成的降鈣素的前肽物質(zhì)，預(yù)測感染和膿毒癥的相關(guān)性好[18]。國內(nèi)有研究表明，ACLF患者血清PCT水平對(duì)診斷ACLF合并細(xì)菌感染的靈敏度、特異性均較高[19]；另外有研究表明，應(yīng)用PCT聯(lián)合終末期肝病模型較單純應(yīng)用PCT或終末期肝病模型的預(yù)測價(jià)值高[20]。但上述2項(xiàng)研究均為單中心回顧性分析，尚需進(jìn)一步的前瞻性研究驗(yàn)證。

2.3 白細(xì)胞介素（IL）相關(guān)指標(biāo)

2.3.1 IL?10 有研究顯示，IL?10作為一種抗炎性細(xì)胞因子，可下調(diào)細(xì)胞免疫效應(yīng)，ACLF患者IL?10水平明顯升高，IL?10水平隨肝衰竭嚴(yán)重程度而升高[21]。另外，該研究進(jìn)一步探討了IL?10啟動(dòng)子區(qū)甲基化可能是基因失活的重要機(jī)制[21]。此后WANG等[22]研究表明，評(píng)估慢性乙型病毒性肝炎急性加重患者IL?10水平可作為HBV?ACLF患者的早期預(yù)測標(biāo)志物。然而在近期一篇文獻(xiàn)報(bào)道中，IL?10上游產(chǎn)物之一的輔助T細(xì)胞亞群9可能與HBV?ACLF患者的預(yù)后無關(guān)，猜想可能是由于輔助T細(xì)胞亞群9并非IL?10唯一的上游表達(dá)產(chǎn)物所致。

2.3.2 IL?21 PAN 等[23]研究表明，ACLF 患者 IL?21 表達(dá)水平高于健康對(duì)照組，且與炎癥程度相關(guān)，可能與ACLF發(fā)病有關(guān)，認(rèn)為IL?21可作為判斷肝臟炎癥程度的指標(biāo)，但對(duì)該指標(biāo)在ACLF的相關(guān)研究較少，尚有待于進(jìn)一步考證。

2.4 高遷移性家族蛋白1（HMGB?1） HMGB?1是損傷模式相關(guān)分子模式在細(xì)胞壞死或凋亡時(shí)釋放的活性物質(zhì)之一，其是一種非組蛋白染色體結(jié)合蛋白并參與了基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，由單核巨噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生入血后參與炎性反應(yīng)的一部分。LAURSEN等[24]的臨床試驗(yàn)表明，酒精性肝炎患者血液中HMGB?1水平是增加的，同時(shí)伴Toll樣受體4表達(dá)增強(qiáng)，但在該研究中炎性細(xì)胞因子不受HMGB?1的影響，從而認(rèn)為，在酒精性肝炎患者中HMGB?1不是炎癥的主要驅(qū)動(dòng)因子。然而另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，阻斷HMGB?1能降低內(nèi)毒素水平，減少炎性細(xì)胞因子的分泌，減輕肝細(xì)胞損傷，提高ACLF患者生存率[25]。此后，DUAN等[26]研究證實(shí)，在HBV?ACLF患者中伴隨肝細(xì)胞的大量壞死，HBV?ACLF患者血清HMGB?1水平隨著病情進(jìn)展呈進(jìn)行性升高，并可部分預(yù)測HBV?ACLF患者的預(yù)后，為HMGB?1判斷ACLF患者預(yù)后判斷提供了新的切入點(diǎn)，但該指標(biāo)能否用于臨床，尚需更多的研究深入探討。

2.5 白細(xì)胞分化抗原163（CD163）和可溶性CD163（sCD163） CD163是糖蛋白分子，屬于清道夫超家族，sCD163是膜CD163與其配體結(jié)合形成的產(chǎn)物。CD163和sCD163在ACLF患者促炎、抗炎轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮了重要作用。吳會(huì)玲[27]研究表明，HBV?ACLF患者血清sCD163水平明顯高于肝硬化組、慢性乙型肝炎組、急性肝炎組、健康對(duì)照組。同時(shí)進(jìn)一步的亞組分析發(fā)現(xiàn)，ACLF死亡組患者sCD163水平高于存活組，存活組患者經(jīng)治療后sCD163水平較入院時(shí)的基線水平降低，從而證實(shí)血清sCD163在HBV?ACLF患者不同階段的水平，能反映HBV?ACLF患者的治療應(yīng)答效果和預(yù)后轉(zhuǎn)歸。李珊珊[28]研究表明，病情重、預(yù)后差的HBV?ACLF患者體內(nèi)單核?巨噬細(xì)胞活化更加明顯，且該研究表明，HBV?ACLF患者CD163、sCD163水平分別與白細(xì)胞分化抗原63、鐵蛋白水平具有相關(guān)性，說明CD163和sCD163可能作為潛在特異性指標(biāo)反映HBV?ACLF患者單核細(xì)胞活化狀態(tài)。GR?NB?K等[29]研究也表明，sCD163補(bǔ)充入現(xiàn)有評(píng)分系統(tǒng)優(yōu)于原來的預(yù)測模型，能改善預(yù)測性能。但囿于目前有限的研究數(shù)據(jù)，CD163和sCD163尚需進(jìn)一步驗(yàn)證其在原有預(yù)測模型中的作用。

3 小結(jié)與展望

ACLF是一種嚴(yán)重威脅我國人民健康的肝臟疾病[5]，我國與西方國家對(duì)該病的認(rèn)識(shí)存在差異，我國主要以HBV?ACLF為主，炎性反應(yīng)在該病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了極為重要的作用。鑒于HBV?ACLF患者現(xiàn)有的預(yù)后判斷模型與我國實(shí)際情況不能完全吻合，故尚需更加完備的評(píng)分要素的加入或改良，炎性反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)在ACLF預(yù)后評(píng)價(jià)體系中或?qū)浹a(bǔ)原有的不足，隨著對(duì)ACLF發(fā)病機(jī)制的深入探究，有若干炎性反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)在不久的將來有望成為預(yù)測ACLF患者預(yù)后的有效指標(biāo)而用于臨床。從而最大限度地反映疾病的療效和預(yù)后轉(zhuǎn)歸的早期評(píng)估。這樣可節(jié)約有限的醫(yī)療資源，盡早篩選出需行肝移植獲益的患者，同時(shí)達(dá)到精準(zhǔn)化治療的目的。

參考文獻(xiàn)

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診治指南（2012年版）[J].中華肝臟病雜志，2013，21（3）：177?183.

[2]SARIN SK，KEDARISETTY CK，ABBAS Z，et al.Acute?on?chronic liv?er failure：consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver（APASL）2014[J].Hepatol Int，2014，8（4）：453?471.

[3]ZHANG J，GAO S，DUAN Z，et al.Overview on acute?on?chronic liver failure[J].Front Med，2016，10（1）：1?17.

[4]寧琴.乙型肝炎重癥化研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢[J].中華肝臟病雜志，2010，18（2）：81?84.

[5]WANG FS，F(xiàn)AN JG，ZHANG Z，et al.The global burden of liver dis?ease：the major impact of China[J].Hepatology，2014，60（6）：2099?2108.

[6]DIRCHWOLF M，RUF AE.Role of systemic inflammation in cirrhosis：frompathogenesistoprognosis[J].WorldJHepatol，2015，7（16）：1974?1981.

[7]CHOUDHURY A，KUMAR M，SHARMA BC，et al.Systemic inflamma?tory response syndrome in acute?on?chronic liver failure：relevance of ′golden window′：a prospective study[J].J Gastroenterol Hepatol，2017，32（12）：1989?1997.

[8]MAIWALL R，SARIN SK，KUMAR S，et al.Development of predisposi?tion，injury，response，organfailuremodelforpredictingacutekidneyinju?ryinacuteonchronicliverfailure[J].LiverInt，2017，37（10）：1497?1507.

[9]葉一農(nóng)，高志良.乙型肝炎肝衰竭發(fā)生機(jī)制中的三重打擊[J].傳染病信息，2009，22（5）：276?279.

[10]NOOR MT，MANORIA P.Immune dysfunction in cirrhosis[J].J Clin Transl Hepatol，2017，5（1）：50?58.

[11]STRNAD P，TACKE F，KOCH A，et al.Liver?guardian，modifier and target of sepsis[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2017，14（1）：55?66.

[12]BLASCO?ALGORAS，MASEGOSA?ATAZJ，GUTIéRREZ?GARCíAML，et al.Acute?on?chronic liver failure：Pathogenesis，prognostic factors and management[J].World J Gastroenterol，2015，21（42）：12125?12140.

[13]王福生，張政，吳娟，等.慢加急性肝衰竭的定義與臨床診斷：東西方的異同[J].中華肝臟病雜志，2014，22（7）：481?483.

[14]張輝艷，謝桂娟，陳晴，等.乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)探討[J].中華肝臟病雜志，2016，24（5）：363?367.

[15]SHEN Y，WANG XL，WANG B，et al.Survival benefits with artificial liver support system for acute?on?chronic liver failure：a time series?based meta?analysis[J].Medicine（Baltimore），2016，95（3）：e2506.

[16]MOREAU R，JALAN R，GINES P，et al.Acute?on?chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensa?tion of cirrhosis[J].Gastroenterology，2013，144（7）：1426?1437.

[17]ZOU Z，XU D，LI B，et al.Compartmentalization and its implication for peripheral immunologically?competent cells to the liver in patients with HBV?relatedacute?on?chronicliverfailure[J].HepatolRes，2009，39（12）：1198?1207.

[18]降鈣素原急診臨床應(yīng)用專家共識(shí)組.降鈣素原（PCT）急診臨床應(yīng)用的專家共識(shí)[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2012，21（9）：944?951.

[19]郭倩，武淑環(huán)，張紅宇，等.慢加急性肝衰竭患者血清降鈣素原檢測的臨床意義[J].中國實(shí)用醫(yī)刊，2015，42（7）：21?22.

[20]李華.MELD評(píng)分聯(lián)合血清降鈣素原評(píng)估乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者短期預(yù)后的價(jià)值[J].肝臟，2017，22（3）：210?213.

[21]QI ZX，YU SX，HAO HS，et al.The analysis of IL?10 and its methyla?tion in the patients with acute on chronic liver failure[J].Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi，2011，25（2）：99?101.

[22]WANG K，WU ZB，YE YN，et al.Plasma Interleukin?10：A Likely Pre?dictive Marker for Hepatitis B Virus?Related Acute?on?Chronic Liver Failure[J].Hepat Mon，2014，14（7）：e19370.

[23]PAN XF，ZHANG K，YANG XA，et al.Interleukin?21 expression in se?rum of patients with acute?on?chronic liver failure and its significance[J].Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi，2012，26（6）：477?479.

[24]LAURSEN TL，ST?Y S，DELEURAN B，et al.The damage?associated molecular pattern HMGB1 is elevated in human alcoholic hepatitis，but does not seem to be a primary driver of inflammation[J].APMIS，2016，124（9）：741?747.

[25]WANG LW，WANG LK，CHEN H，et al.Ethyl pyruvate protects against experimentalacute?on?chronicliverfailureinrats[J].WorldJGastroenter?ol，2012，18（40）：5709?5718.

[26]DUAN XZ，HU JH，LI C，et al.Relation between serum levels of high mobility group box 1 and hepatitis B virus?related acute?on?chronic liver failure[J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2013，21（6）：434?437.

[27]吳會(huì)玲.慢加急性肝衰竭內(nèi)毒素血癥對(duì)清道夫受體CD163作用的研究[D].武漢：華中科技大學(xué)，2010.

[28]李珊珊.CD163與sCD163在HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者中的表達(dá)及其臨床意義的研究[D].北京：首都醫(yī)科大學(xué)，2012.

[29]GR?NBEK H,R?DGAARD?HANSEN S,AAGAARD NK,et al.Macro?phage activation markers predict mortality in patients with liver cirrho?sis without or with acute?on?chronic liver failure（ACLF）[J].J Hepatol，2016，64（4）：813?822.