林兆恒，吳家奇，馮滿芝

擴張型心肌病指一側(cè)或雙側(cè)心腔擴大，并合并心肌肥厚、心肌收縮期泵血功能障礙的疾病，癥狀以充血性心力衰竭為主，呈進行性加重，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，擴張型心肌病5年生存率為50%，約20%的患者出院1月后需再次入院接受治療，預(yù)后較差[1,2]。有研究指出，血清可溶性Sema4D（sSema4D）、可溶性腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子（sTWEAK）均參與在擴張型心肌病患者的心室重構(gòu)過程中，通過對其干預(yù)在挽救預(yù)后中起到積極意義[3,4]。目前對于該病的治療多以利尿劑、洋地黃強心劑等為主，左西孟旦屬鈣離子增敏劑，可直接和肌鈣蛋白相互結(jié)合，增加心肌收縮力，已達到改善心功能的目的，但有部分患者難以獲益[5]。研究發(fā)現(xiàn)，通過免疫抑制治療可降低心臟細胞凋亡，有助于改善預(yù)后[6]。本研究旨在探討免疫球蛋白聯(lián)合左西孟旦對老年擴張型心肌病患者的療效，觀察該方案對血清sSema4D、sTWEAK的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年4月～2018年4月于昆明理工大學(xué)附屬西雙版納傣族自治州人民醫(yī)院接診的90例擴張型心肌病患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合擴張型心肌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，經(jīng)超聲心動圖檢查確診；②年齡≥60歲；③簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心動過緩、急性心力衰竭、高度房室傳導(dǎo)阻滯、肥厚性心臟病、先天性心臟病、肺心病、心源性休克者；②合并肝腎腦功能異常、嚴重內(nèi)分泌疾病者；③甲狀腺功能異常；④合并惡性腫瘤；⑤對研究藥物過敏。隨機分為觀察組50例和對照組40例，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法兩組均給予利尿劑、洋地黃強心劑、硝酸酯類藥物擴張血管等常規(guī)治療，對照組給予左西孟旦（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100043規(guī)格5 ml：12.5 mg）治療，起始劑量以12 μg/kg緩慢泵入，維持10 min后使用0.1 μg/kg·min的速度持續(xù)靜滴，若可耐受則2 h后增為0.2 μg/kg·min，持續(xù)滴注24 h，1/周；觀察組在對照組基礎(chǔ)上，聯(lián)合免疫球蛋白（山西康寶生物制品股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S19994004）靜滴，劑量400 mg/d，2/周。連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)應(yīng)用美國通用公司生產(chǎn)的多功能彩色多普勒超聲心動儀Vingmed vivid7檢測心功能指標(biāo)，包括左室射血分數(shù)（LVEF）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVESD）；采集患者3 ml空腹靜脈血，離心后提取血清待檢，血清sSema4D、sTWEAK的檢測均使用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購于上海酶研生物科技有限公司；并記錄不良反應(yīng)。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)療程結(jié)束后參照文獻評價[7]，顯效：臨床癥狀、體征基本消失，心功能提高≥2級；有效：臨床癥狀、體征有所緩解，心功能提高≥1級；無效：未至上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析以SPSS 18.0軟件包處理，正態(tài)分布計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以率表示，χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組臨床療效總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），表2。

表1 兩組臨床資料比較[±s，n（%）]

表1 兩組臨床資料比較[±s，n（%）]

組別 例數(shù) 性別（男） 年齡（歲） 病程（年） 心功能分級ⅡⅢⅣ觀察組 50 27（54.00） 68.74±5.06 3.17±0.48 16（32.00） 22（44.00） 12（24.00）對照組 40 24（60.00） 68.85±5.01 3.11±0.57 14（35.00） 19（47.50） 7（17.50）χ2/t值 - 0.326 0.103 0.542 0.565 - -P值 - 0.568 0.918 0.589 0.754 - -

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組心功能相關(guān)指標(biāo)比較治療后，兩組心功能指標(biāo)較治療前均明顯改善（P＜0.05），觀察組LVEF均明顯高于對照組，LVEDD、LVESD均明顯比對照組低（P＜0.05），表3。

2.3 兩組血清sSema4D、sTWEAK比較治療后，兩組血清s Sema4D、sTWEAK均比治療前低（P＜0.05），觀察組血清s Sema4D、sTWEAK明顯比對照組低（P＜0.05），表4。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較治療期間觀察組出現(xiàn)頭暈2例、惡心1例，對照組頭暈2例，兩組均無其他嚴重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為6.00%（3/50）、5.00%（2/40），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.042，P=0.837）。

3 討論

擴張型心肌病患者出現(xiàn)心腔擴大、心肌收縮力減退等表現(xiàn)，嚴重者可進展至失代償性心力衰竭，威脅生命安全，Sema4D屬I型跨膜糖蛋白分子，在炎癥細胞被激活后，可轉(zhuǎn)化成為有生物學(xué)活性的sSema4D，并發(fā)揮相應(yīng)生物學(xué)功能[8,9]。Chapoval等[10]實驗發(fā)現(xiàn)，在敲除sSema4D基因的小鼠中發(fā)生動脈粥樣硬化的幾率明顯降低，并且血管損傷面積更小，證實其表達和冠心病的發(fā)展密切相關(guān)。唐俊燕等[11]研究證實，在擴張型心肌病患者中血清sSema4D明顯高于健康人群，并參與心室重構(gòu)。TWEAK是腫瘤壞死因子超家族的新成員，可在體內(nèi)迅速被蛋白酶水解成為sTWEAK，在冠脈粥樣斑塊慢性炎癥過程中發(fā)揮了重要作用[12,13]。張杰等[14]報道發(fā)現(xiàn)，通過監(jiān)測sTWEAK的表達，可了解心室重構(gòu)的嚴重程度，有助于判斷疾病預(yù)后。

左西孟旦是新型正性肌力藥，作用機制是與肌鈣蛋白結(jié)合后穩(wěn)定心肌鈣鍵，令心肌細胞對Ca2+的敏感性增加，且可擴張血管，降低心肌負荷，對心功能有一定改善[15,16]。近年來，有專家發(fā)現(xiàn)在擴張型心肌病患者血清中存在大量抗腎上腺素能受體抗體、抗線粒體ADP/ATP載體抗體、抗肌球蛋白抗體等，充分證實自身免疫異?？烧T發(fā)擴張型心肌病的發(fā)生[17]。Heidendael等報道指出，免疫球蛋白可有效提高LVEF，并可較好改善LVEDD，促進心功能恢復(fù)。研究顯示，聯(lián)合免疫球蛋白治療的患者血清sSema4D、sTWEAK的降低程度更明顯，免疫球蛋白可通過免疫調(diào)節(jié)機制，減少內(nèi)皮細胞粘附，發(fā)揮抗炎效應(yīng)，且左西孟旦對一氧化氮合成有抑制作用，可發(fā)揮抗氧化、抗炎效應(yīng)，兩藥協(xié)同，進一步降低血清sSema4D、sTWEAK的表達，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)；本研究中聯(lián)合免疫球蛋白的患者在心功能指標(biāo)及療效等均優(yōu)于單獨應(yīng)用左西孟旦患者，通過分析是由于免疫球蛋白可中和β-腎上腺素能受體抗體，對白細胞和內(nèi)皮細胞的粘附發(fā)揮抑制作用，降低心肌細胞凋亡，聯(lián)合用藥可進一步改善心功能。

表3 兩組兩組心功能相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組兩組心功能相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

注：LVEF：左室射血分數(shù)；LVEDD：左室收縮末期內(nèi)徑；LVESD：左室舒張末期內(nèi)徑；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) LVEF（%） LVEDD（mm） LVESD（mm）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 50 38.03±3.84 50.32±4.75a 68.76±5.86 49.45±3.26a 54.47±3.76 41.29±3.03a對照組 40 37.89±3.92 45.09±4.27a 68.49±5.97 55.76±4.20a 55.60±3.71 47.87±3.41a t值 - 0.170 12.896 0.215 8.026 1.425 9.681 P值 - 0.865 0.000 0.830 0.000 0.158 0.000

表4 兩組血清s Sema4D、sTWEAK比較（±s，pg/ml）

表4 兩組血清s Sema4D、sTWEAK比較（±s，pg/ml）

注：與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) sSema4D sTWEAK治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 50 974.23±128.40 532.03±75.69a 757.43±66.50 432.93±31.02a對照組 40 977.59±125.20 641.28±86.42a 755.94±68.19 569.85±45.81a t值 - 0.125 6.388 0.104 16.858 P值 - 0.901 0.000 0.917 0.000