張 靜

(中國藥科大學圖書與信息中心,南京 211198)

心血管疾病的發(fā)生與人類的生活密切相關(guān)，其發(fā)病率在全球呈逐年增高的趨勢，已成為影響人類健康的第一殺手，具有發(fā)病率高、病死率高、致殘率高、復發(fā)率高以及并發(fā)癥多“四高一多”的特點。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球每年平均約有 1 750 萬人死于心血管疾病和腦卒中，占所有死亡患者的 1/3。預計到2020年，全球因心血管疾病死亡人數(shù)將達2 500萬人，預防心血管疾病刻不容緩。對于數(shù)以千萬計的全球心血管疾病患者，如何通過有效的干預手段，降低心血管疾病發(fā)病率與死亡率，已經(jīng)成為一個迫切需要解決的重大公共衛(wèi)生問題。目前在國際市場上，心血管藥物市場發(fā)展較為成熟，預計全球銷售額接近1 000億美元，成為僅次于腫瘤藥物領(lǐng)域的第二大類用藥領(lǐng)域，2015年國際Top20藥企巨頭的心血管藥物銷售額接近500億美元，占據(jù)市場總額的一半以上[1]。

隨著現(xiàn)代科技的迅速發(fā)展，心血管藥物的研究也取得了很大的進展。歐洲心臟病學會(ESC)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，心血管藥物研發(fā)非常艱難且成本昂貴，需要數(shù)量巨大的臨床試驗支撐。此外，美國FDA越來越緊密關(guān)注全球的真實性證據(jù)，如藥物的安全性及患者的需求，而不僅僅是制藥企業(yè)提供的替代性指標[2]。全球心血管藥物研究現(xiàn)狀和進展值得新藥研發(fā)人員密切關(guān)注。

科睿唯安IntegrityTM數(shù)據(jù)庫是全球最知名的藥物研發(fā)信息平臺之一，是從科學家的角度為研究人員提供可靠、翔實、整合的藥物研發(fā)信息平臺。該數(shù)據(jù)庫通過整合超過50萬具有確定生物活性的化合物的生物學、化學和藥理學數(shù)據(jù)和超過36萬條專利家族訊息，提供了一個獨特的知識庫，在最需要幫助的實驗室階段、臨床前階段，助力藥物開發(fā)過程。每日更新的Integrity將專業(yè)、精煉的藥物訊息集成為單一且靈活的資源，幫助驅(qū)動創(chuàng)新，為早期決策提供支持。本文通過檢索IntegrityTM數(shù)據(jù)庫，疾病類別為“Cardiovascular disorders”，檢索時間段為2012年4月1日到2018年4月30日，獲得近6年全球心血管藥物研究領(lǐng)域的多項數(shù)據(jù)，分別從心血管藥物研究進展、研究方向、靶標、上市藥物、研發(fā)趨勢等幾個方面，綜合統(tǒng)計分析心血管藥物研發(fā)全貌，以期為心血管藥物研發(fā)人員提供相應(yīng)的參考。

1 近6年心血管疾病藥物研發(fā)狀況概述

通過檢索共得到藥物和生物制劑(Drugs & Biologics)結(jié)果12 906項，其中在過去的12～18個月中有公開的研發(fā)動向(Under Active Development)的藥物共有208項。IntegrityTM數(shù)據(jù)庫中，認為以下兩種情況不算是有公開的研發(fā)動向：(1)在化合物研究非常早期的階段；(2)上市藥物無新適應(yīng)證、未在新地區(qū)上市或未由新的機構(gòu)上市。

2012年4月1日到2018年4月30日期間，心血管疾病藥物的研發(fā)狀況如表1。表中數(shù)據(jù)顯示生物學測試階段的研究占88.25%(11 390/12 906)，表明近年來大部分研究處于藥物研發(fā)的較早期階段，臨床前研究比例約為9.47%，臨床各階段研究共占比1.49%，上市藥物46個。而在過去12～18個月(2016.11- 2018.4)中有公開研發(fā)動向的藥物208項，研發(fā)階段主要集中在臨床前、臨床Ⅰ期、臨床Ⅱ期階段。

表1全球心血管藥物研發(fā)總體情況(單位：項)(2012.4.1- 2018.4.30)

研發(fā)狀態(tài)全部近期有公開研發(fā)動向的藥物臨床前1 22259新藥研究申請54臨床0期21臨床205臨床Ⅰ期7845臨床Ⅰ/Ⅱ期1712臨床Ⅱ期6852臨床Ⅱ/Ⅲ期42臨床Ⅲ期2519預注冊42注冊 43上市466不適用90生物學測試11 4000取消40中止80尚未確定10

在已經(jīng)確定分類的藥物類型中(表2)，占比最多的藥物研發(fā)類型仍是化學藥14.57%，其次是生物藥，占5.92%。植物藥研究在總體在研藥物中所占比例約為0.36%，但以植物藥研究為基礎(chǔ)的上市新藥數(shù)量卻占近6年上市新藥總數(shù)的26.09%，這一比例與化學藥新藥的比例(28.26%)已經(jīng)非常接近，在過去12～18個月中植物藥也是上市新藥最多(3個)的一種藥物研發(fā)類型。聯(lián)合用藥也是重點研究類型之一，其研發(fā)比例雖說不大，但近年來這一類型上市藥物占新上市藥物的比例最高，達43.48%。

從天然來源的類別來看，植物來源的藥物研究有235項，動物來源的屬大型動物研究有49項，真菌來源的藥物研究有32項，藻類來源的藥物研究有15項，細菌來源的藥物研究有13項，這也可以看出植物來源的藥物研究成為心血管藥物研發(fā)的新的熱點領(lǐng)域。

在里程碑事件中，近6年的重點研究事件Ⅰ期臨床研究108項，Ⅱ期臨床研究84項，Ⅳ期臨床研究35項，獲得許可33項，孤兒藥候選藥物認證33項。在過去12～18個月中有公開研發(fā)動向的里程碑事件中，Ⅰ期臨床研究91項，Ⅱ期臨床研究77項，獲得許可31項，Ⅲ期臨床研究29項，孤兒藥候選藥物認證27項?？梢娕R床Ⅰ～Ⅲ期研究及孤兒藥候選藥物認證在里程碑事件中占較高比例。

表2全球在研心血管藥物分類(2012.4.1- 2018.4.30)

藥物類型 在研藥物數(shù)/過去的12～18個月在研項目數(shù)(項)占總體在研藥物比例/%新藥上市數(shù)/過去的12～18個月上市數(shù)占新藥上市總數(shù)比例/%未定義10 475/8481.16510.87化學藥1 881/5214.5713/128.26生物制劑764/995.923/16.52傳輸系統(tǒng)343/142.6524.35療法68/50.53植物藥47/40.3612/326.09聯(lián)合用藥40/130.3120/143.48激素32/10.251/12.17生物學因素20/20.1612.17食品補充劑18/30.141/12.17酶17/50.13

2 心血管疾病藥物研發(fā)靶標分析

藥物靶標是指體內(nèi)具有藥效功能并能被藥物作用的生物大分子，如某些蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子。那些編碼靶標蛋白的基因也被稱為靶標基因。事先確定靶向特定疾病有關(guān)的靶標分子是現(xiàn)代新藥開發(fā)的基礎(chǔ)。

藥物的作用靶點不僅為提示藥物的作用機制提供了重要信息和入門途徑，而且對新藥的開發(fā)研制、建立篩選模型、發(fā)現(xiàn)先導化合物，也具有重要意義。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學、分子生物學和功能基因組學、蛋白質(zhì)組學的發(fā)展，人們對于生理和疾病的發(fā)生、發(fā)展過程和病理生理機制研究不斷深入，疾病流行學研究的大力開展，不斷發(fā)現(xiàn)新的可能致病因素，這些都促進了新藥物靶點的出現(xiàn)。高通量篩選和計算機模擬技術(shù)的結(jié)合，使得新的候選藥物分子隨著新靶點的出現(xiàn)而不斷涌現(xiàn)，這些在心血管領(lǐng)域顯得尤為突出[3]。

心血管疾病藥物研發(fā)靶標涉及范圍非常廣，近6年心血管藥物研究的靶標共計1 419個?；瘜W藥1 881個，靶標575個，生物藥671個，靶標185個；植物藥47個，靶標16個；聯(lián)合用藥40個，靶標59個?；瘜W藥涉及的靶標多，依然是該領(lǐng)域藥物研究的重點方向，所占研發(fā)比例較高。

研究最多的前10個靶標分別是腫瘤壞死因子(TNF-alpha)，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶復合物(sGC)，細胞色素P 450 11b2，線粒體(CYP11B2;醛固酮合成酶;ALDOS)，腦啡肽酶(NEP)，磷酸肌醇-3-激酶，催化性，δ多肽(PI3K-delta)，ATP敏感性內(nèi)向整流鉀通道1(Kir1.1)，法尼醇類受體(FXR)，膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)，Rho相關(guān)蛋白激酶2 (ROCK2)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)。

12 906項研究有46個藥物已經(jīng)上市，對應(yīng)31個靶標。大多數(shù)上市藥物都是涉及多個靶標的研究，如其中“辛伐他汀/雷米普利/阿替洛爾/雙氫克尿塞/阿司匹林”這個復方藥物的研究涉及26個靶標，其中基因靶標15項，蛋白質(zhì)靶標11項，涉及作用機制12種。以生物靶標為中心的藥物研究，已成為當今新藥創(chuàng)新的主導模式。目前，臨床使用的很多藥物就是以靶標為切入點研制成功的。由于疾病的復雜性，尤其是一些重要疾病如腫瘤、代謝性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等的治療非單一靶標藥物可治愈，但如果同時干預與疾病相關(guān)的雙(多)靶標的藥物，可提高藥物的療效，減少不良反應(yīng)，因而多靶點藥物是復雜疾病治療的重要發(fā)展趨勢，多靶點藥物研究已成為創(chuàng)制新藥的活躍領(lǐng)域。

近6年中止研究12項，對應(yīng)17個靶標，所占比例較小。中止研究的靶標包括：雄激素受體2項，腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、鈣通道(非指定亞型)、碳酸氫酶7、組織蛋白酶、細胞色素P 450 2D6(CYP2D6)、細胞色素P 450 3A4(CYP3A4)、胰島素、多藥耐藥蛋白1(MDR-1)、髓過氧化物酶(MPO)、前列腺素e2受體第4亞型(Ptger 4)、腎素、鈉通道(非指定亞型)、鈉通道蛋白5亞基α(NaV1.5)、1型血管緊張素Ⅱ受體(AT1)、2型血管緊張素Ⅱ受體(AT2)、β1-腎上腺素受體各1項。

在過去12～18個月(2016.11- 2018.4)有新的研究動向的208項研究中，有6個新藥上市，對應(yīng)6個靶標，是近年研究的熱點靶標。6個藥物及靶標相關(guān)信息見表3。

表32016.11- 2018.4階段6個上市心血管藥物及靶標信息

查詢號通用名商品名靶 標737633Nicotinamide ribosideNiagennad依賴性蛋白脫?；竤irtuin-5,線粒體802063EnteloncGMP-抑制3',5'-環(huán)磷酸二酯酶(PDE 3)(未指定亞型)805390LumbrokinaseDisolf降鈣素基因相關(guān)肽1819819Cilostazol/Ginkgo biloba extractRenexin細胞色素P450 3A4(CYP3A4)788805Erenumab (Rec INNM;Rec INN) Erenumab-aooeAimovig降鈣素基因相關(guān)肽1型受體805447Angiotensin II acetate (USAN)Giapreza2型血管緊張素Ⅱ受體(AT2)

近6年在研藥物數(shù)量最多的TOP 20靶標如表4和圖1所示。藥物研發(fā)的靶點主要是針對細胞膜上的離子通道、受體蛋白或細胞的各種調(diào)節(jié)酶。早期研究還是占較高比例，有上市藥物的靶標包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)，血管緊張素AT1受體、有中止研究的靶標包括腎素和血管緊張素AT1受體。臨床階段研究有進展的包括可溶性鳥苷酸環(huán)化酶復合物(sGC)、腦啡肽酶(NEP)、血管緊張素AT1受體等。

表4全球在研心血管藥物TOP 20靶標(2012.4.1- 2018.4.30)

序號心血管疾病藥物研發(fā)靶標在研藥物數(shù)量生物學測試臨床前臨床臨床Ⅰ臨床Ⅱ臨床Ⅲ上市中止1腫瘤壞死因子(TNF-alpha)238230712可溶性鳥苷酸環(huán)化酶復合物(sGC)2342292123細胞色素P 450 11b2,線粒體(CYP11B2;醛固酮合成酶;ALDOS)2201962314腦啡肽酶(NEP)2182096215磷酸肌醇-3-激酶,催化性,δ多肽(PI3K-del-ta)19219116ATP敏感性內(nèi)向整流鉀通道1(Kir1.1)180157237法尼醇類受體(FXR)1801808膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)1701541519Rho相關(guān)蛋白激酶2(ROCK2)158152610血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)141122131511大麻素CB2受體(CB2)138137112腎素136108261113apelin受體1351322114血管緊張素AT1受體13591271429115組蛋白去乙?；?(HDAC6)13113116聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)126125117高親和力神經(jīng)生長因子受體(Trk-A)12112118含溴蛋白4(Brd4)12012019Tankyrase-1(多功能的端粒結(jié)合蛋白)120119120低密度脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)11610313

圖1近6年在研藥物數(shù)量前10位靶標

以靶標為核心的新藥創(chuàng)新是當今新藥研發(fā)的主要模式，獲得了許多成功。許多研究表明，作用于多靶標的化合物比高選擇性的單一靶標藥物更優(yōu)勝[4]。目前新靶標的發(fā)掘難度越來越大，部分藥企將研發(fā)重點轉(zhuǎn)向至多靶標藥物，上市新藥中單一靶標藥物5個，多靶向藥物21個，多靶向藥物研究成為創(chuàng)新藥物的活躍領(lǐng)域?；谛掳袠碎_發(fā)的新藥研發(fā)風險及失敗率越來越大，基于已有靶標開發(fā)的多靶向藥物必將是心血管藥物研發(fā)的一個重要方向。

3 全球心血管藥物研發(fā)作用機制分析

表5列出了已經(jīng)上市藥物作用的分子機制和細胞機制。從研究的分子機制看，血管緊張素AT1受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管緊張素-I轉(zhuǎn)換酶抑制劑等作用機制是研發(fā)熱點。從細胞機制看，信號轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)劑是研究最多、研究進展較顯著的一種細胞作用機制。

表5全球已上市心血管藥物的分子機制和細胞機制

分子機制數(shù)量細胞機制數(shù)量血管緊張素AT1受體拮抗劑9信號轉(zhuǎn)導調(diào)制器23鈣通道阻滯劑7非指定型17HMG-CoA還原酶抑制劑6高密度脂蛋白膽固醇增加劑3血管緊張素-I轉(zhuǎn)換酶抑制劑5血管生成誘導劑2β1-腎上腺素受體拮抗劑4血小板黏附抑制劑1TP53表達增強子3凝血途徑抑制劑1前列腺素g/h合酶1(ptgs 1;Cox-1)抑制劑3表觀遺傳調(diào)節(jié)劑1一氧化氮(NO)供體3降脂劑1碳酸氫酶第Ⅶ型抑制劑2

4 近6年全球上市心血管新藥概述

近6年上市的心血管藥物年代分布比較均勻，46個上市藥物，共以75種不同的藥物適應(yīng)證、藥物劑型或劑量在不同的國家上市，國家分布在15個不同的國家，包括美國、中國、韓國、英國、巴西、法國、德國、印度、日本、荷蘭、葡萄牙、西班牙等。其中美國上市15種，韓國12種，中國上市藥物10種，占比例較高，英國6種，有多種中國藥企品種在國外上市。

上市藥物類型分布分析顯示，復合藥物、復方制劑成為近年的研發(fā)重點，植物藥或復方植物藥占23種(23/75)，上市國家分布在中國、荷蘭、韓國。

天然藥物發(fā)展?jié)摿薮?，目前在自然資源藥物研究中越來越多地采用高新技術(shù)和生物技術(shù)，由此可產(chǎn)生有益于人類治療各種疑難疾病的藥物。在本項檢索中涉及到的天然產(chǎn)物來源包括：日本薯蕷(根莖)[Dioscoreanipponica(Rhizome)];丹參(Salviamiltiorrhiza);黃芪(根)[Astragalusmembranaceus(A.mongholicus)(Roots)];三七(根)[Panaxnotoginseng(Roots)];歐洲葡萄(VitisviniferaL.);紅豆衫(Lumbricusrubellus);人參c.A.Meyer(PanaxginsengC.A.Meyer);丹參(Salviamiltiorrhiza);杠柳(Periplocasepium);紅花(Carthamustinctorius);玉竹(Polygonatumodoratum);獨行菜(Lepidiumapetalum);銀杏(Ginkgobiloba);丹參(根莖、根)(Salviamiltiorrhiza(Rhizome，Roots));紅花(花)[Carthamustinctorius(Flowers)];人參(根莖，根)[PanaxginsengC.A.Meyer (Rhizome，Roots)];丹參(根莖、根)[Salviamiltiorrhiza(Rhizome，Roots)];丹參(Salviamiltiorrhiza);龍須草(根)[Scrophularianingpoensis(Roots)];三七(Panaxnotoginseng);人參(根)[PanaxginsengC.A.Meyer (Roots)];肉桂(樹皮)[CinnamomumaromaticumNees(C.cassia)(Bark)];蟾蜍(毒液)[Bufobufo(Venom)];黑斑蟾蜍(毒液)[Bufomelanostictus(Venom)];原麝(Moschusmoschiferus);牛(Bostaurus);葉蟬[Moschuschrysogaster(M.sifanicus)];蘇合香(Liquidambarorientalis)等。

在研來自天然成分的心血管藥物包括341種，其中研究最多的前20種見表6，其中丹參、人參C.A.Meyer、人參、黃芪(Polygonatumodoratum)等近年都有新藥上市。

近6年全球上市的心血管藥物涉及32種適應(yīng)證，其中高血壓所占比例最高，有21項，占28%，其次是心絞痛和心肌梗死，各5項，各占6.67%，冠心病有4項，占5.33%。

5 小 結(jié)

隨著基礎(chǔ)醫(yī)學、分子生物學和功能基因組學、蛋白質(zhì)組學的發(fā)展，人們對于生理和疾病的發(fā)生、發(fā)展過程和病理生理機制研究不斷深入，疾病流行學研究的大力開展，不斷發(fā)現(xiàn)新的可能致病因素，極大促進了新藥物靶點的發(fā)現(xiàn)。高通量篩選和計算機模擬技術(shù)的結(jié)合，使得新的候選藥物分子隨著新靶點的出現(xiàn)而不斷涌現(xiàn)，這些在心血管領(lǐng)域顯得尤為突出?，F(xiàn)在藥物發(fā)現(xiàn)和靶向性研究仍然是復雜、耗財和不可預測的過程。目前化藥研發(fā)仍然占據(jù)心血管藥物研發(fā)的主導地位。中藥的多成分、多靶點以及復雜的體內(nèi)代謝過程給藥物靶標鑒定帶來挑戰(zhàn)，通過定性、定量質(zhì)譜分析鑒定藥物靶標蛋白質(zhì)的化學蛋白質(zhì)組學分析方法，在中藥靶標蛋白質(zhì)鑒定及分子作用機制研究中有廣闊的應(yīng)用前景。此外，多靶向藥物的上市率也接近單一靶向藥物，多靶向藥物的研發(fā)仍將是心血管藥物研發(fā)的一個重要方向。

復合藥物、復方制劑成為近年的研發(fā)重點，植物藥或復方植物藥、天然物質(zhì)來源的新藥研發(fā)在近年有較高比例的產(chǎn)出。對復方藥物的開發(fā)，目前從是否具有藥物化學上的相互作用、藥代動力學相互作用、藥效和安全性的相互作用著手研究，選擇那些藥理作用上具有協(xié)同和相加、不良反應(yīng)具有拮抗作用、聯(lián)合用藥和臨床試驗基礎(chǔ)充分、人群安全性良好的藥物組成復方[2]。

表6來自天然產(chǎn)物化學成分的心血管藥物在研熱點藥物Top 20

天然產(chǎn)物名稱 總項目數(shù)生物學測試臨床前研究臨床Ⅰ期研究臨床Ⅰ/Ⅱ期研究臨床Ⅱ期研究臨床Ⅱ/Ⅲ期研究臨床Ⅲ期研究已上市不適用Homo sapiens13433111Salvia miltiorrhiza112?62Ganoderma lucidum1010Panax ginseng C.A.Meyer1032131Aconitum carmichaelii87?1Panax notoginseng7121?21Sargassum fusiforme77Corydalis yanhusuo642Gnaphalium affine66Alpinia hainanensis (A.katsumadae)55Astragalus membranaceus (A.mongholicus)5?32Atractylodes macrocephala431Berberidaceae44Corydalis ambigua431Ilex pubescens431Klyxum simplex44Monascus purpureus44Olea europaea43?1Plantago asiatica431Polygonatum odoratum42?11

近幾年上市的心血管藥物以植物藥為主的趨勢非常明顯。中藥現(xiàn)代化對突出中醫(yī)藥的優(yōu)勢特色，繼承與創(chuàng)新相結(jié)合，充分利用現(xiàn)代科技，加強中醫(yī)原創(chuàng)理論創(chuàng)新及中醫(yī)藥的現(xiàn)代傳承研究，加快中醫(yī)藥服務(wù)的現(xiàn)代提升和中醫(yī)藥大健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。隨著我國中藥國際化的推進，一批臨床療效確切、安全性高的中藥進入國際注冊。目前復方丹參滴丸等10個中藥產(chǎn)品正在FDA申請注冊。其中，復方丹參滴丸已完成Ⅲ期臨床試驗，血脂康膠囊、扶正化瘀片、康萊特注射液也已完成Ⅱ期臨床研究。地奧心血康在荷蘭通過傳統(tǒng)藥物注冊獲準上市，丹參片、當歸濃縮丸、銀杏葉片等產(chǎn)品在歐盟注冊研究正在進行中，中藥國際化進程穩(wěn)步推進[5]。