黃乙蕓，王　欣，張月莉，殷麗媛，胡慧玲，張　瑤

(1. 成都醫(yī)學院,四川 成都 610000；2. 成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，四川 成都 610500)

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy, DN)是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥，可以引起慢性腎功能衰竭、終末期腎臟病(ERSD)等，具有高致殘率和致死率[1]。隨著糖尿病發(fā)病率的顯著攀升，DN發(fā)病率也逐年增長。據(jù)流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn) ，目前我國的糖尿病發(fā)病率已高達 9．7% ，由此可推算我國的DN患者數(shù)目前已近2000萬[2]。在DN病情發(fā)展中，微炎癥狀態(tài)使得DN患者易發(fā)生營養(yǎng)不良；與此同時營養(yǎng)不良又進一步加重DN微炎癥癥狀，造成惡性循環(huán)。本文從DN微炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)不良的發(fā)生發(fā)展、相互影響及相關干預等方面綜述如下。

1　微炎癥

1.1微炎癥與DN炎癥是機體在各種刺激下以炎細胞浸潤為主，各種炎癥因子表達增強的防御反應。巨噬細胞在DN發(fā)生過程中最早浸潤腎臟，參與DN的發(fā)生[3]。與典型的炎癥性疾病相比，DN炎癥程度非常輕微，為“微炎癥”，是一種慢性低度的炎癥狀態(tài)，需與經(jīng)典炎癥相區(qū)別。

微炎癥狀態(tài)是由非微生物引起的、低強度、慢性、非顯性炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為循環(huán)中的正向炎性時相反應物低水平、持續(xù)性增高，引發(fā)各種并發(fā)癥[4]。

1.2影響DN微炎癥的相關因素致炎因子、異常的基因調(diào)控、炎癥小體被證實參與DN的發(fā)生，并加速及維持慢性炎癥。

1.2.1致炎因子與DN微炎癥①TNF-α：DN患者的血清與尿液中TNF-α濃度均升高。TNF-α由受體途徑誘導細胞因子和黏附分子的凋亡和壞死[2]，在DN發(fā)生中發(fā)揮中樞作用。②IL-1：IL-1可傳遞或反饋信號，在微炎癥中發(fā)揮樞紐作用；通過刺激前列腺素E2的表達合成，改變腎小球血流動力學，參與DN的微炎癥進程。③IL-18：IL-18屬IL-1超家族，可誘導黏附分子及致炎因子的表達和凋亡；研究顯示IL-18在2型糖尿病患者血清及尿液中均顯著升高[2]。故IL-18參與由2型糖尿病引發(fā)的DN進程中。④IL-6：IL-6具有廣泛的生物活性，可削弱胰島β細胞功能，引起胰島素抵抗、胰島素分泌障礙及代謝綜合征，產(chǎn)生炎癥反應，導致2型糖尿病的發(fā)生[5-6]。⑤CRP：CRP在炎癥反應時顯著升高，是炎癥急性時相的極敏感的指標[7]。炎癥反應時，CRP誘導炎癥因子和組織因子的釋放，促進炎癥狀態(tài)的發(fā)生發(fā)展。研究顯示DN時CRP隨微量尿蛋白的升高而升高，在一定程度上可預測DN的炎癥反應強弱[8]。故CRP是反映DN微炎癥狀態(tài)的可靠性指標。

1.2.2基因調(diào)控異常與DN微炎癥DN的異常基因中除存在炎癥相關基因外，還有許多發(fā)生改變的微小核糖核酸(microRNA)直接與靶蛋白結(jié)合，降解靶蛋白。調(diào)控轉(zhuǎn)錄后表達的microRNA，可能與DN的發(fā)生發(fā)展有關[9]。其中microRNA146是參與全身炎癥、自身免疫的重要microRNA[10]。

1.2.3炎癥小體與DN微炎癥炎癥小體中含有熱蛋白結(jié)構(gòu)域的核苷酸結(jié)合及寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體3炎癥因子(NLRP3炎癥小體)與炎癥密切相關，為固有免疫的重要組分。NLRP3炎癥小體受核轉(zhuǎn)錄因子Kappa B(NF-kB)的調(diào)控，激活下游IL-1和IL-18，在2型糖尿病炎癥反應中發(fā)揮重要作用[9]。

1.3微炎癥對DN的影響DN患者存在著不同程度的微炎癥狀態(tài)，且DN患者微炎癥狀態(tài)與其病程的進展成正相關[11]。這種因機體受到刺激后激活單核-巨噬細胞系統(tǒng)，進而釋放炎癥因子、細胞因子而驅(qū)動的全身慢性輕微炎癥狀態(tài)可以引發(fā)一系列并發(fā)癥[12]，如淀粉樣變、動脈粥樣硬化等[13]，加速DN的進展。隨著DN的進展、腎實質(zhì)的損害以及腎功能的下降，DN患者異常的血糖、血壓、或血脂會激活炎癥通路，使得炎癥反應進一步加劇。

2　營養(yǎng)不良

2.1營養(yǎng)不良與DN營養(yǎng)不良廣義上包括營養(yǎng)不足和營養(yǎng)過剩。對于DN患者特指營養(yǎng)不足，由于DN患者腎臟功能損害，容易發(fā)生蛋白質(zhì)營養(yǎng)缺乏。而糖尿病患者由于腎功能損害、胰島素缺乏或存在胰島素抵抗，影響肌肉蛋白的合成，以及自主神經(jīng)功能紊亂、高血糖、高脂血癥、飲食刺激等諸多因素影響[14]，易發(fā)生營養(yǎng)不良，而DN患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率較糖尿病患者更高[15]。營養(yǎng)不良發(fā)生后，患者免疫功能更易下降，所以出現(xiàn)感染、心腦血管疾病等嚴重并發(fā)癥風險會進一步加大[16]。已有研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不良是DN患者的主要并發(fā)癥和死亡原因之一。營養(yǎng)不良及微炎癥均可影響心血管系統(tǒng)，影響患者的生活質(zhì)量、生存率及預后。

2.2微炎癥與營養(yǎng)不良DN微炎癥狀態(tài)與營養(yǎng)狀況密切相關,二者常相互影響。微炎癥可通過以下途徑導致營養(yǎng)不良：①微炎癥可使蛋白質(zhì)代謝增強，導致患者出現(xiàn)蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良，從而引起低蛋白血癥[17];另一方面微炎癥狀態(tài)容易造成感染，導致患者發(fā)生蛋白質(zhì)—能量營養(yǎng)不良[18]。②微炎癥狀態(tài)可導致患者出現(xiàn)脂代謝紊亂：微炎癥導致患者體內(nèi)的脂肪合成減少、分解加速，同時脂蛋白結(jié)構(gòu)異常[19]，故易出現(xiàn)高血脂性營養(yǎng)不良。③微炎癥狀態(tài)可抑制下丘腦食欲中樞：炎癥因子可以直接抑制胃酸分泌、腸蠕動、抑制中樞神經(jīng)食欲，并合成瘦素，直接抑制下丘腦食欲中樞[20]?？傊?，持續(xù)微炎癥狀態(tài)會使患者表現(xiàn)為不同程度的營養(yǎng)不良[20]，營養(yǎng)不良亦可引起機體的炎癥狀態(tài)。營養(yǎng)不良使得患者免疫力下降，機體微炎癥狀態(tài)更易持續(xù)和發(fā)展[21]。臨床上常常可以見到，營養(yǎng)不良的患者其炎癥狀態(tài)相對不易控制。

3　微炎癥的干預與治療

DN存在不同程度的微炎癥狀態(tài)，炎癥過程可能是DN發(fā)生的基礎，所以致炎因子是DN治療的潛在靶點。針對這一靶點的藥物在DN治療中起重要作用。

3.1免疫抑制劑目前認為糖尿病均屬于自身免疫損失。免疫抑制劑能減少機體自身免疫抗體的產(chǎn)生，阻止DN的發(fā)展。

3.2抗炎藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)可保護腎臟并抑制腎組織炎癥因子和細胞黏附因子-1等的表達；左旋肉毒堿一方面可以減少炎性因子如IL-1、TNF-α等的釋放，另一方面能改善機體脂代謝功能，減少血管內(nèi)皮的損傷，從而改善微炎癥狀態(tài)[22]；噻唑烷二酮類藥物可快速持續(xù)抑制單核細胞內(nèi)的促炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-B的含量，下調(diào)炎癥因子的表達，從而抑制蛋白激酶C的激活、炎癥和氧化應激發(fā)揮抗炎效應[23]；他汀類藥物可通過降低患者血清中LDL的生成水平，減少脂蛋白沉積于腎臟，還可通過抑制C反應蛋白、IL-6等炎癥因子釋放，從而減輕炎癥反應，他汀類還有抗氧化作用[24-25]；己酮可可堿可通過抑制胰腺炎癥細胞浸潤，調(diào)控致炎因子和各類細胞因子的表達,延緩炎性反應進程，同時還可以通過抗氧化應激改善腎功能[26]；膽囊收縮素(CCK)可通過抗炎效應發(fā)揮腎臟保護作用。其中CCK-8能通過抑制巨噬細胞活性，減少炎癥因子的表達來部分調(diào)節(jié)糖脂代謝，能減輕肥胖引起的炎癥因子水平升高[27]；胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動藥是一種腸道分泌激素，可通過抗炎、抗氧化應激效應緩解DN患者的微炎癥狀態(tài)[28]；傳統(tǒng)中草藥可通過降低腎臟炎癥水平，減緩腎臟纖維化進展，如雷公藤多苷可通過抑制核因子-κB(NF-κB) 活性，拮抗和抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，降低DN患者的微炎癥水平[29]。

4　營養(yǎng)不良的干預與治療

營養(yǎng)不良目前已是DN患者的常見并發(fā)癥及主要死亡原因之一[30]。因此，改善DN患者的營養(yǎng)不良已成為臨床研究的一個重要方向[31]。

機體蛋白質(zhì)合成不足，代謝增加，蛋白尿，低蛋白血癥是造成蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良的直接因素[32]。因此優(yōu)質(zhì)蛋白攝入、降低白蛋白尿是改善營養(yǎng)不良的方法之一。使患者保持情緒穩(wěn)定，主動合理飲食，提高營養(yǎng)狀況。進行飲食指導，監(jiān)督患者營養(yǎng)攝入，協(xié)助患者制定進食方案[33]。保證熱量及蛋白攝入，保持患者體重、血壓、電解質(zhì)等的穩(wěn)定[18]。積極控制血糖、血壓，合理使用ACIE或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物以減少尿蛋白排泄[34]。

5　小　　結(jié)

營養(yǎng)不良導致機體免疫力下降，感染增加，引起慢性炎癥[35]。因此積極尋找有效的抗炎藥物，控制DN患者的感染及慢性炎癥反應，以期改善DN患者的營養(yǎng)狀態(tài)，可能是下一步治療DN的研究方向。

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