劉潔 高靜 趙霞 向玉萍 陳師 李幸 郭瀟瀟

近年來(lái)乳腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［1］。2017年美國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示［2］，每年約有25萬(wàn)新發(fā)乳腺癌病例，占女性新發(fā)惡性腫瘤的30.00%。據(jù)中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)道［3］，2015年我國(guó)約有26.86萬(wàn)例乳腺癌新發(fā)病例，其中約6.95萬(wàn)人因其死亡。相關(guān)研究［4-5］表明乳腺癌發(fā)病與內(nèi)分泌系統(tǒng)密切相關(guān)，而甲狀腺作為內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，其分泌的甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）在細(xì)胞組織生長(zhǎng)、發(fā)育、代謝中發(fā)揮重要作用［6］。乳腺與甲狀腺均屬于垂體激素靶器官，兩者可能存在一定關(guān)聯(lián)［7］。近50余年來(lái)，眾多學(xué)者圍繞甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢）與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系展開(kāi)了多項(xiàng)研究［8-12］，但甲亢與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系尚存在爭(zhēng)議?；诖吮尘?，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，收集甲亢與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究進(jìn)行Meta分析，探討甲亢與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，以期為乳腺癌的病因探索及一級(jí)預(yù)防提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算 機(jī) 檢索 PubMed、Embase、CENTRAL、Web of Science、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2018年4月。采用自由詞與主題詞相結(jié)合，利用截詞符、布爾邏輯運(yùn)算符將檢索詞進(jìn)行組配，達(dá)到全面檢索的目的。英文檢索式：（breast cancer OR breast carcinoma OR breast neoplasms OR mammary carcinoma OR breast tumor）AND（hyperthyroidism OR thyroid dysfunction OR thyroid disorder OR thyroid disease OR Graves dis-ease OR hyperthyr OR thyrotoxicos OR overactive thyroid OR thyroidism OR Goiter）。中文檢索式：（甲亢OR Graves）AND（乳腺癌OR乳腺腫瘤）。追溯已納入研究的參考文獻(xiàn)，無(wú)法獲得全文則與作者聯(lián)系。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴研究類(lèi)型為病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究。⑵研究?jī)?nèi)容為甲亢與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。⑶研究對(duì)象：病例對(duì)照研究中病例組為乳腺癌患者，對(duì)照組為非乳腺癌人群；隊(duì)列研究暴露組為甲亢人群，非暴露組為甲狀腺功能正常人群。⑷暴露因素為甲亢。⑸結(jié)局指標(biāo)為乳腺癌。⑹納入研究報(bào)道或能根據(jù)原始數(shù)據(jù)計(jì)算出效應(yīng)值，如RR值、OR值、HR值及其95%可信區(qū)間（CI）。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴非中、英文文獻(xiàn)。⑵數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。⑶重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要進(jìn)行初篩，若不能確定，則精讀全文后決定。全文篩選時(shí)，文獻(xiàn)是否納入由2名研究者共同決定，意見(jiàn)不一致時(shí)由第3名研究者協(xié)助判斷。2名研究者獨(dú)立采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa quality scale，NOS）［13］對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。NOS量表滿分為9分，其中4～6分為質(zhì)量中等，≥7分為高質(zhì)量［14］。如評(píng)分有分歧，則討論解決或交由第3名研究者仲裁。

1.4數(shù)據(jù)提取

提取數(shù)據(jù)包括題名、第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究類(lèi)型、研究地區(qū)、年齡、隨訪時(shí)間、調(diào)整的混雜因素、樣本量、效應(yīng)值及其95%CI。由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，每個(gè)步驟結(jié)束后進(jìn)行對(duì)比。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，結(jié)局指標(biāo)為乳腺癌的發(fā)生，數(shù)據(jù)分析采用乳腺癌發(fā)生的合并效應(yīng)量OR值為效應(yīng)指標(biāo)，并計(jì)算其對(duì)應(yīng)的95%CI。為保證結(jié)果的真實(shí)性與可靠性，本研究采用倒方差法對(duì)未校正OR值或校正OR值進(jìn)行分開(kāi)合并。納入研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)與I2檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.1，I2≤50%時(shí)，各研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.1，I2＞50%，各研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

根據(jù)檢索策略共檢出文獻(xiàn)11 063篇，其中中文文獻(xiàn)690篇，英文文獻(xiàn)10 373篇。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)逐層篩選后，初步納入57篇，通過(guò)閱讀全文，最終納入17篇，其中中文文獻(xiàn)2篇，英文文獻(xiàn)15篇。

2.2納入研究基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入17項(xiàng)研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)如表1所示，10 項(xiàng)［15-24］病例對(duì)照研究，7 項(xiàng)［8-12，25-26］隊(duì)列研究，累計(jì)樣本量270 897例，其中乳腺癌66 116例。14項(xiàng)研究［8，11-12，15-25］報(bào)告了甲亢與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的未校正OR值，7 項(xiàng)研究［9-10，18，20-21，24，26］報(bào)告了甲亢與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的校正OR值，其中 4 項(xiàng)研究［18，20-21，24］既報(bào)告了未校正OR值，又報(bào)告了校正OR值。納入研究經(jīng)NOS量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，得分在5～9分之間，提示納入的17項(xiàng)研究質(zhì)量良好，其中1項(xiàng)研究［24］為滿分。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1不同研究類(lèi)型中甲亢與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系10項(xiàng)病例對(duì)照研究［15-24］報(bào)告了未校正OR值，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究存在異質(zhì)性（I2=85%，P＜0.001），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示甲亢不會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.25，95%CI：0.92～1.70，P=0.150），見(jiàn)圖1A。4 項(xiàng)病例對(duì)照研究［18，20-21，24］報(bào)告了校正OR值，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間具有同質(zhì)性（I2=42%，P=0.140），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示甲亢可增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.11，95%CI：1.03～1.19，P=0.004），見(jiàn)圖1B。

7項(xiàng)隊(duì)列研究［8-12，25-26］報(bào)告了甲亢與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，其中 4 項(xiàng)研究［8，11-12，25］報(bào)告了未校正OR值，3 項(xiàng)研究［9-10，26］報(bào)告了校正OR值，研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并Meta分析。結(jié)果顯示甲亢可增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR未校正=1.17，95%CI：1.07～1.27，P＜0.001；OR校正=1.11，95%CI：1.07～1.15，P＜0.001），見(jiàn)圖 1C～D。

圖1 甲亢與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的Meta分析

2.3.2不同研究地區(qū)甲亢與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

按地區(qū)進(jìn)行亞組分析：10 項(xiàng)研究［8-9，11-12，15-16，19-20，23，26］來(lái)自歐洲，未校正OR和校正OR合并結(jié)果均顯示，甲亢可增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR未校正=1.15，95%CI：1.06～1.25，P=0.001；OR校正=1.11，95%CI：1.07～1.15，P＜0.001）；3 項(xiàng)研究［17-18，21］來(lái)自北美洲，未校正OR和校正OR合并結(jié)果均顯示，甲亢不會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR未校正=1.18，95%CI：0.82～1.69，P=0.370；OR校正=1.21，95%CI：0.79～1.85，P=0.380）；3項(xiàng)研究［22，24-25］來(lái)自亞洲，未校正OR值合并結(jié)果顯示甲亢不會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.98，95%CI：0.54～7.23，P=0.100）；校正OR值結(jié)果顯示甲亢會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.12，95%CI：1.04～1.20）；1 項(xiàng)研究［10］來(lái)自大洋洲，校正OR值結(jié)果顯示甲亢不會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.35，95%CI：0.05～2.45）。見(jiàn)表 2。

表2 不同研究地區(qū)甲亢與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的Meta分析

2.3.3發(fā)表偏倚 對(duì)納入研究采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，結(jié)果顯示漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，提示本Meta分析受發(fā)表偏倚影響較小，見(jiàn)圖2。

圖2 甲亢與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

本研究納入10項(xiàng)病例對(duì)照研究與7項(xiàng)隊(duì)列研究。根據(jù)NOS評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，納入研究評(píng)分在5～9分之間，表明研究質(zhì)量在中等及以上。17項(xiàng)研究中，4項(xiàng)病例對(duì)照研究［18，20-21，24］與 3 項(xiàng)隊(duì)列研究［9-10，26］調(diào)整了可能的混雜因素（如年齡、乳腺癌家族史、激素替代療法等），故本研究將納入研究的未校正OR和校正OR的研究分別進(jìn)行Meta分析，一定程度上保證了研究結(jié)果的真實(shí)性。10項(xiàng)病例對(duì)照研究［15-24］未校正OR合并結(jié)果顯示甲亢不會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而其中4 項(xiàng)［18，20-21，24］校正OR合并結(jié)果顯示甲亢會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；7 項(xiàng)隊(duì)列研究中 4 項(xiàng)［8，11-12，25］未校正OR與3項(xiàng)［9-10，26］校正OR合并結(jié)果均顯示甲亢會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。由于隊(duì)列研究為由因到果的前瞻性研究，論證強(qiáng)度較病例對(duì)照研究強(qiáng)，且校正后OR值在一定程度上避免了混雜因素的影響。因此，本研究基于隊(duì)列研究的校正OR合并結(jié)果，認(rèn)為甲亢會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明不同地區(qū)因地理環(huán)境、生活習(xí)慣等不同，乳腺癌的發(fā)病率有較大差異［27-28］，故考慮研究地區(qū)為本研究異質(zhì)性的來(lái)源。因此，本研究根據(jù)納入研究的基本特征，對(duì)研究地區(qū)進(jìn)行亞組分析。然而，在亞組分析中，各地區(qū)研究數(shù)量有限，部分地區(qū)納入Meta分析的研究?jī)H1～2項(xiàng)，故結(jié)果尚不能完全反映不同地區(qū)甲亢與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

乳腺癌的發(fā)生與內(nèi)分泌系統(tǒng)密切相關(guān)［4-5］，甲狀腺為人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，其分泌的TH包括甲狀腺素（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3），其中T3是靶器官的主要生物活性形式。研究表明［29］，甲狀腺激素受體與雌激素受體在核酸的排列上有部分相似，二者在調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中可能存在相似通路，TH具有雌激素樣作用，T3具有通過(guò)結(jié)合雌激素受體模擬或增強(qiáng)雌二醇（estradiol，E2）對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖作用的能力。Hall等［30］在體外培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞中分別加入T3和E2，結(jié)果顯示T3和E2濃度與乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)呈正相關(guān)，且T3能促進(jìn)E2發(fā)揮更強(qiáng)的作用。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，T3通過(guò)上調(diào)E2介導(dǎo)的相關(guān)基因及E2受體蛋白表達(dá)而增強(qiáng)雌激素的作用。近年來(lái)也有研究表明，TH可作用于細(xì)胞膜表面整合素家族的avb3受體蛋白，從而激活MAPK通路，導(dǎo)致核表面的ER受體磷酸化，通過(guò)激活ER所介導(dǎo)的通路促進(jìn)血管生成和乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)［30-33］。由此可見(jiàn)，甲亢患者可能由于TH水平升高而增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

基于目前證據(jù)，本研究結(jié)果顯示甲亢可能會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，提示應(yīng)積極預(yù)防和控制甲亢，這對(duì)降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。該結(jié)論亦提示臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視甲亢對(duì)乳腺癌的影響，增強(qiáng)預(yù)警意識(shí)，加強(qiáng)甲亢患者中乳腺癌的篩查和預(yù)防工作，通過(guò)甲亢盡可能早期識(shí)別乳腺癌的高危人群，同時(shí)積極治療甲亢，使患者的各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)至正常，從而降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在以下局限性：⑴僅納入了中、英文文獻(xiàn)，可能存在語(yǔ)言偏倚。⑵雖然部分研究對(duì)混雜因素進(jìn)行了調(diào)整，但各研究調(diào)整的變量不盡相同，可能有殘余混雜因素的影響。⑶限于原始研究數(shù)據(jù)的缺乏，無(wú)法對(duì)可能影響結(jié)果的因素，如年齡、乳腺癌家族史、良性乳腺疾病史、初潮年齡、口服避孕藥等進(jìn)行亞組分析。由于乳腺癌是多因素共同作用的結(jié)果，故建議今后的研究盡可能全面控制混雜因素，并按乳腺癌發(fā)生的各項(xiàng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層分析，以便得出更客觀的結(jié)果。從而為乳腺癌的病因?qū)W研究及防治策略的制定提供理論依據(jù)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)甲亢可能會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。鑒于本研究的局限性，建議今后開(kāi)展高質(zhì)量的前瞻性隊(duì)列研究，為甲亢與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系提供更可靠的依據(jù)。