王志敢 張娜 羅海軍 向婉婷

結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTL）是一種高侵襲性的非霍奇金氏惡性淋巴瘤，起源于NK細胞或T細胞，與EBV感染密切相關(guān)。多數(shù)病例原發(fā)于鼻腔和咽喉部等面中線部位，少數(shù)病例原發(fā)于鼻外，如皮膚、胃腸道、肺等［1］。而原發(fā)于子宮的ENKTL臨床罕見［2］，筆者查閱相關(guān)文獻僅發(fā)現(xiàn)15例報道［3-11］。本文報道1例子宮原發(fā)性ENKTL，總結(jié)其臨床病理學(xué)特征、診斷及鑒別診斷、治療和預(yù)后，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，以提高對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者女，37歲，因反復(fù)陰道異常流血1月余伴暈厥急診入院。查體：急性貧血貌，下腹稍隆起伴牽扯痛，陰道流血如解小便樣，宮頸輕糜，宮體增大，質(zhì)硬，壓痛。血常規(guī)檢查示：白細胞12.7×109/L，紅細胞2.72×1012/L，血小板 12.7×109/L，乳酸脫氫酶 2018 U/L，凝血時間29.6 s。肝腎功能檢測示總膽紅素22.8 μmol/L，直接膽紅素13.5 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶75 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶262 U/L。尿常規(guī)檢查示：尿素氮7.39 μmol/L，尿酸629 μmol/L，尿HCG檢測為陰性。B超檢查示子宮異常增大，如孕4月大小。子宮內(nèi)膜活檢示流血期宮內(nèi)膜，慢性子宮內(nèi)膜炎。全身CT檢查未發(fā)現(xiàn)鼻部腫塊，無全身淋巴結(jié)腫大和肝脾腫大。擬診斷子宮腺肌癥，子宮內(nèi)膜炎，貧血及血小板減少。予止血、補液、輸血，頭孢孟多酯鈉、奧硝唑抗感染等治療后，貧血未明顯改善且伴血小板減少和血鉀升高。經(jīng)血液科、綜合ICU會診后，予降血鉀和改用頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染等治療，心及肝功能較前好轉(zhuǎn)，但貧血和血小板減少仍未明顯改善。婦科會診及全院大會診后行全子宮切除術(shù)，經(jīng)病理學(xué)檢查確診為子宮原發(fā)性ENKTL，于確診后第10天進展為多器官衰竭，第12天死亡。

1.2 免疫組化和EBV原位雜交檢測

所有標(biāo)本均經(jīng)10%福爾馬林固定，石蠟包埋、4 μm厚連續(xù)切片，HE染色。免疫組化采用SP法，一抗及SP試劑盒均購自丹麥DAKO公司。一抗LCA、CD20陽性定位于細胞膜，PAX5、ER、S100、Ki-67 定位于細胞核，其余抗體定位于細胞質(zhì)和（或）細胞膜。陽性細胞所占比例：陽性細胞數(shù)＜10%為0分、11%～25%為1分、26%～50%為2分、＞50%為3分。根據(jù)染色強度評分：無著色為0分、淡黃色為1分、棕黃色為2分、棕褐色為 3分。將兩項評分相乘：0分為（-），1～3分為（+），4～6 分為（++），7～9 分為（+++）。其中（-）為陰性，（+）、（++）為弱陽性表達，（+++）為強陽性表達。所有標(biāo)本均行EBV原位雜交檢測，試劑盒購自福州泰普生物科學(xué)有限公司，陽性結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)為瘤細胞核呈棕褐色著色。所有切片均經(jīng)2位高級職稱病理醫(yī)師分別閱片診斷。

2 結(jié)果

2.1 眼觀

子宮內(nèi)膜活檢標(biāo)本大小為6.5 cm×6.5 cm×1.5 cm，碎組織，灰紅色。全子宮切除術(shù)標(biāo)本大小17.0 cm×13.0 cm×8.5 cm，子宮頸外口直徑約3.0 cm，輕度糜爛，宮腔深13.0 cm，宮內(nèi)膜厚0.1 cm，宮腔積血，子宮體、底部肌壁彌漫性增厚并見巨大腫塊，大小15.0 cm×13.0 cm×5.0 cm，切面灰白、黃褐色，腐肉樣，質(zhì)軟，邊界不清，侵及子宮全層，見圖1A。

2.2 鏡檢

子宮內(nèi)膜活檢示血凝塊雜有少許宮內(nèi)膜組織，腺體萎縮，間質(zhì)可見深染異型淋巴細胞浸潤（圖1B）；子宮肌壁全層及宮頸管均可見深染異型淋巴細胞彌漫浸潤，分割子宮平滑肌束，呈血管中心性、破壞性生長（圖1C）；腫瘤細胞以中等大小為主，細胞質(zhì)粉染或透明，核型不規(guī)則，染色質(zhì)顆粒狀或空泡狀，核分裂相易見，伴成片腫瘤性壞死（圖1D）。

圖1 子宮原發(fā)性ENKTL眼觀和鏡檢結(jié)果（HE染色）

2.3免疫表型

腫瘤細胞 LCA、CD3ε、CD45RO、TIA-1、CD56、vim呈彌漫陽性，CD4呈弱陽性，Ki-67增殖指數(shù)為70%（圖 2A～C）；其余抗體 CD20、PAX-5、CD8、CD7、CD30、ALK、MPO、CD10、CK、Syn、CgA、Desmin、Actin、EMA、ER、CA125、HMB-45、S-100、CD117、PLAP、Inhibin 均呈陰性；EBV原位雜交檢測結(jié)果呈陽性（圖2D）。

圖2 免疫組化及原位雜交檢測結(jié)果(HE染色×200)

3 討論

3.1 臨床特征

子宮原發(fā)性ENKTL好發(fā)于12～73歲人群，平均發(fā)病年齡39.3歲，臨床常表現(xiàn)為子宮或?qū)m頸增大、肌壁增厚或腫塊，陰道流血、流液，以及發(fā)熱、下腹痛、無肝脾大及全身淋巴結(jié)腫大［3-11］。本例患者發(fā)病年齡37歲，亦發(fā)現(xiàn)反復(fù)陰道異常流血及子宮體彌漫性增大，且無肝脾或全身淋巴結(jié)腫大，患者同時出現(xiàn)難以糾正的貧血、血小板減少和多器官功能衰竭等癥狀。值得注意的是本例患者伴低白蛋白血癥和乳酸脫氫酶升高，文獻報道的15例患者中僅3例患者合并此現(xiàn)象，因此若合并此癥狀，應(yīng)警惕子宮原發(fā)性ENKTL的可能性。

3.2 組織病理學(xué)特征

子宮原發(fā)性ENKTL常見異型淋巴細胞彌漫性生長，呈血管中心性和破壞性浸潤，腫瘤細胞多形，以中等大小為主，細胞質(zhì)粉染或透明，核型不規(guī)則或有切跡，核分裂相易見，常伴大片凝固性壞死或凋亡核碎片［6］。本例患者子宮內(nèi)膜活檢，見宮內(nèi)膜腺體萎縮，腺體間距增寬，間質(zhì)內(nèi)見異型淋巴細胞浸潤，細胞核深染，核型不規(guī)則，誤診為宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞和慢性炎細胞。全子宮切除標(biāo)本鏡檢見淋巴瘤細胞彌漫浸潤子宮全層，呈血管中心性、破壞性生長，腫瘤細胞中等大為主，細胞質(zhì)透明，核型扭曲不規(guī)則，染色質(zhì)顆粒狀，伴顯著腫瘤凝固性壞死，此外患者無全身淺表、深部淋巴結(jié)腫大，與ENKTL形態(tài)改變一致，支持ENKTL診斷。

免疫表型上，ENKTL細胞常表現(xiàn)為CD2、CD56、CD3ε（胞質(zhì)型）和細胞毒分子（TIA-1、顆粒酶B和穿孔素）呈陽性表達［1，3-12］。T 細胞的 ENKTL 病例可表達CD5、CD8，同時 TCRαβ 或 γδ基因重排，此處，幾乎所有ENKTL均與EBV感染有關(guān)，EBV陽性是必不可少的診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］。CD3當(dāng)淋巴瘤ε呈陽性、CD56陰性，若細胞毒分子和EBV陽性亦支持ENKTL診斷。文獻報道的15例子宮原發(fā)性ENKTL中EBV原位雜交檢測陽性12例（占80%）。本例患者腫瘤細胞CD3ε、CD56和 TIA1呈陽性，Ki-67高表達，EBV 原位雜交檢測亦呈陽性，綜上支持ENKTL診斷。

3.3 鑒別診斷

原發(fā)性子宮淋巴瘤定義應(yīng)符合以下3條標(biāo)準(zhǔn)［14］：⑴病變局限于子宮；⑵外周血檢查無白血病證據(jù)；(3)診斷子宮原發(fā)性和繼發(fā)性淋巴瘤之間至少有6個月間隔期。本例患者影像學(xué)檢查示腫瘤局限于子宮，且無淺表深部淋巴結(jié)腫大、肝脾亦無腫大，骨髓穿刺細胞學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞，結(jié)合患者臨床特征、免疫表型及EBV原位雜交檢測結(jié)果，支持原發(fā)性子宮ENKTL診斷。

原發(fā)性子宮ENKTL需與多種子宮小細胞性惡性腫瘤和瘤樣病變鑒別：⑴女性生殖道淋巴瘤樣病變。該病臨床表現(xiàn)為宮頸糜爛或息肉樣物，形狀似淋巴瘤。T、B淋巴細胞多克隆性增生，有大免疫母細胞、漿細胞轉(zhuǎn)化成熟譜系現(xiàn)象和反應(yīng)性淋巴濾泡，可有炎性壞死，表達T、B細胞及漿細胞等多種類型細胞標(biāo)記。子宮原發(fā)性ENKTL常表現(xiàn)為子宮不規(guī)則腫塊或彌漫性增厚，腫瘤細胞呈T細胞或NK細胞單克隆性增生，常有腫瘤性壞死，表達T/NK細胞標(biāo)記而不表達B細胞及漿細胞標(biāo)記可鑒別。⑵子宮繼發(fā)性ENKTL。該腫瘤先于上消化呼吸道、皮膚、胃腸道、淋巴結(jié)等子宮外部位發(fā)病，爾后播散到子宮，因腫瘤臨床分期較晚，常同時伴肝脾腫大及全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大。而原發(fā)于子宮的ENKTL病變局限于子宮，然后由近及遠播散到他處，且早期無肝脾和淋巴結(jié)受累。⑶子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤。腫瘤呈黃白色，質(zhì)軟，有蠕蟲樣淋巴管內(nèi)生長方式。腫瘤細胞小而一致呈卵圓形，細胞質(zhì)少，彌漫分布，圍繞螺旋小動脈旋渦狀排列，出血壞死少見，表達CD10、ER、PR，但不表達淋巴細胞標(biāo)記。原發(fā)性子宮ENKTL腫瘤因出血壞死顯著而呈灰白灰紅色或暗褐色，無蠕蟲樣生長，常出現(xiàn)大、中、小細胞混合，不表達 CD10、ER、PR，而表達T/NK細胞標(biāo)記。⑷子宮小細胞癌。該腫瘤細胞呈巢狀排列，表達上皮標(biāo)志物CK及神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，LCA陰性可與原發(fā)性子宮ENKTL鑒別。⑸胚胎性橫紋肌肉瘤。宮頸、陰道可見生殖道橫紋肌肉瘤（即葡萄簇肉瘤），腫瘤細胞呈小圓形、短梭形或蝌蚪樣，有帶狀深嗜伊紅色胞漿，可見肌母細胞，黏膜上皮下腫瘤細胞密集分布（稱之為“形成層”），腫瘤細胞表達Desmin、MyoD1等肌源性標(biāo)記。而子宮ENKTL不具有蝌蚪狀細胞，缺乏“形成層”，肌源性標(biāo)記陰性而表達淋巴細胞標(biāo)記可鑒別。

3.4 治療及預(yù)后

女性生殖道淋巴瘤的治療一般以手術(shù)及化療為主。CHOP（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強的松）方案或CHOP方案+美羅華一線化療效果較好［11］。本例患者接受止血、補液、多次輸血、抗感染、護心及肝腎等對癥支持治療，并行全子宮切除術(shù)，未進行放化療。研究報道ENKTL的平均存活期僅為0.28年［13］，發(fā)生于鼻外的患者預(yù)后不良［15］，增殖指數(shù)高提示預(yù)后差［16］。文獻［3-11］報道的15例子宮原發(fā)性ENKTL中采用CHOP方案或培門冬酶等化療8例，其中獲PR 3例，Ann ArborⅠ期無瘤生存1例。6例死亡病例中5例于術(shù)后第54 d～16 m死亡，1例死亡時間不詳。本例患者接受全子宮切除術(shù)后進展為全身多器官功能衰竭（腎、心、肝、消化、凝血等），未接受放化療，最終放棄治療，于確診后第12天死亡，提示該疾病預(yù)后差，與文獻報道相符。

綜上，子宮原發(fā)性ENKTL是一種罕見的高度侵襲性非霍奇金淋巴瘤，預(yù)后差，死亡率高，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易誤診。子宮內(nèi)膜診刮或切除子宮腫塊病理檢查可確診，應(yīng)注意與子宮小細胞性惡性腫瘤或瘤樣病變鑒別。