趙凌云 游雪梅 韋玨伶 趙新華 唐娟 李秋琴 羅媚

肝癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一［1］，病情的復(fù)雜性以及不良預(yù)后常使患者產(chǎn)生不同程度的抑郁情緒，隨著抑郁程度增加，可促使腫瘤復(fù)發(fā)，加重患者死亡率［2-4］。目前心理聯(lián)合藥物干預(yù)被推薦應(yīng)用于癌癥患者的抗抑郁治療。逍遙散出自宋代《太平惠民和劑局方》，是治療“郁證”的經(jīng)典方劑，具有疏肝解郁、健脾寧心的功效；系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明逍遙散與其他抗抑郁藥物療效相當(dāng)，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)［5］。短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預(yù)是指以心理支持為基礎(chǔ)，將教育、行為訓(xùn)練、應(yīng)對(duì)技能訓(xùn)練有機(jī)整合在一起的一種綜合式心理干預(yù)方法。研究表明，結(jié)構(gòu)式心理教育干預(yù)的效果優(yōu)于單一形式的心理干預(yù)［6-7］，但在肝癌抑郁患者中應(yīng)用較少。

本研究前期通過(guò)對(duì)GEO數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行篩查分析，最終篩選出與肝癌及抑郁密切相關(guān)的基因?yàn)橼吇蜃覥CL2。有研究表明趨化因子常與相關(guān)受體結(jié)合趨化機(jī)體的炎癥反應(yīng)，在抑郁患者血清中可檢測(cè)到升高的炎癥因子IL-6，而CCL2、IL-6高水平表達(dá)在肝癌侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用［8］。本研究旨在探討短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預(yù)聯(lián)合逍遙散對(duì)肝癌圍手術(shù)期患者中重度抑郁情緒以及血清CCL2、IL-6的影響，為緩解肝癌中重度抑郁患者情緒及闡明抑郁發(fā)生機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年10月至2018年2月在我院住院且首次接受肝切除術(shù)的肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合2011版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范［9］，首次接受肝切除術(shù)者；⑵年齡在18周歲以上；⑶小學(xué)及其以上文化程度；⑷既往和目前無(wú)精神疾病史，思維正常；⑸術(shù)前經(jīng)醫(yī)院焦慮抑郁量表（HADS-D）評(píng)分≥8分且9條目患者健康問(wèn)卷（PHQ-9）評(píng)分≥10分者。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他腫瘤；⑵患有嚴(yán)重的心、腎、肝臟等慢性疾病者；⑶術(shù)后一個(gè)月內(nèi)再次接受其他侵入性治療；⑷術(shù)后30 d未按時(shí)回院復(fù)查；⑸病情惡化無(wú)法完成研究；⑹主動(dòng)要求退出本研究。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者及家屬知情同意，自愿參加本研究。

1.2 方法

干預(yù)前準(zhǔn)備：由主任中醫(yī)師對(duì)肝癌中重度抑郁患者進(jìn)行中醫(yī)癥候分型的小樣本預(yù)試驗(yàn)，結(jié)果顯示，肝郁脾虛型占85%以上，為了方便患者使用并統(tǒng)一干預(yù)因素，本研究采用治療“郁證”的經(jīng)典方劑逍遙散，以疏肝解郁、健脾寧心。

對(duì)照組遵醫(yī)囑于術(shù)前2 d開(kāi)始口服逍遙散制劑逍遙丸（200丸/瓶，河南省宛西制藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z41021831），手術(shù)當(dāng)日及術(shù)后第1天暫停服藥，術(shù)后第2天繼續(xù)口服逍遙丸至術(shù)后30 d，每天3次，每次8粒，于三餐后30 min以溫開(kāi)水送服。同時(shí)進(jìn)行常規(guī)護(hù)理，包括入院、出院、圍手術(shù)期飲食、活動(dòng)、疼痛等健康宣教。

觀(guān)察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預(yù)，由經(jīng)過(guò)系統(tǒng)培訓(xùn)且具備心理咨詢(xún)師資質(zhì)和臨床工作經(jīng)驗(yàn)的護(hù)士實(shí)施，干預(yù)方式采用一對(duì)一或一對(duì)多形式進(jìn)行，分別于術(shù)前、術(shù)后4～5 d、出院前（術(shù)后8～10 d）、出院后 1周（術(shù)后 14 d左右）、出院后 2周（術(shù)后21 d左右）和復(fù)查時(shí)（術(shù)后30 d）等6個(gè)不同時(shí)段實(shí)施6次不同的主題活動(dòng)干預(yù)，每次1 h。每次主題干預(yù)活動(dòng)后評(píng)估患者對(duì)疾病相關(guān)知識(shí)的掌握程度，總結(jié)當(dāng)次主題活動(dòng)。如患者未能及時(shí)參加主題活動(dòng)，了解原因后在2～3 d內(nèi)補(bǔ)充，同時(shí)研究者參與每日科室晨會(huì)及查房，向主管醫(yī)生及責(zé)任護(hù)士充分了解患者病情，隨時(shí)解答患者提出的問(wèn)題。

本研究6次主題干預(yù)活動(dòng)中，每次活動(dòng)都綜合了教育、行為訓(xùn)練、應(yīng)對(duì)技能訓(xùn)練、心理支持治療等4種干預(yù)模式，具體內(nèi)容如下：⑴教育干預(yù)。采用患者與家屬同步PPT授課、發(fā)放健康宣傳手冊(cè)等方式進(jìn)行，PPT授課內(nèi)容主要向患者講解肝癌相關(guān)知識(shí)，包括疾病最新治療進(jìn)展、圍手術(shù)期飲食及功能鍛煉等，每次授課時(shí)間15～20 min，課后鼓勵(lì)患者提問(wèn)并給予針對(duì)性健康教育，幫助患者更好地了解疾病。⑵行為訓(xùn)練?；颊咴谠浩陂g通過(guò)播放冥想放松訓(xùn)練視頻（視頻由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院唐麗麗教授主編）進(jìn)行訓(xùn)練，指導(dǎo)患者選擇舒適體位，隨視頻調(diào)整呼吸，將注意力集中于冥想事物上，如大海、藍(lán)天、草原或者曾經(jīng)見(jiàn)過(guò)的美好場(chǎng)景，置身其中，達(dá)到自我放松的最佳狀態(tài)，每天1次，每次30 min；出院后通過(guò)微信發(fā)送冥想放松訓(xùn)練音頻，布置每天1次的冥想放松訓(xùn)練作為家庭作業(yè)，每次30 min，由患者家屬監(jiān)督、陪同，通過(guò)微信和電話(huà)及時(shí)檢查患者完成情況。⑶應(yīng)對(duì)技能訓(xùn)練。介紹肝切除術(shù)成功案例，進(jìn)行一對(duì)一個(gè)體化指導(dǎo)，減輕其恐懼感，增加配合度，同時(shí)通過(guò)放松訓(xùn)練、聽(tīng)音樂(lè)、看電視等轉(zhuǎn)移注意力，以減輕軀體不適癥感，加強(qiáng)對(duì)疾病的應(yīng)對(duì)能力。⑷心理支持治療。小組式討論，同時(shí)建立小組微信群便于患者溝通交流、分享康復(fù)經(jīng)驗(yàn)；鼓勵(lì)患者通過(guò)心愿墻和寫(xiě)個(gè)人日記記錄每天的情緒變化、告知治療過(guò)程遇到的問(wèn)題、與家庭社會(huì)成員的關(guān)系等，鼓勵(lì)患者在病情允許的情況下盡快回歸社會(huì)，以加強(qiáng)社會(huì)支持，同時(shí)指導(dǎo)患者家屬多鼓勵(lì)、陪伴，增強(qiáng)家庭支持力度。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法

采用一般資料問(wèn)卷收集研究對(duì)象的年齡、性別、婚姻狀況、文化程度、職業(yè)、經(jīng)濟(jì)情況、醫(yī)療費(fèi)用類(lèi)別等信息。

為避免自評(píng)量表在篩查方法上的偏差，本研究采用由《中國(guó)腫瘤心理治療指南》推薦的醫(yī)院焦慮抑郁量表HADS-D和PHQ-9作為肝癌患者抑郁的篩查工具，分別于術(shù)前、術(shù)后5 d、術(shù)后30 d采用HADS-D、PHQ-9量表評(píng)估患者抑郁情緒，同時(shí)采集患者外周空腹靜脈血，采用雙抗體酶聯(lián)吸附法（ELISA）檢測(cè)CCL2、IL-6表達(dá)水平。

HADS-D包括14個(gè)條目，分為焦慮（A）和抑郁（D）2個(gè)亞量表，各亞量表均包含7個(gè)條目，每條目以0～4級(jí)評(píng)分，分值范圍為0～21分，其中0～7分屬無(wú)癥狀，8～10分為可疑存在，11～21分為肯定存在。本研究中HADS-D僅作為肝癌患者抑郁的篩查量表，以8分為臨界值，HADS-D＜8分視為無(wú)抑郁情緒，HADS-D≥8分為存在抑郁情緒。PHQ-9是根據(jù)《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)·第4版》（DSM-IV）有關(guān)抑郁癥狀的條目設(shè)計(jì)的9個(gè)條目自評(píng)量表，每個(gè)條目評(píng)分為0～3分，總分0～27分，其中0～4分表示無(wú)抑郁，5～9分為輕度抑郁，10分及以上為中重度抑郁。

1.4 資料收集方法

由獲得國(guó)家心理咨詢(xún)師資質(zhì)且經(jīng)過(guò)系統(tǒng)培訓(xùn)的具有臨床護(hù)理工作經(jīng)驗(yàn)的護(hù)士向入組的患者介紹研究目的，獲得知情同意。于肝切除術(shù)前、術(shù)后5 d、術(shù)后30 d在安靜環(huán)境下與患者進(jìn)行一對(duì)一訪(fǎng)談，并指導(dǎo)患者填寫(xiě)相關(guān)調(diào)查問(wèn)卷，對(duì)于患者疑問(wèn)及時(shí)進(jìn)行解答，問(wèn)卷全部當(dāng)場(chǎng)收回并及時(shí)查看有無(wú)漏填項(xiàng)目，問(wèn)卷有效率均為100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS 24.0軟件對(duì)資料進(jìn)行分析。服從正態(tài)分布或近似正態(tài)分布，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)；采用重復(fù)測(cè)量方差分析兩組患者HADS-D、PHQ-9評(píng)分以及CCL2、IL-6水平，評(píng)價(jià)其時(shí)間效應(yīng)、組間效應(yīng)和交互效應(yīng)。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

2016年10月至2018年2月，總共84例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，通過(guò)SPSS軟件隨機(jī)分組，對(duì)照組和觀(guān)察組各42例，所有患者均接受了試驗(yàn)干預(yù)；其中觀(guān)察組1例患者因術(shù)后30 d未及時(shí)回院復(fù)查被剔除出本研究，最終納入研究對(duì)象83例，其中對(duì)照組42例，觀(guān)察組41例。兩組患者在年齡、性別、BCLC分期、手術(shù)時(shí)間、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、血小板、ALT、AST、PT、白蛋白、AFP等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預(yù)聯(lián)合逍遙散對(duì)肝癌圍手術(shù)期患者中重度抑郁情緒的影響

兩組患者HADS-D、PHQ-9評(píng)分的時(shí)間效應(yīng)、組間效應(yīng)、交互效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明排除時(shí)間因素的影響，兩組患者HADS-D、PHQ-9評(píng)分存在差異，且兩組患者抑郁情緒評(píng)分隨時(shí)間變化的趨勢(shì)不同，見(jiàn)表2。術(shù)后30 d，觀(guān)察組HADS-D、PHQ-9評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P＜0.001），見(jiàn)表3。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者HADS-D、PHQ-9重復(fù)測(cè)量方差分析

表3 兩組患者圍手術(shù)期不同時(shí)間點(diǎn)HADS-D、PHQ-9評(píng)分變化

2.3 短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預(yù)聯(lián)合逍遙散對(duì)肝癌圍手術(shù)期中重度抑郁情緒患者CCL2、IL-6水平的影響

重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，兩組患者CCL2、IL-6水平的時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），組間效應(yīng)、交互效應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。觀(guān)察組術(shù)后30 d的CCL2、IL-6水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表 5。

表4 兩組患者CCL2、IL-6水平重復(fù)測(cè)量方差分析

表5 兩組患者圍手術(shù)期不同時(shí)間點(diǎn)CCL2、IL-6水平變化

3 討論

3.1 短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預(yù)聯(lián)合逍遙散能有效緩解肝癌圍手術(shù)期患者中重度抑郁情緒

肝癌患者常因不良預(yù)后伴發(fā)不同程度抑郁情緒，其中中重度抑郁情緒可促進(jìn)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移，縮短患者生存期［10-11］，因此選擇有效的干預(yù)方法更好地改善疾病預(yù)后。短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預(yù)整合了教育、行為訓(xùn)練、應(yīng)對(duì)技能訓(xùn)練、心理支持等在臨床廣泛應(yīng)用且被證實(shí)有效的心理干預(yù)模式，能更好改善患者的不良情緒。Manne等［7］研究表明結(jié)構(gòu)式心理教育干預(yù)較其他形式的心理干預(yù)可更有效緩解患者抑郁情緒。本研究采用短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預(yù)聯(lián)合逍遙散后，經(jīng)重復(fù)方差分析發(fā)現(xiàn)兩組患者HADS-D、PHQ-9評(píng)分的時(shí)間效應(yīng)、組間效應(yīng)、交互效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且觀(guān)察組患者術(shù)后30 d的HADS-D、PHQ-9評(píng)分較對(duì)照組顯著降低，說(shuō)明在藥物干預(yù)的基礎(chǔ)上選擇短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預(yù)能更有效地緩解圍手術(shù)期肝癌患者的中重度抑郁情緒。分析這一結(jié)果的原因，首先在藥物干預(yù)方面，本研究在中醫(yī)主任醫(yī)師對(duì)肝癌中重度抑郁患者進(jìn)行中醫(yī)癥候分型的小樣本預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上選擇逍遙散，逍遙散作為治療“郁證”的經(jīng)典方劑，方中含柴胡、當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、甘草、茯苓、薄荷、生姜，集疏、養(yǎng)、柔于一體，具有舒肝理氣，疏散郁遏的功效，患者通過(guò)遵醫(yī)囑按時(shí)服用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論觀(guān)察組還是對(duì)照組患者術(shù)后30 d的HADS-D、PHQ-9評(píng)分明顯低于術(shù)前，說(shuō)明逍遙散有效發(fā)揮了緩解抑郁情緒的作用。而在此基礎(chǔ)上，觀(guān)察組患者同時(shí)采用短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預(yù)，通過(guò)開(kāi)展不同的主題干預(yù)活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)患者在教育宣教中更好地了解疾病，增強(qiáng)了主動(dòng)應(yīng)對(duì)的積極性；通過(guò)病友分享經(jīng)驗(yàn)增強(qiáng)了疾病恢復(fù)的自信心；通過(guò)放松訓(xùn)練以及應(yīng)對(duì)技能訓(xùn)練，患者能更積極的自我表達(dá)，獲得了更多的情感支持，從而更有利于負(fù)性情緒的改善以及個(gè)人社會(huì)價(jià)值的實(shí)現(xiàn)。

3.2 短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預(yù)聯(lián)合逍遙散能有效降低肝癌圍手術(shù)期中重度抑郁情緒患者CCL2、IL-6水平

本研究前期通過(guò)對(duì)GEO數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行篩查和分析，最終篩選出與肝癌及抑郁密切相關(guān)的基因—趨化因子CCL2。趨化因子CCL2是趨化因子CC亞家族成員之一，主要由成纖維細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌，在腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等疾病中發(fā)揮重要作用［12］。相關(guān)研究表明趨化因子CCL2可通過(guò)激活膜表面G-蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮其生物學(xué)作用，募集炎癥細(xì)胞因子浸潤(rùn)病灶周?chē)M織，在炎癥反應(yīng)中有重要作用［13-14］。Goldsmith 等［15］研究發(fā)現(xiàn)在重度抑郁癥患者外周血中發(fā)現(xiàn)CCL2、IL-6升高，CCL2、IL-6高水平表達(dá)也在肝癌侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用［16］，而抑制CCL2、IL-6在肝癌裸鼠模型中高表達(dá)，則有利于改善預(yù)后［17］。

本研究?jī)山M患者術(shù)后5 d、術(shù)后30 d的CCL2水平較術(shù)前降低，可能是行肝切除術(shù)后，腫瘤負(fù)擔(dān)降低，CCL2通過(guò)旁分泌的形式作用于機(jī)體，從而使CCL2水平較術(shù)前降低［18］。而術(shù)后5 d兩組患者可能在手術(shù)打擊下IL-6水平較術(shù)前升高，術(shù)后30 d逐漸恢復(fù)正常［19］。進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)觀(guān)察組術(shù)后30 d的CCL2、IL-6水平均顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預(yù)聯(lián)合逍遙散能下調(diào)IL-6、CCL2水平。曹?chē)?guó)平［20］研究發(fā)現(xiàn)逍遙散可能通過(guò) FKBPs/GR/BDNF通路調(diào)控GR活性，實(shí)現(xiàn)對(duì)海馬神經(jīng)元的保護(hù)，發(fā)揮抗抑郁作用，抑制 IL-6釋放。還有研究報(bào)道抑郁與P38MAPK信號(hào)通路激活有關(guān)，逍遙散通過(guò)抑制P38MAPK信號(hào)通路活性減少 CCL2釋放［21-22］，同時(shí)通過(guò)影響單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)以及HPA軸下調(diào)炎性因子發(fā)揮抗抑郁作用。而研究發(fā)現(xiàn)心理干預(yù)亦可影響中樞單胺神經(jīng)遞質(zhì)水平，調(diào)節(jié)機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)功能，從而起抗抑郁作用，因此當(dāng)心理干預(yù)聯(lián)合逍遙散時(shí)能更大程度地下調(diào)IL-6、CCL2水平，緩解抑郁情緒［23-24］。但本研究重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)CCL2、IL-6水平的組間效應(yīng)、交互效應(yīng)，可能與本研究干預(yù)時(shí)間或隨訪(fǎng)時(shí)間較短有關(guān)，也提示遠(yuǎn)期效果有待進(jìn)一步觀(guān)察。

本研究表明短期結(jié)構(gòu)式心理教育干預(yù)聯(lián)合逍遙散能更好地緩解肝癌圍手術(shù)期患者的中重度抑郁情緒，通過(guò)下調(diào)CCL2、IL-6水平發(fā)揮抗抑郁作用，可能與肝癌患者抑郁的發(fā)生有關(guān)。但本研究樣本量較少、干預(yù)時(shí)間以及隨訪(fǎng)時(shí)間較短，今后本課題組將擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)干預(yù)以及隨訪(fǎng)時(shí)間，進(jìn)一步觀(guān)察其遠(yuǎn)期效果。