梁文昌 王俊生耿明飛馮保華 王彩玲 周靜

結(jié)直腸癌是臨床上常見(jiàn)的胃腸道惡性腫瘤，手術(shù)是有效的治療手段，但多數(shù)患者確診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，即使手術(shù)患者也較易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。化療聯(lián)合分子靶向治療成為晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的可選治療方案。一線治療時(shí)大部分患者采用氟尿嘧啶類藥物，因此結(jié)直腸癌二線治療采用伊立替康聯(lián)合5-FU方案（FOLFIRI方案）治療，對(duì)于5-FU的應(yīng)用效果目前存在較大爭(zhēng)議［1-2］。雷替曲塞屬于胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制劑，與氟尿嘧啶類藥物不存在交叉耐藥。本研究對(duì)比伊立替康聯(lián)合雷替曲塞方案和FOLFIRI方案二線治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效，為該疾病臨床治療方案的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月至2018年2月河南省安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)病理檢查證實(shí)，轉(zhuǎn)移病灶無(wú)法手術(shù)切除；⑵行奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物一線化療后疾病進(jìn)展，既往未使用雷替曲塞治療；⑶預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑷ECOG評(píng)分0～2分，KPS評(píng)分≥60分；⑸至少有一個(gè)CT或MRI可測(cè)量的客觀靶病灶；⑹血常規(guī)及肝腎功能正常，無(wú)化療相關(guān)禁忌證；⑺無(wú)長(zhǎng)期慢性腹瀉病史及腸梗阻史；⑻可隨訪且資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴有2種或2種以上化療方案治療史；⑵發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移并伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；⑶妊娠或哺乳期婦女；⑷合并嚴(yán)重臟器或系統(tǒng)性疾病不宜化療患者。共60例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，按照二線治療方案將患者分為觀察組與對(duì)照組，每組30例，其中觀察組采用伊立替康聯(lián)合雷替曲塞方案治療，對(duì)照組采用FOLFIRI方案治療。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者或家屬知情同意。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較

（續(xù)表）

1.2 治療方法

所有患者一線治療均采用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物（FOLFOX4方案、mFOLFOX6方案、XELOX方案）化療，且一線治療后疾病進(jìn)展。二線治療中，對(duì)照組患者給予常規(guī)FOLFIRI方案：伊立替康150mg/m2（根據(jù)患者化療反應(yīng)調(diào)整劑量），靜脈滴注90 min，d1；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注 2 h，d1；5-FU 先給予 400 mg/m2，靜脈推注，后給予2 400 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注46 h，14 d為1個(gè)周期。觀察組患者采用伊立替康聯(lián)合雷替曲塞方案：伊立替康 180 mg/m2，靜脈滴注 90 min，d1；伊立替康滴注結(jié)束2 h后，給予雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注15 min，14 d為1個(gè)周期。對(duì)照組每3個(gè)治療周期后評(píng)估療效，觀察組每2個(gè)治療周期評(píng)估療效。根據(jù)療效評(píng)估結(jié)果決定治療周期數(shù)，觀察組總治療周期不超過(guò)8個(gè)，對(duì)照組不超過(guò)12個(gè)。兩組患者化療期間均給予常規(guī)止吐、護(hù)胃、補(bǔ)液等支持性治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）評(píng)估療效，分為完全緩解（CR）：所有腫瘤病灶消失，至少維持4周；部分緩解（PR）：腫瘤病灶縮小至少30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤縮小未達(dá)到PR或增大未達(dá)到PD，至少維持4周；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤增大超過(guò)20%或出現(xiàn)新的病灶?？傆行剩≧R）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。總生存期（OS）為二線治療開(kāi)始至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間，疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為二線治療開(kāi)始至腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的時(shí)間。不良反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）4.0版分為 0～Ⅳ級(jí)［3］，每個(gè)治療周期結(jié)束均評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。治療結(jié)束后每1～2個(gè)月通過(guò)電話隨訪，隨訪截止時(shí)間為2018年6月30日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法，組間差異行Log-rank檢驗(yàn)。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較

兩組患者均完成治療計(jì)劃，可評(píng)價(jià)療效。觀察組與對(duì)照組患者RR分別為26.67%（8/30）和13.33%（4/30），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.67，P=0.20）；DCR分別為 63.33%（19/30）和 36.67%（11/30），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.27，P=0.04），見(jiàn)表 2。

表2 兩組患者近期療效比較［n（%）］

2.2 生存分析

至隨訪截止時(shí)間，兩組患者死亡46例，失訪2例。觀察組和對(duì)照組患者中位OS分別為9.9個(gè)月和7.5 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.461，P=0.012），見(jiàn)圖1。觀察組和對(duì)照組患者中位TTP分別為5.0個(gè)月和3.7個(gè)月，兩組比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.735，P=0.022），見(jiàn)圖 2。

圖1 兩組患者總生存曲線

圖2 兩組患者無(wú)疾病進(jìn)展生存曲線

2.3 不良反應(yīng)比較

兩組患者均無(wú)治療引起相關(guān)性死亡，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制（白細(xì)胞減少、血小板減少）、胃腸道反應(yīng)（惡心或嘔吐、腹瀉）以及肝腎功能異常，其中觀察組不良反應(yīng)主要以Ⅰ、Ⅱ級(jí)多見(jiàn)，經(jīng)對(duì)癥治療后緩解；對(duì)照組以Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)多見(jiàn)，但兩組白細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較［n（%）］

3 討論

手術(shù)是結(jié)直腸癌主要且有效的治療手段，但術(shù)后易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。全身化療、局部治療及分子靶向藥物治療成為晚期結(jié)直腸癌常用的治療方法。5-FU是最常用的化療藥物之一，通過(guò)抑制胸苷酸合成酶阻礙DNA合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，常與亞葉酸鈣、奧沙利鉑聯(lián)合一線治療晚期結(jié)直腸癌［4］。對(duì)于一線治療后疾病進(jìn)展的晚期結(jié)直腸癌患者，目前二線治療常用FOLFIRI方案化療。研究表明［5］，F(xiàn)OLFIRI方案二線治療晚期結(jié)直腸癌的有效率約為10%，無(wú)疾病進(jìn)展生存期為2.6～3.9個(gè)月，可見(jiàn)療效并不理想。此外，在臨床上5-FU常通過(guò)經(jīng)外周中心靜脈置管后持續(xù)泵入的方式給藥，需定期護(hù)理，易增加局部感染、血栓、靜脈炎等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)住院時(shí)間，因此選擇更好的二線治療方案尤為必要。

雷替曲塞屬于新型的特異性胸腺嘧啶合成酶抑制劑，通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)DNA合成時(shí)的關(guān)鍵酶——胸苷酸合成酶活性，致使DNA斷裂及細(xì)胞凋亡，從而起抑制腫瘤作用［6］。王俊斌等［1］研究發(fā)現(xiàn)雷替曲塞聯(lián)合伊立替康二線治療晚期結(jié)直腸癌療效肯定，不良反應(yīng)可耐受。本研究采用伊立替康聯(lián)合雷替曲塞二線治療一線化療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)該方案疾病控制率明顯高于FOLFIRI方案，中位OS、TTP明顯延長(zhǎng)，提示伊立替康聯(lián)合雷替曲塞對(duì)延長(zhǎng)患者生存期和疾病控制時(shí)間的效果更為顯著，分析可能有以下原因：⑴伊立替康聯(lián)合5-FU二線治療，因一線治療已用5-FU但患者病情依然進(jìn)展，二線治療再應(yīng)用含5-FU的方案，可能對(duì)促進(jìn)療效作用不大［7］；⑵雷替曲塞作為喹唑啉葉酸鹽類似物，屬于抗代謝類細(xì)胞毒性藥物，對(duì)T細(xì)胞有選擇性抑制作用，一方面可抑制DNA合成，另一方面又使雷替曲塞作用時(shí)間更持久［8-9］。本研究中伊立替康聯(lián)合雷替曲塞方案治療的總有效率雖然高于FOLFIRI方案，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與本研究樣本量較小有關(guān)。在不良反應(yīng)方面，兩組患者均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)以及肝腎功能異常，雖然兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組患者主要以Ⅰ、Ⅱ級(jí)多見(jiàn)，經(jīng)對(duì)癥治療后緩解；而對(duì)照組則以Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)多見(jiàn)，提示伊立替康聯(lián)合雷替曲塞方案相對(duì)于FOLFIRI方案二線治療晚期結(jié)直腸癌并未增加不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)程度更輕，安全性更優(yōu)。伊立替康主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少以及延遲性腹瀉，且可表現(xiàn)出劑量限制性［10-11］，而雷替曲塞的心臟毒性較小，可能將伊立替康的相關(guān)不良反應(yīng)減輕，進(jìn)而減少伊立替康聯(lián)合雷替曲塞方案的總體不良反應(yīng)［12］。

綜上所述，伊立替康聯(lián)合雷替曲塞方案二線治療晚期結(jié)直腸癌的療效優(yōu)于FOLFIRI方案，患者生存期延長(zhǎng)，不良反應(yīng)程度較輕，耐受性較好，可作為一線化療失敗患者的可選治療方案，但由于本研究樣本量較小，兩種方案的臨床療效尚需進(jìn)一步研究。