喻燦陽(yáng) 張 華 黃建美

近年來(lái)，臨床在治療子宮肌瘤的過(guò)程中給予了以藥物治療為主的各種療法以充分重視[1]。米非司酮一方面能夠?qū)Υ萍に剡M(jìn)行非競(jìng)爭(zhēng)性地抵抗，另一方面還是一種孕激素拮抗劑，因此在臨床治療子宮肌瘤的工作中得到了日益廣泛的應(yīng)用[2]。本研究分析了子宮肌瘤中VEGF和MVD的相關(guān)性，并對(duì)米非司酮治療子宮肌瘤的機(jī)制進(jìn)行了探討，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取我院2015年9月至2016年9月收治的子宮肌瘤患者80例，所有患者均經(jīng)臨床檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等確診為子宮肌瘤，均處于分泌期，均知情同意；將有其他腫瘤、心血管系統(tǒng)等其他重要臟器疾病、有可能造成異常子宮出血等其他疾病、近3個(gè)月內(nèi)服用過(guò)其他激素類藥物等的患者排除在外。隨機(jī)將這些患者分為米非司酮組(n=40)和對(duì)照組(n=40)。米非司酮組患者年齡35～45歲，平均(40.7±2.9)歲；體質(zhì)量51～73 kg，平均(62.4±10.5)kg；肌瘤部位：肌壁間20例，漿膜下8例，黏膜下2例，多部位10例；肌瘤數(shù)量：?jiǎn)蝹€(gè)22例，2個(gè)及以上18例。對(duì)照組患者年齡36～45歲，平均(41.1±2.7)歲；體質(zhì)量52～73 kg，平均(63.6±10.4)kg；肌瘤部位：肌壁間21例，漿膜下7例，黏膜下3例，多部位9例；肌瘤數(shù)量：21例患者為單個(gè)，19例患者為2個(gè)及以上。2組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組患者不接受任何治療。米非司酮組患者接受米非司酮治療，在月經(jīng)周期的分泌早期讓患者服用25 mg/d米非司酮，1周為1個(gè)療程。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)方法 停藥后給予2組患者手術(shù)治療，切下子宮后剖視將典型肌瘤及沒(méi)有變性的瘤體組織選取出來(lái)，規(guī)格為1.5 cm×1.5 cm，第一時(shí)間在10%甲醛溶液中放置，進(jìn)行至少1 d的固定，石蠟包埋。切片過(guò)程中將切片機(jī)(德國(guó)產(chǎn)萊卡切片機(jī))充分利用起來(lái)，切片厚度為5 μm。最后進(jìn)行HE及免疫組化染色，具體操作為采用ZD-Ⅲb快速生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)儀(上海中大醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究所)，微波抗原修復(fù)腫瘤組織過(guò)程中將石蠟切片微波修復(fù)抗原程序(SP法)充分利用起來(lái)，染色過(guò)程中將VEGF免疫組化試劑盒充分利用起來(lái)，免疫組化染色過(guò)程中將VEGF單抗充分利用起來(lái)，采用DAB顯色試劑盒(武漢博士德生物有限公司)進(jìn)行DAB顯色，然后蘇木精復(fù)染，封片。將對(duì)照設(shè)定為正常血清。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)2組患者的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和微血管密度(MVD)進(jìn)行測(cè)定，將VEGF的染色強(qiáng)度分為-、+、++、+++4個(gè)等級(jí)[3]，然后對(duì)其相關(guān)性進(jìn)行分析。同時(shí)，對(duì)2組患者的肌瘤大小進(jìn)行測(cè)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組患者的VEGF、MVD、腫瘤大小比較

米非司酮組患者的VEGF、MVD均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，腫瘤顯著小于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者的VEGF、MVD、腫瘤大小比較

2.2 2組患者的VEGF和MVD的相關(guān)性分析

米非司酮組患者的VEGF染色程度-、+比例5.0%(2/40)、50.0%(20/40)均顯著高于對(duì)照組0、20.0%(8/40)(P<0.05)，++、+++比例35.0%(14/40)、10.0%(4/40)均顯著低于對(duì)照組50.0%(20/40)、30.0%(12/40)(P<0.05)，MVD顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。2組患者的VEGF和MVD均呈顯著的正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者的VEGF和MVD的相關(guān)性分析

3 討論

雖然現(xiàn)階段臨床還沒(méi)有完全弄清楚子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)理，但是現(xiàn)階段臨床普遍認(rèn)為[4]，卵巢激素水平是肌瘤賴以生長(zhǎng)的基礎(chǔ)，同時(shí)各種生長(zhǎng)因子及基因突變也占有極為重要的地位。目前，很多相關(guān)醫(yī)學(xué)研究均證實(shí)[5-8]，各種生長(zhǎng)因子來(lái)源于局部，其能夠介導(dǎo)女性激素對(duì)血管生成及細(xì)胞的有絲分裂作用，途徑為通過(guò)自分泌/旁分泌的形式，促腎上腺髓質(zhì)激素(adrenal medulla hormone，ADM)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)、VEGF等均在極大程度上調(diào)節(jié)著腫瘤血管形成，其中VEGF及ADM具有最廣泛的表達(dá)。同時(shí)，和相應(yīng)子宮內(nèi)膜及肌層相比，其在肌瘤中具有較高的表達(dá)，同時(shí)還具有較為顯著的內(nèi)皮增生。本研究結(jié)果表明，米非司酮組患者的VEGF染色輕度-、+比例均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，++、+++比例均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，2組患者的VEGF和MVD均呈顯著的正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。相關(guān)醫(yī)學(xué)學(xué)者研究了子宮肌瘤中具有異常的子宮出血及過(guò)多的月經(jīng)的患者的相關(guān)資料[9]，結(jié)果表明，有局部性功能障礙存在于子宮肌瘤局部血管中，而在這些局部功能障礙中，VEGF等血管生成因子發(fā)揮著極為重要的作用。VEGF屬于特異性內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂劑，具有強(qiáng)烈的促血管通透及促血管內(nèi)皮細(xì)胞增生作用，因此臨床普遍認(rèn)為[10]，VEGF促進(jìn)子宮肌瘤血液供應(yīng)增加的途徑為子宮肌瘤中血管生長(zhǎng)提供良好的前提條件，從而為各種臨床癥狀的產(chǎn)生及肌瘤增長(zhǎng)提供良好的前提條件。

現(xiàn)階段，臨床普遍認(rèn)為[11]，米非司酮在子宮肌瘤的治療中較為有效，其將重要的調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的作用充分發(fā)揮出來(lái)的途徑為對(duì)孕激素進(jìn)行拮抗性抑制，同時(shí)對(duì)雌激素進(jìn)行非拮抗性抑制，對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸進(jìn)行調(diào)節(jié)，但是目前，臨床還沒(méi)有完全弄清楚其作用機(jī)制。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明[12]，其作用機(jī)制可能為一方面對(duì)局部生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生進(jìn)行調(diào)節(jié)，另一方面對(duì)各種基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)。其中，VEGF屬于一種血管生成因子，其產(chǎn)生一方面受到女性激素的調(diào)節(jié)，另一方面也受到其他局部生長(zhǎng)因子的調(diào)節(jié)。很多相關(guān)醫(yī)學(xué)研究證實(shí)[13-14]，在不同的月經(jīng)周期，VEGF表達(dá)具有不同的表達(dá)。卵泡期、從排卵到黃體形成期分別表達(dá)較弱、最強(qiáng)，隨著卵子的成熟、黃體萎縮分別具有日益增強(qiáng)、減弱的表達(dá)。同時(shí)，雌孕激素也調(diào)節(jié)著其基因表達(dá)，途徑為通過(guò)經(jīng)典的核受體途徑，米非司酮等相應(yīng)的受體阻滯劑將其阻斷，從而對(duì)其在子宮肌瘤中的表達(dá)進(jìn)行抑制。本研究結(jié)果表明，米非司酮組患者的VEGF、MVD均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，腫瘤大小顯著小于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明米非司酮能夠促進(jìn)子宮肌瘤中VEGF表達(dá)及MVD的減少，即對(duì)VEGF表達(dá)進(jìn)行抑制，從而促進(jìn)子宮肌瘤血供的減少，對(duì)子宮肌瘤生長(zhǎng)進(jìn)行抑制，最終達(dá)到促進(jìn)患者臨床癥狀有效減輕的目的。

總之，子宮肌瘤中VEGF和MVD呈正相關(guān)，米非司酮通過(guò)對(duì)VEGF進(jìn)行抑制達(dá)到有效治療子宮肌瘤的目的，值得在臨床推廣。

[1] 倪 健,周彩存,高山潔一,等.AdlKBα轉(zhuǎn)染通過(guò)誘導(dǎo)凋亡逆轉(zhuǎn)人非小細(xì)胞肺癌對(duì)泰素的耐藥性〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志,2007,12(1):11-15.

[2] 鄧?yán)^紅,張燕萍,文華清,等.米非司酮治療子宮肌瘤不同療效者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)差異的初步研究〔J〕.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2007,23(10):622-624.

[3] 湯春生,董建春.米非司酮治療子宮肌瘤的作用機(jī)制及臨床評(píng)價(jià)〔J〕.中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2001,17(3):136.

[4] 丁勇利,羅喜平.細(xì)胞周期素A 及細(xì)胞凋亡在子宮肌瘤發(fā)生中的作用〔J〕.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2007,6(11):134-135.

[5] 楊業(yè)洲,梅 立.子宮肌瘤患者外周靜脈與子宮靜脈VEGF水平測(cè)定及臨床意義〔J〕.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2005,21(7):412.

[6] 方淑芬,黃歐平,何 明,等.14-3-3 蛋白個(gè)亞型mRNA 在子宮肌瘤的表達(dá)〔J〕.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2008,17(7):534-536.

[7] 喇端端,吳步初,季曉瓊,等.米非司酮對(duì)子宮肌瘤超微結(jié)構(gòu)的影響〔J〕.中華實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2003,19(2):95-96.

[8] 孫建清,郭美君,連 瑜.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、胰島素樣生長(zhǎng)因子1 受體在子宮肌瘤中的意義〔J〕.實(shí)用腫瘤雜志,2008,23(4):322-325.

[9] 張凌云,王玉濤.米非司酮治療子宮肌瘤60 例分析〔J〕.中國(guó)誤診學(xué)雜志,2006,6(14):2751-2752.

[10] 李彩榮.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 在子宮肌瘤發(fā)病中的作用〔J〕.國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志,2008,35(4):275-277.

[11] 陳志美.腹腔鏡與開(kāi)腹子宮肌瘤剔除術(shù)治療子宮肌瘤的隨機(jī)對(duì)照研究〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2015,30(11):1720-1722.

[12] 梁秀麗,顏為紅,程 珊,等.腹腔鏡手術(shù)對(duì)子宮肌瘤的療效及對(duì)患者相關(guān)血清指標(biāo)的影響研究〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2015,22(7):970-972.

[13] Zhu XQ,Fei J,Zhang WJ,et al.Uterine leiomyoma mimicking a gastrointestinal stromal tumor with chronicspontaneous hemorrhage:A case report〔J〕.Oncol Lett,2015,9(6):2481-2484.

[14] Harmon QE,Baird DD.Use of depot medroxyprogesterone acetate and prevalent leiomyoma in young African American women〔J〕.Hum Reprod,2015,30(6):1499-1504.