汪涵，殷小平

腦出血后腦損傷是由多種基因和信號通路參與的復(fù)雜病理生理過程，包括血腫擴大、顱內(nèi)壓增高導(dǎo)致的原發(fā)性損傷和細胞毒性、興奮性毒性、氧化性及炎癥引起的繼發(fā)性損傷[1]。自發(fā)性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，SICH）是一種腦實質(zhì)出血，是由于多種非外傷原因?qū)е碌哪X血管破裂。復(fù)發(fā)性腦出血（recurrent primary cerebral hemorrhage，RPCH）是腦血管病幸存者致殘和死亡的主要原因之一。RPCH是腦出血患者病后1年死亡的首要死因，且其在發(fā)病后1年比普通人群的死亡率更高[2]。判定RPCH病因?qū)τ跊Q定患者后續(xù)治療方案及預(yù)防措施具有重要的臨床意義。國內(nèi)研究多局限于RPCH的危險因素及預(yù)防，對于其具體的病因研究則較少。本文對近年來國內(nèi)外關(guān)于RPCH病因?qū)W的報道進行綜述，進一步探討其病因，為臨床RPCH的病因診斷及防治提供依據(jù)。

1 SICH與RPCH

目前臨床關(guān)于ICH病因分型大多采用Meretoj等[3]2012年提出的SMASH-U分型，主要分為：①血管結(jié)構(gòu)病變：動靜脈畸形、海綿狀血管瘤等；②藥物使用：發(fā)病前3 d內(nèi)使用過華法林（且國際標準化比值≥2.0）或全劑量肝素或非缺血性卒中（因其他疾?。┑南到y(tǒng)性溶栓；③淀粉樣血管?。耗X葉、皮質(zhì)或皮質(zhì)-皮質(zhì)下出血，年齡≥55歲，且排除其他病因；④系統(tǒng)性或其他疾病：全身性或其他明確病因引起的腦出血，不包括抗凝、高血壓或淀粉樣血管??；⑤高血壓：深部或幕下腦出血，且此次發(fā)病前有高血壓病史；⑥不明原因型腦出血。較為常見的原因是高血壓性腦出血（占所有出血原因的60%～81%），腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）、藥物導(dǎo)致的出血，煙霧病也是導(dǎo)致SICH的重要原因[4]。Ruano等[5]在收集臨床腦出血患者手術(shù)標本后發(fā)現(xiàn)，動靜脈畸形和海綿狀血管瘤最為常見；但由于只是通過對病理組織進行判斷得出，此結(jié)論可能與不同腦出血病因患者是否選擇手術(shù)有關(guān)，對與評估臨床腦出血病因的發(fā)生率有一定誤差。臨床上還應(yīng)該注意肝硬化、妊高癥及抗磷脂綜合征等少見導(dǎo)致腦出血的病因，盡可能減少不明原因出血的診斷。

50歲以下的中、青年人腦出血病因的鑒別診斷不同于老年人，國內(nèi)既往研究顯示青年腦出血患者的主要病因和危險因素是高血壓和腦血管異常，以頭痛、嘔吐為典型癥狀，發(fā)病即刻意識障礙的發(fā)生率高于老年腦出血患者[6]。Perez等[7]對青年人SICH病因分型則主要從血管性、血液系統(tǒng)、傳染性、炎癥性、腫瘤性、中毒代謝性和外傷性這7個方面進行鑒別，認為青年人SICH病因中，傳染性、炎癥性及腫瘤性因素較老年人常見；對于青年人而言，腫瘤所致的腦出血也應(yīng)予以適當重視，即使首次顱腦MRI上未顯示腫瘤，在懷疑腫瘤致出血可能的患者上，也應(yīng)進行至少1年的跟蹤[8]。臨床中在診斷青年SICH時則尤其應(yīng)注意以上方面篩查，避免漏診。在SICH之后患者更易發(fā)生RPCH，應(yīng)根據(jù)首次出血的原因進行再判斷。

2 RPCH

2.1 RPCH與繼發(fā)性腦出血

RPCH是患者首次SICH后再次、甚至多次發(fā)生的腦出血，Poon等[9]的一項薈萃分析顯示，RPCH每年的發(fā)病率約為2%，首次腦出血后1年內(nèi)再次出血的發(fā)病率為1.8%～7.4%；RPCH與首發(fā)SICH的病因不甚相同，且關(guān)于RPCH的病因在首次發(fā)生和再次發(fā)生病因不同的概率大致為10%[10]，最新發(fā)表在European Neurology雜志上的研究表明，CAA或為RPCH的主要原因[10]。國內(nèi)報道大多集中于高血壓與SICH及RPCH的關(guān)系，關(guān)于RPCH病因?qū)W研究并不多，僅有文章報道大腦微出血與RPCH密切相關(guān)[11]。殷小平等[12]研究發(fā)現(xiàn)腦葉出血患者CAA所占的比例及RPCH發(fā)生率均較基底核出血者高，也表明了RPCH與CAA具有相關(guān)性；在2016年歐洲卒中年會（ESC）上，來自德國的研究團隊對RPCH的病因及臨床特點進行分析，其中Wolf等[10]對1273例RPCH患者的病因進行分析，最終只有33（2.6%）例患者的RPCH患者的病因被確定，其中，很可能的CAA有20（61%）例，高血壓4（12%）例，抗凝治療3（9%）例，血管炎4（12%）例，腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化1（3%）例，血管炎1（3%）例；最終研究指出CAA或為RPCH主要病因。既往Yeh等[13]的研究中，3785例腦出血患者當中只有185例有再發(fā)出血，病因和第1次不同的患者只有34（18.4%），大多病因為CAA-高血壓組合或相反。且在最近進行的1個單變量分析中也表明了這一點，分析認為播散性（至少累及4條腦溝）的表面鐵沉積，腦凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦出血病史是早期RPCH的預(yù)測因子，與CAA的波士頓診斷標準中關(guān)于局灶性（累及3條或更少的腦溝）或播散性（至少累及4條腦溝）的表面鐵沉積相符。臨床上由于明確CAA的診斷較困難，對于這一結(jié)論仍有余地，可能由于一些伴高血壓血管病和CAA的腦出血患者通過SMASH-U分型歸類為CAA，且非盲法研究存在的主觀偏見也可能對該結(jié)論產(chǎn)生一定的導(dǎo)向作用。因此如何確診RPCH的病因及對其病因分布的總結(jié)是未來進行RPCH及CAA研究的重要方向。同時，對青年男性外傷致腦出血的患者進行分析發(fā)現(xiàn)，青年男性腦外傷所致的腦出血也與CAA相關(guān)[14]，充分表明了CAA所致腦出血的廣泛性，是RPCH的首要病因。但高血壓仍然是SICH的首要危險因素[15]，良好的血壓控制對于減少腦出血的再發(fā)必不可少。臨床工作中對于SICH及RPCH患者應(yīng)充分考慮各方面病因而進行下一步治療及預(yù)防。

繼發(fā)性腦出血一般指有明確病因的腦出血，占腦出血的15%～20%[16]，與RPCH不同，繼發(fā)性腦出血可為首次發(fā)生的腦出血，而RPCH則多次發(fā)生，導(dǎo)致二者的病因亦不相同。繼發(fā)性腦出血常見的病因是血管畸形，如動靜脈瘺、海綿狀血管瘤、血管慢性的閉塞而引起的煙霧病、靜脈竇血栓出血、腦膠質(zhì)瘤出血、腦室里脈絡(luò)叢的乳頭狀瘤、錯構(gòu)瘤等。此外，如白血病，再生障礙性貧血，血友病，血小板減少性紫癜，肝臟疾病等引起的凝血機制障礙性疾病也是繼發(fā)性腦出血的病因。臨床較少見的脈絡(luò)叢囊尾蚴病等寄生蟲病也可以引起繼發(fā)性腦出血[17]。繼發(fā)性腦出血病因較RPCH而言更為復(fù)雜，對于腦出血患者而言，首先排除繼發(fā)性出血的病因，對于患者復(fù)發(fā)性出血的預(yù)防也更為重要。

2.2 RPCH與CAA

CAA是老年人SICH和認知功能障礙發(fā)生的主要原因，其典型臨床表現(xiàn)為多發(fā)性的顱內(nèi)出血，主要特征為淀粉樣蛋白-β（amyloid β，Aβ）沉積在腦皮質(zhì)和軟腦膜及小腦中小動脈血管壁，Aβ通過NADPH氧化酶產(chǎn)生活性氧來發(fā)揮其血管毒性作用[18]，且CAA致腦出血的原因即Aβ沉積，沉積在人體血管中的Aβ可以無臨床癥狀，神經(jīng)病理學的觀察表明，在“正常”衰老期間，超過80歲的個體，大約50%具有CAA；Aβ沉積在血管中亦可導(dǎo)致血管脆性增加而致破裂，最終出現(xiàn)顱內(nèi)出血的結(jié)局[19]。且淀粉樣蛋白也具有增強局部蛋白酶，纖維蛋白溶解和抗凝血性質(zhì)[20]，使局部更易發(fā)生出血且不易止血。而在CAA引起的RPCH中，遺傳型CAA和散發(fā)型CAA的再出血比率和致死率不同，van Etten等[21]通過使用Cox回歸分析得出遺傳型CAA比散發(fā)型CAA具有更高的RPCH的風險和長期死亡率?？梢?，CAA的病理特征和RPCH的臨床特征有著密切的關(guān)聯(lián)。

3 RPCH分子機制

研究發(fā)現(xiàn)，與CAA相關(guān)的分子包括Ⅰ型補體受體（type I complement receptor，CRI），載脂蛋白（apolipoprotein，APO），基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），水通道蛋白4（Aquaporin-4，AQP4），b位點APP切割酶 1（b-site APP-cleaving enzyme1，BACE1），CD36等[22]。CAA的主要危險因素則為高齡和APOE基因[23]，主要與APOE epsilon 4（ε4）等位基因有關(guān)[24]。

3.1 COL4A1

COL4A1是一種編碼IV型膠原蛋白1鏈的基因，Vahedi等[25]通過報道了一例8年來多次發(fā)生SICH且無腦出血家族史的25歲患者，發(fā)現(xiàn)COL4A1突變具有廣泛的臨床特征，包括年輕成年人的復(fù)發(fā)性和致殘性腦出血，并指出CAA患者相關(guān)腦出血與COL4A1突變相關(guān)；此后，Gunda等[26]的研究也表明COL4A2的突變也會導(dǎo)致成人RPCH和腦白質(zhì)病發(fā)生。腦白質(zhì)病變雖非CAA特異表現(xiàn)，但在CAA患者中十分常見，種種相關(guān)性表明不能排除以CAA為病因的RPCH患者的致病突變基因是COL4A1的突變。

3.2 APOE

高血壓性是RPCH的另一大病因，印曉鴻等[27]通過對236例高血壓腦出血患者進行基因型檢測發(fā)現(xiàn)，APOEε3/4基因型和APOEε4等位基因可能是高血壓腦出血發(fā)生的危險因素，也是高血壓腦出血患者發(fā)生CAA的危險因素。且Montanola等[28]通過對比CAA相關(guān)腦出血患者、高血壓相關(guān)腦出血患者和AD患者的基因頻率發(fā)現(xiàn)，ApoE在CAA相關(guān)腦出血患者中頻率增加，且APOEε4與復(fù)發(fā)性非腦葉出血有關(guān)，而APOEε2則無關(guān)[29]。這表明APOE ε4基因的多態(tài)性可能會促進非腦葉腦出血的復(fù)發(fā)，且這種基因的關(guān)聯(lián)性多發(fā)生在RPCH中，與國內(nèi)研究相符。因此，在未知病因的RPCH患者中進行基因型的檢測對于從基因的角度對RPCH進行病因?qū)W診斷十分重要。

4 展望

腦出血是臨床上的急危重癥，不同原因?qū)е碌哪X出血應(yīng)給予不同的治療，探索有效可行的腦出血病因診斷流程及新的治療方法[30]并運用到臨床，可以大大提高其診斷率和生存率。國內(nèi)研究多集中探討血壓控制與RPCH的關(guān)系[31,32]，而國外關(guān)于RPCH的病因?qū)W研究則居多，但由于CAA的臨床表現(xiàn)，診斷標準及有效的臨床治療方案的特異性不強，為本病在RPCH患者中的診斷帶來了一定的困難。因此，對于早期懷疑RPCH-CAA的患者如能探究利用腦脊液，或血清學標準檢測到特異性生物標記物或其它特定的影像技術(shù)進行選擇性診斷，那么對于RPCH與CAA的關(guān)系則會更加明確，且相關(guān)的分子標志或可能成為腦出血風險的獨立預(yù)測或輔助診斷指標。今后研究可在更大樣本的可能或很可能的CAA患者中統(tǒng)計RPCH患者的比率，為該研究結(jié)論提供更可靠的佐證。