王瀟，李青云，李昕昱，來(lái)青偉，胡朋，樊紅彬

亞急性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。╯ubacute motor neuronopathy，SMN）是神經(jīng)副腫瘤綜合征的一種罕見(jiàn)特殊類型，發(fā)病率＜2%[1]，臨床上誤診率較高。SMN主要侵及脊髓前角細(xì)胞及延髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核。SMN的原發(fā)腫瘤以淋巴瘤和骨髓瘤多見(jiàn)，尤以淋巴瘤多見(jiàn)[2]。該病多表現(xiàn)為亞急性進(jìn)行性進(jìn)展，主要為上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損，以下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害多見(jiàn)。腦脊液檢查蛋白的含量可正?；蛟龈撸?xì)胞數(shù)基本正常，肌電圖表現(xiàn)為失神經(jīng)電位[3]。病理變化表現(xiàn)為大量脊髓前角細(xì)胞的脫失和退行性變，脊髓白質(zhì)可見(jiàn)片狀的脫髓鞘改變。SMN發(fā)病機(jī)制尚不明確[3]。目前尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，尚無(wú)特效治療?，F(xiàn)報(bào)道1例肺癌合并SMN的案例。

1 臨床資料

患者，男性，75歲，慢性起病，2017年4月因“言語(yǔ)不清、四肢無(wú)力1年，加重2月”入院。既往高血壓病史8年余，糖尿病史1年余，腰椎間盤(pán)突出摘除術(shù)后9年余（植入鋼板）。患者8年前于外院確診肺鱗癌，行右肺大部切除術(shù)，術(shù)后化療1周，患者感不適拒絕進(jìn)一步化療，后反復(fù)復(fù)查胸部CT平掃+增強(qiáng)未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶。吸煙史20年余，1包/d。1年前患者無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)言語(yǔ)不清、左下肢無(wú)力，1周左右后逐漸感右下肢無(wú)力，后逐漸累及上肢，均以近端為著，有舌肌萎縮，無(wú)明顯四肢肌肉萎縮，偶有飲水嗆咳、吞咽困難，外院診斷“腦梗死”。出院后長(zhǎng)期服用抗血小板、穩(wěn)定斑塊類藥物，但仍感癥狀進(jìn)行性加重。2月前患者感言語(yǔ)不清、飲水嗆咳加重，且有口角流涎、明顯四肢無(wú)力感，雙下肢為著，同時(shí)逐漸出現(xiàn)右手大魚(yú)際肌、指間肌萎縮。病程中患者無(wú)頭暈、頭痛，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)意識(shí)障礙，無(wú)腹痛腹瀉，精神飲食睡眠一般，大小便正常自控。

入院查體：體溫36.5℃，脈搏78次/分，呼吸18 次/分，血壓150/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；全身皮膚粘膜無(wú)黃染，未見(jiàn)出血點(diǎn)，全身淺表淋巴結(jié)未觸及到明顯腫大；雙肺聽(tīng)診呼吸音清，未及干濕啰音；心律齊，心臟各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未及病理性雜音；腹平軟，無(wú)壓痛及反跳痛，無(wú)異常包塊；雙下肢未見(jiàn)水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，言語(yǔ)不清，雙側(cè)瞳孔等大等圓，約3 mm，光敏，眼動(dòng)靈活充分，無(wú)眼震，無(wú)復(fù)視，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中，可見(jiàn)舌肌萎縮，舌肌纖顫。雙上肢肌力5-級(jí)，左下肢肌力4-級(jí)，右下肢肌力4+級(jí)，右手大魚(yú)際肌、指間肌萎縮，伴肌顫。四肢肌張力正常，四肢腱反射減弱。指鼻試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，疲勞試驗(yàn)陰性。深淺感覺(jué)正常，右側(cè)巴氏征（+），左側(cè)巴氏征可疑陽(yáng)性。輔助檢查：空腹血糖6.22 mmol/L。男性腫瘤全套：胃泌素釋放肽前體[Pro-GRP]95.25 pg/mL。其余生化、血常規(guī)、病毒全套、甲功、糖化血紅蛋白、凝血功能等血液學(xué)檢查未見(jiàn)明顯異常。胸部CT示：“右肺癌術(shù)后”改變；兩肺間質(zhì)性改變。頭顱平掃+增強(qiáng)CT示：多發(fā)性腦梗死（雙側(cè)半卵圓中心、基底核區(qū)及側(cè)腦室旁）；皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦?。荒X萎縮。肌電圖示：四肢肌、面肌、舌肌見(jiàn)大量自發(fā)及束顫電位，并見(jiàn)巨大電位，募集單純相；上下肢運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)傳導(dǎo)速度稍減慢，復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（compound muscle action potential，CMAP）波幅降低；雙側(cè)面神經(jīng)潛伏期、波幅均正常。F波上下肢神經(jīng)、面神經(jīng)測(cè)定潛伏期、引出率基本正常。重復(fù)電刺激未見(jiàn)波幅變化。符合脊髓前角細(xì)胞病變，周圍神經(jīng)病變，見(jiàn)表1、2。頸胸椎MRI、心電圖、心臟彩超、消化系彩超等未見(jiàn)明顯異常。

診斷：患者有四肢無(wú)力，右手大魚(yú)際肌、指間肌萎縮伴肌顫，四肢腱反射減弱等頸、腰段下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累為主的臨床表現(xiàn)，有言語(yǔ)不清、飲水嗆咳、舌肌萎縮伴纖顫等延髓神經(jīng)核受累等球部下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害表現(xiàn)，同時(shí)有右側(cè)巴氏征陽(yáng)性、左側(cè)巴氏征可疑陽(yáng)性的錐體束損害表現(xiàn)。基本定位在前角/前根、周圍神經(jīng)和（或）錐體束損害。

鑒別診斷：①無(wú)肌痛、肌酶未見(jiàn)明顯異常、肌電圖檢查未見(jiàn)肌源性損害，排除多發(fā)性肌炎、皮肌炎等肌肉疾病。②疲勞試驗(yàn)陰性結(jié)合肌電圖重復(fù)電刺激未見(jiàn)波幅變化，排除重癥肌無(wú)力、Lambert-Eaton等神經(jīng)肌接頭疾病。③無(wú)明顯感覺(jué)異常，肌電圖有束顫波，不支持慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、慢性格林巴利等周圍神經(jīng)病變；肌電圖有上下肢感覺(jué)傳導(dǎo)速度稍減慢、波幅降低，可能同時(shí)合并周圍神經(jīng)損害。④無(wú)感覺(jué)異常及小便失禁等癥狀，頸胸椎MRI未見(jiàn)明顯異常，排除脊髓病變；⑤復(fù)查頭顱CT平掃+增強(qiáng)較前未見(jiàn)明顯改變，排除同時(shí)合并腦梗死、出血、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移等中樞性損害；⑥無(wú)外傷、感染、中毒、代謝障礙及相關(guān)家族遺傳病等病史。

表1 肌電圖檢查結(jié)果

表2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定結(jié)果

綜上所述，最終定位在脊髓前角，同時(shí)可能合并周圍神經(jīng)、錐體束損害。定性診斷主要考慮為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，同時(shí)可能合并周圍神經(jīng)損害。考慮該患者發(fā)病年齡較大，且有明確的肺癌病史，病情進(jìn)展相對(duì)較快，不太符合經(jīng)典的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，且以單一病變不好解釋，因此考慮副腫瘤性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病可能性大。副腫瘤運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的分類有：肌萎縮側(cè)索硬化（最常見(jiàn)）、原發(fā)性側(cè)索硬化、進(jìn)行性肌萎縮、進(jìn)行性延髓麻痹、SMN及其他類型。原發(fā)性側(cè)索硬化一般無(wú)肌萎縮及肌肉束顫，進(jìn)行性肌萎縮首發(fā)癥狀常常為肌肉萎縮，發(fā)病年齡小、進(jìn)展慢，而進(jìn)行性延髓麻痹多僅以延髓神經(jīng)核受累為表現(xiàn)。前三者均易于區(qū)別，而肌萎縮側(cè)索硬化在臨床表現(xiàn)上與SMN很相似，且有報(bào)道稱極少數(shù)患者SMN可同時(shí)合并肌萎縮側(cè)索硬化，因此主要注意鑒別。肌萎縮側(cè)索硬化多表現(xiàn)為上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累，常伴有四肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)病理反射陽(yáng)性，雙下肢肌張力增高和迷走神經(jīng)損害等癥狀，延髓麻痹多在后期出現(xiàn)。尤其是痙攣狀態(tài)和腱反射亢進(jìn)更具有鑒別意義。而該患者僅表現(xiàn)為以下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損害為主，雙下肢腱反射減弱，無(wú)明確的雙側(cè)病理征陽(yáng)性，且患者的錐體束損害亦不能排除與顱內(nèi)梗死灶的關(guān)系。同時(shí)，患者發(fā)病在腫瘤基本處于穩(wěn)定期，病程呈亞急性起病且呈進(jìn)行性發(fā)展。故最終考慮SMN。此外，患者肌電圖有上下肢感覺(jué)傳導(dǎo)速度稍減慢、波幅降低，這些特征提示有周圍神經(jīng)髓鞘及軸索損害，需進(jìn)一步鑒別：首先，患者肌電圖檢查見(jiàn)廣泛神經(jīng)源性損害累及四肢肌、面肌及舌肌，且出現(xiàn)巨大電位，支持運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。而周圍神經(jīng)病變一般僅累及四肢肌，且無(wú)巨大電位出現(xiàn)。其次，臨床表現(xiàn)上周圍神經(jīng)損害可能出現(xiàn)無(wú)力、肌肉萎縮和束顫，但肌無(wú)力多以遠(yuǎn)端為主，且常常伴有感覺(jué)異常。該患者既往糖尿病史容易合并周圍神經(jīng)損害且經(jīng)歷化療后亦可能損傷周圍神經(jīng)，因此患者同時(shí)可能合并有周圍神經(jīng)病變，但周圍神經(jīng)病變并非本次發(fā)病的主因。

建議患者完善神經(jīng)元抗體譜檢測(cè)（抗HU抗體、抗Yo抗體、抗Ri抗體、抗PNMA2、抗CV2抗體、抗Amphiphysin抗體），結(jié)果均為陰性，但由于僅能在50%患者的血清中發(fā)現(xiàn)特異性神經(jīng)元抗體或神經(jīng)抗體譜不全面，故不能用于排除該診斷。SMN無(wú)特效治療，住院期間予以改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥治療，患者癥狀較入院時(shí)未見(jiàn)明顯變化要求出院。4月后電話隨訪，家屬述患者言語(yǔ)不清較前進(jìn)一步加重，飲水嗆咳、吞咽困難較明顯，肢體無(wú)力、舌肌萎縮、右手大魚(yú)際肌、指間肌萎縮較前未見(jiàn)明顯變化。

2 討論

SMN是較為罕見(jiàn)的特殊類型神經(jīng)副腫瘤綜合征。神經(jīng)副腫瘤綜合征是潛在的惡性腫瘤或惡性腫瘤的遠(yuǎn)隔效應(yīng)所引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)受損，而沒(méi)有癌腫直接侵犯到神經(jīng)組織或由于代謝性、感染性及血管性并發(fā)癥的原因所致，神經(jīng)副腫瘤綜合征可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，周圍神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)肌肉接頭和肌肉本身[5]。SMN主要表現(xiàn)為亞急性進(jìn)行性上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損，尤以下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害多見(jiàn)，上肢及顱神經(jīng)受損較少，感覺(jué)障礙不存在或較輕微。上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損害的表現(xiàn)類似于肌萎縮側(cè)索硬化。SMN病程進(jìn)展較緩慢，其發(fā)病通常發(fā)生在惡性腫瘤的緩解期且癥狀相對(duì)穩(wěn)定時(shí)，與原有腫瘤的病情進(jìn)展大多不一致，SMN的病程進(jìn)展要相對(duì)穩(wěn)定，部分患者經(jīng)過(guò)數(shù)月或數(shù)年后神經(jīng)癥狀可趨于穩(wěn)定或有所改善。

SMN患者腦脊液檢查蛋白含量可正?；蛟龈?，細(xì)胞數(shù)基本正常，即輕度的蛋白-細(xì)胞分離[5]。肌電圖檢查表現(xiàn)為失神經(jīng)電位，運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)傳導(dǎo)速度基本上正常，F(xiàn)波延遲正常，重復(fù)刺激無(wú)運(yùn)動(dòng)后減量[3]。病理變化表現(xiàn)為大量脊髓前角細(xì)胞脫失和退行性變，尤其是頸段；脊髓白質(zhì)可見(jiàn)片狀的脫髓鞘改變，神經(jīng)膠質(zhì)纖維增粗、增多，主要見(jiàn)于神經(jīng)元丟失最為明顯的區(qū)域，未見(jiàn)巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。骨骼肌可見(jiàn)神經(jīng)源性肌萎縮[4]。

SMN發(fā)病機(jī)制尚不明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與免疫功能障礙有關(guān)。猜想神經(jīng)元和腫瘤細(xì)胞可能有共同的抗原決定簇，腫瘤細(xì)胞作為始動(dòng)抗原導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生高特異性的抗體[6]，與SMN相關(guān)的高度特異性抗體主要為抗HU抗體[7]，抗HU抗體在補(bǔ)體參與下不僅抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，也導(dǎo)致宿主神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。宿主神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元被破壞時(shí)釋放的抗原進(jìn)一步刺激神經(jīng)系統(tǒng)中的B細(xì)胞導(dǎo)致鞘內(nèi)抗體的合成，引起更強(qiáng)烈并且廣泛的免疫應(yīng)答反應(yīng)[4]。另一學(xué)說(shuō)認(rèn)為，發(fā)病原因可能為腫瘤患者應(yīng)用免疫抑制劑后造成的病毒機(jī)會(huì)性感染，病變上酷似“脊髓灰質(zhì)炎”，但目前尚未分離出病毒[3,8]。

SMN尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依賴于臨床表現(xiàn)、確診的腫瘤證據(jù)及肌電圖檢查、神經(jīng)元抗體檢測(cè)、肌肉活檢等依據(jù)。神經(jīng)元抗體譜的檢測(cè)對(duì)于神經(jīng)副腫瘤綜合征的早期發(fā)現(xiàn)與診斷及其相關(guān)腫瘤意義重大。血清中高滴度的神經(jīng)元抗體如：抗HU抗體、抗Yo抗體、抗Ri抗體、抗Tr抗體、抗Ta抗體、抗CAR抗體、抗VGCC抗體、抗CV2抗體、抗Amphiphysin抗體等被認(rèn)為是神經(jīng)副腫瘤綜合征的標(biāo)記[9]，已有部分報(bào)道發(fā)現(xiàn)SMN特征性的抗HU或CV2/CRMP5抗體[7]。但據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅50%的患者血清中發(fā)現(xiàn)特異性神經(jīng)元抗體[9]，在SMN中僅5%患者可檢測(cè)出抗Hu抗體[11]，因此血清中特異性神經(jīng)元抗體的缺乏亦不能作為排除診斷的標(biāo)準(zhǔn)。

目前SMN尚無(wú)特效治療，主要是針對(duì)原發(fā)病灶的治療，部分使用免疫治療，但療效不佳。該病預(yù)后不佳，但也有少數(shù)良性進(jìn)展的病例。影響預(yù)后的因素較多，如年齡＞60歲、神經(jīng)系統(tǒng)多處受累和沒(méi)有對(duì)原發(fā)灶及時(shí)采取治療等，都會(huì)使死亡率增高[5]。

因此，當(dāng)臨床上出現(xiàn)原因不明的，呈亞急性進(jìn)行性發(fā)展的，臨床上表現(xiàn)為下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害為主，尤其是合并腫瘤病史的患者，要高度懷疑SMN，同時(shí)注意與其他疾病相鑒別，積極檢測(cè)神經(jīng)元抗體對(duì)于診斷有重要的價(jià)值[12]。更明確的診斷離不開(kāi)對(duì)SMN患者的長(zhǎng)期隨訪。