隨著人口老齡化的進(jìn)程,癡呆的發(fā)病率日益升高,已成為繼心血管疾病、惡性腫瘤之后第三位導(dǎo)致老年人死亡的病因。癡呆分為很多類型,其中以阿爾茨海默病(Alzhemer disease, AD)最為常見,約占老年癡呆的50%～70%。臨床癥狀主要表現(xiàn)為記憶減退、認(rèn)知功能損傷、語(yǔ)言障礙、喪失自理能力等[1]。其主要病理表現(xiàn)為老年斑(senile plaques, SP)形成、神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFT)和神經(jīng)元缺失[2]。其發(fā)生不僅給家庭造成了重大的打擊,而且也從經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療層面加重了社會(huì)的負(fù)擔(dān)。但是針對(duì)AD,目前尚無(wú)有效的臨床治療措施,因而了解其危險(xiǎn)因素,控制其疾病進(jìn)程變得至關(guān)重要。

關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制,目前尚不明確,比較公認(rèn)的學(xué)說(shuō)是β-淀粉樣蛋白(β-amyloid, Aβ)瀑布理論和tau蛋白學(xué)說(shuō)。Aβ瀑布理論認(rèn)為在正常情況下,Aβ的產(chǎn)生和降解是保持動(dòng)態(tài)平衡的,當(dāng)這種平衡被其他因素打破后,就會(huì)導(dǎo)致Aβ的沉積,從而破壞神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜,導(dǎo)致細(xì)胞的損傷[3]。tau蛋白學(xué)說(shuō)認(rèn)為:過度磷酸化的tau蛋白可以形成雙螺旋纖維絲,影響神經(jīng)元骨架的穩(wěn)定性,從而導(dǎo)致纖維纏結(jié),破壞神經(jīng)元及突觸的功能[4]。近年來(lái),又有學(xué)者提出了膽堿能神經(jīng)假說(shuō)、胰島素假說(shuō)、氧化應(yīng)激、炎癥機(jī)制、線粒體功能障礙等多種假說(shuō)[5]。但AD是一種在遺傳、環(huán)境共同作用下的疾病,非單一機(jī)制能夠解釋。應(yīng)俠等[6]將AD發(fā)病機(jī)制假說(shuō)的圖譜進(jìn)行總結(jié)分析,得出結(jié)論:AD的發(fā)病機(jī)制是相互交叉并且互相影響的。目前,有關(guān)流行病學(xué)研究表明:癡呆的發(fā)生與血脂水平存在密切關(guān)聯(lián)。本文將從總膽固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)以及載脂蛋白E(Apolipoprotein E, ApoE)四個(gè)方面闡述AD與血脂水平相關(guān)性的研究進(jìn)展。

1 AD與TC的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，TC對(duì)大腦結(jié)構(gòu)有重要的作用,大腦的質(zhì)量只占了人體質(zhì)量的2%,但腦組織中的TC含量卻占了TC總量的25%[7],大腦中的TC主要存在于髓鞘中,其余的存在于神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞膜中,與突觸的形成和可塑性密切相關(guān)。近年來(lái),TC水平對(duì)認(rèn)知功能的影響儼然成為熱點(diǎn),但是仍舊存在很多爭(zhēng)議。迄今為止,國(guó)內(nèi)外對(duì)于AD與TC水平的關(guān)系研究結(jié)果不一,但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為高TC水平能夠增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Whitmer等[8]對(duì)8845例受試者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)30年后發(fā)生的721例癡呆者中,中年期膽固醇水平高者占到多數(shù)。Solomon 等[9]研究發(fā)現(xiàn)癡呆病人在認(rèn)知能力下降的早期,其機(jī)體內(nèi)就存在高水平的TC,且TC的代謝障礙促進(jìn)AD病理改變的形成。

目前關(guān)于TC影響認(rèn)知功能的機(jī)制尚未統(tǒng)一,可能的作用原理包括以下幾方面。

1.1 體內(nèi)淀粉樣前體蛋白有兩條轉(zhuǎn)化通路：一條是在α-內(nèi)分泌酶的作用下轉(zhuǎn)換成可溶性的蛋白片段；另一條是在β-內(nèi)分泌酶的作用下生成Aβ,進(jìn)一步形成SP[10]。而當(dāng)體內(nèi)的TC水平升高時(shí),可抑制α-內(nèi)分泌酶,從而增加在β-內(nèi)分泌酶的作用下淀粉樣蛋白的形成,導(dǎo)致Aβ沉積,破壞神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜,引起細(xì)胞損傷[11]。

1.2 類固醇激素包括皮質(zhì)醇、醛固酮、睪酮、雌二醇。有相關(guān)研究表明,在與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的大腦區(qū)域中,發(fā)現(xiàn)了下丘腦-垂體-性腺(hypothalamus-pituitary-gonad,HPG)軸的激素相關(guān)受體[12]。同時(shí)也發(fā)現(xiàn),AD的發(fā)生與HPG軸激素水平的改變相關(guān)[13]。Yaffe等[14]對(duì)老年女性的認(rèn)知功能與體內(nèi)雌激素的水平的關(guān)系進(jìn)行研究,得到結(jié)論:雌激素水平較低的老年女性,在2年之后其認(rèn)知功能及記憶能力都較對(duì)照組下降更明顯。同時(shí)也有研究顯示:相較于正常對(duì)照組,AD病人體內(nèi)的睪酮水平較低,提示雄激素水平的下降對(duì)認(rèn)知功能也具有一定影響[15]。而TC作為類固醇激素的前體物質(zhì),其對(duì)認(rèn)知功能的影響是否與類固醇激素的形成相關(guān),有待進(jìn)一步研究。

1.3 TC在大腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑主要有兩條:一是在ApoE的介導(dǎo)下從大腦中轉(zhuǎn)運(yùn)出來(lái);二是在24S-羥化酶(CYP-46)作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?24S-羥基TC,并且釋放到外周組織,進(jìn)而維持病人大腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。當(dāng)TC水平升高時(shí),大腦及血清中的24S-羥基TC水平也會(huì)隨之升高。24S-羥基TC對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有明顯的毒性,可以造成神經(jīng)元的退行性改變[16]。 其作用機(jī)制可能與其激活氧化應(yīng)激途徑,導(dǎo)致自由基生成過多有關(guān)[17]。但當(dāng)病人出現(xiàn)認(rèn)知障礙時(shí),大腦里的神經(jīng)元因?yàn)閾p傷而發(fā)生變性,變性壞死的神經(jīng)細(xì)胞可加速腦內(nèi)TC的轉(zhuǎn)化過程,導(dǎo)致大腦內(nèi)的 24S-羥基TC含量明顯升高[18]。但究竟是高TC血癥造成神經(jīng)元功能損傷,還是變性的神經(jīng)元導(dǎo)致24S-羥基TC的水平升高,還有待進(jìn)一步研究。

近年來(lái),有報(bào)道稱服用他汀類藥物可以降低癡呆的發(fā)病率,TC形成的限速酶是HMG-CoA還原酶,他汀類藥物可以通過抑制此酶而達(dá)到調(diào)節(jié)TC的目的。動(dòng)物研究表明,他汀類藥物可以降低β-淀粉前體蛋白(APP)轉(zhuǎn)基因鼠大腦中Aβ含量[19]。美國(guó)的一項(xiàng)橫斷面研究表明,60歲以上老年人服用降脂類藥物,其AD的患病率較社區(qū)人群降低60%～70%[20]。這也從側(cè)面證明了TC水平的升高與AD的發(fā)生有關(guān)。但是他汀類藥物是怎樣影響腦組織細(xì)胞中的TC代謝,或者其本身的多效性是否對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有直接的保護(hù)作用,目前尚不清楚[21-22]。有學(xué)者提出,他汀類藥物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用可能與其降低血漿膽固醇及24S-羥基TC有關(guān),其對(duì)認(rèn)知功能的改善可能是通過減少載脂蛋白的分泌實(shí)現(xiàn)的[23]。

2 AD與HDL、LDL的關(guān)系

HDL是存在于血清中的脂蛋白之一,能夠?qū)⒅車M織中的TC運(yùn)載至肝臟,轉(zhuǎn)換為膽汁酸或者直接通過膽汁從腸道排出,因?yàn)镠DL可以通過對(duì)TC的轉(zhuǎn)運(yùn)而促進(jìn)其代謝,故其作為動(dòng)脈硬化的預(yù)防因子而受到重視。有研究表明:HDL的減少可導(dǎo)致認(rèn)知功能的進(jìn)行性下降[24]。一項(xiàng)來(lái)自丹麥的最新研究表明:正常人體內(nèi)的HDL水平明顯高于向癡呆或者AD進(jìn)展的人群[25],但目前尚不清楚低HDL水平影響認(rèn)知功能的原理。有學(xué)者認(rèn)為:Aβ的沉積影響著具有學(xué)習(xí)記憶功能的腦功能區(qū)神經(jīng)細(xì)胞,體內(nèi)的APP在β-分泌酶的作用下可以降解為Aβ,而低HDL水平可以促進(jìn)此反應(yīng)的發(fā)生,并且引起神經(jīng)毒性的級(jí)聯(lián)反應(yīng)、觸發(fā)多種免疫反應(yīng),造成神經(jīng)元的廣泛變性[26]。可能機(jī)制還包括以下兩個(gè)方面:(1) HDL可以將多余的TC轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟進(jìn)行降解,即TC的逆轉(zhuǎn)錄,從而減少血管內(nèi)壁TC的沉積,除此之外,HDL的抗ox-LDL作用,也能減少內(nèi)皮的損傷,從而延緩血管粥樣硬化的形成；相反,當(dāng)HDL水平下降時(shí),血管動(dòng)脈硬化的形呈就會(huì)增多,包括顱內(nèi)血管,進(jìn)而導(dǎo)致血流量減少,這種持續(xù)的低灌注狀態(tài)會(huì)造成神經(jīng)細(xì)胞的代謝障礙,影響認(rèn)知功能;(2)隨著血漿中HDL水平的下降,透過血腦屏障的ApoA-I會(huì)減少,脂蛋白合成數(shù)量下降,導(dǎo)致與記憶及認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞信息傳遞功能下降[27]。

LDL與HDL作用相反,可以運(yùn)載TC到外周組織細(xì)胞。王新等[28]對(duì)282例住院病人的血脂進(jìn)行分析,得出結(jié)果:AD組的LDL水平較正常對(duì)照組明顯增高,說(shuō)明LDL的增高與AD的發(fā)生存在一定相關(guān)性。但LDL對(duì)認(rèn)知功能影響的機(jī)制研究甚少,目前傾向于認(rèn)為L(zhǎng)DL對(duì)認(rèn)知功能的影響是通過對(duì)TC的轉(zhuǎn)移來(lái)產(chǎn)生作用的:當(dāng)LDL含量過高,或者其氧化物ox-LDL過量時(shí),其攜帶的TC便會(huì)堆積在動(dòng)脈壁上,引起動(dòng)脈硬化的形成,減少腦部供血及代謝,進(jìn)而影響認(rèn)知功能。也有研究表明，高LDL水平與體內(nèi)氧化應(yīng)激呈正相關(guān)[29]。而近年來(lái),研究發(fā)現(xiàn)在AD發(fā)生的早期,神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)即可觀察到DNA損傷后形成的8-羥化脫氧鳥苷(8-hydroxyl de-oxyguanosine,8-OHdG),從側(cè)面證明了AD的發(fā)生與氧化應(yīng)激的相關(guān)性[30]。LDL對(duì)認(rèn)知功能的影響是否與其氧化應(yīng)激作用相關(guān)有待進(jìn)一步研究。

3 AD與ApoE的關(guān)系

載脂蛋白是一類具有轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)作用的蛋白質(zhì),目前已報(bào)道有20余種,主要在肝臟和小腸黏膜細(xì)胞中合成,其中臨床意義較為重要且認(rèn)識(shí)比較清楚的有ApoA、ApoB、ApoC、ApoD、ApoE和Lp(a)等。ApoE基因是目前較為公認(rèn)的散發(fā)型AD易感基因,ApoE基因作為散發(fā)的AD的易感基因主要的異構(gòu)體包括三種:E2、E3、E4,而ApoE作為ApoE基因的表達(dá)蛋白,其在AD的發(fā)病機(jī)制中的作用也日益受到重視。ApoE參與腦內(nèi)TC的轉(zhuǎn)運(yùn),是腦內(nèi)重要的TC載體,并且通過其介導(dǎo)脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)淖饔脜⑴c神經(jīng)細(xì)胞的損傷及修復(fù)[31]。有研究表明:ApoE能夠影響并且促進(jìn)AD的發(fā)生與發(fā)展,其作用機(jī)制與促進(jìn)Aβ的沉積、神經(jīng)元纖維節(jié)的纏繞,損害神經(jīng)細(xì)胞、突觸功能,影響葡萄糖代謝、神經(jīng)發(fā)育、TC代謝等相關(guān)[32]。相關(guān)病理研究表明，ApoE存在于NFT、SP和大腦的淀粉樣變性中[33],從而提示，AD的發(fā)生與ApoE存在某種關(guān)聯(lián)。其作用機(jī)制可能與以下幾點(diǎn)相關(guān):(1)ApoE可以減少γ-氨基丁酸的形成,從而影響海馬的神經(jīng)發(fā)育,進(jìn)而對(duì)學(xué)習(xí)及記憶功能產(chǎn)生損害[34]。(2)ApoE可以保護(hù)氧化應(yīng)激以及繼發(fā)的脂質(zhì)過氧化。(3)tau蛋白過度磷酸化后,可以對(duì)神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響,促使NFT形成,破壞神經(jīng)元以及突觸的功能,而ApoE則被認(rèn)為與tau蛋白的異常磷酸化有關(guān)。ApoE2和ApoE3可以與tau蛋白相結(jié)合,從而形成穩(wěn)定的復(fù)合物,保護(hù)其不被過度磷酸化。而ApoE4對(duì)tau蛋白的保護(hù)作用則明顯降低,導(dǎo)致其異常磷酸化,促進(jìn)AD的發(fā)生[31]。(4)乙酰膽堿作為一種神經(jīng)遞質(zhì),其具有影響學(xué)習(xí)以及記憶功能的作用,當(dāng)ApoE含量下降時(shí),可以導(dǎo)致磷脂及TC轉(zhuǎn)運(yùn)減少,影響膽堿合成,從而減少乙酰膽堿生成。

4 總結(jié)與展望

大量研究表明,AD的發(fā)生與高TC、高LDL、低HDL呈正相關(guān),ApoE2、ApoE3對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞具有保護(hù)作用,ApoE4作用與其相反,但有部分研究得到陰性結(jié)果, 可能與性別、年齡、受教育水平以及是否服用他汀類藥物的等因素差異有關(guān)。目前針對(duì)TC、ApoE對(duì)認(rèn)知功能影響的機(jī)制研究較多,但HDL、LDL對(duì)認(rèn)知功能的作用目前傾向于認(rèn)為其通過對(duì)TC的轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)影響認(rèn)知功能,其自身對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞是否具有侵害作用有待進(jìn)一步研究。

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