周慶秋　吳　云

(1.泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院藥學(xué)部，山東 泰安　271000； 2.泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院心臟中心，山東 泰安　271000)

藥源性血小板減少癥(drug-induced thrombocytopenia，DITP)是指藥物引起血小板計數(shù)低于正常范圍，而導(dǎo)致出血等癥狀的疾病，屬于繼發(fā)性藥源性血液系統(tǒng)疾病。當(dāng)藥物所致血小板計數(shù)<100×109/L時可診斷為血小板減少，重癥可致血小板計數(shù)<50×109/L。急性冠狀動脈綜合征(ACS)及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)中須使用多種抗栓藥物，均可導(dǎo)致血小板減少癥。本研究通過對1例急性心肌梗死患者發(fā)生DITP的藥物分析，探討DITP的判定及處理措施，并提出藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，在保障患者用藥安全、有效方面發(fā)揮臨床藥師應(yīng)有的作用。

1　病歷資料

患者男性，66歲，3余月前無明顯誘因出現(xiàn)心前區(qū)壓榨性疼痛、胸悶，伴大汗，于我院行急診PCI手術(shù)治療，置入支架2枚，術(shù)后服用阿司匹林3余月，氯吡格雷1月。1天前患者無明顯誘因出現(xiàn)胸痛、胸悶，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為急性心肌梗死，給予阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg，低分子肝素0.6 ml皮下注射，后轉(zhuǎn)入我院。既往因“病竇綜合征”行雙腔起搏器植入術(shù)14年，糖尿病病史3年，高血壓病史3年，腦梗死病史1年。入院查體：體溫36.3℃，血壓127/62 mmHg，心率67次/分，雙下肢輕度浮腫。入院心電圖：起搏心率，Ⅱ、Ⅲ導(dǎo)聯(lián)ST段略抬高(< 0.1 mV)，血常規(guī)：血小板130×109/L，肌鈣蛋白0.82 ng/ml(≤0.4 ng/ml)。初步診斷：①急性心肌梗死，陳舊性心肌梗死(支架置入術(shù)后) ，心功能I級(killip分級)；②病竇綜合征，起搏器植入術(shù)后；③高血壓(2級 很高危)；④2型糖尿病；⑤腦梗死后遺癥。

入院后給予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg/d，美托洛爾47.5 mg，瑞舒伐他汀10 mg，單硝酸異山梨酯20 mg，每日1次，低分子肝素0.6 ml，每12 h 1次。慮及患者行支架植入術(shù)后未規(guī)范服用氯吡格雷，此次心肌梗死可能與支架內(nèi)血栓形成有關(guān)，給予替羅非班微量泵入，起始30 min內(nèi)滴注速度0.4 μg/(kg·min)，繼以0. 1 μg/(kg·min)速率維持滴注24 h。

入院后第2天，發(fā)現(xiàn)患者牙齦出血，小便呈茶色。急查血常規(guī)示：血小板2×109/L，大便潛血陽性。請血液科和臨床藥師緊急會診后，停用阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素，包括肝素沖管。即刻輸注冰凍血小板1個容積預(yù)防嚴(yán)重出血。入院第3天，復(fù)測血小板仍為2×109/L，牙齦出血不止，腹部皮膚出現(xiàn)出血點(diǎn)。入院第4天復(fù)查血小板55×109/L，牙齦出血癥狀好轉(zhuǎn)。入院第5天復(fù)查血小板75×109/L。入院第7天復(fù)查血小板102×109/L，患者活動后頻繁出現(xiàn)心前區(qū)疼痛、胸悶，給予阿司匹林100 mg，美托洛爾47.5 mg，瑞舒伐他汀10 mg，單硝酸異山梨酯20 mg，每日1次。臨床藥師建議給予可逆性ADP受體拮抗劑，替格瑞洛90 mg，每日2次。入院后第9天，血小板158×109/L?；颊哂谌朐旱?1天行冠脈造影術(shù)，患者血小板計數(shù)較低，低分子肝素和肝素易導(dǎo)致血小板減少，該患者應(yīng)用比伐盧定替代肝素。術(shù)中于右冠近、中段置入支架2枚。患者術(shù)后病情穩(wěn)定，出院前血小板189×109/L。出院后門診隨訪期間血小板計數(shù)始終正常。

2　分析與討論

患者入院第2天出現(xiàn)重度血小板減少，醫(yī)生排除可能的疾病原因，如免疫性血小板減少癥、再生障礙性貧血、膿毒血癥、多器官功能衰竭、血小板減少性紫癜等，考慮為藥源性血小板減少。由于抗血小板藥物和抗凝藥物均可能導(dǎo)致藥源性血小板減少，患者重度血小板減少與使用阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素和替羅非班有關(guān)。臨床藥師協(xié)助醫(yī)師排查可疑藥品?；颊叩谝淮涡泄诿}介入術(shù)治療前、后應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷，住院期間和門診隨訪血小板計數(shù)正常。此次入院血小板減少緩解后再次應(yīng)用上述藥物，未再發(fā)生血小板減少，因此可排除阿司匹林和氯吡格雷。

根據(jù)2013 ASH臨床實(shí)踐指南：成人疑似肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥(HIT)的評估與管理，肝素相關(guān)的血小板減少一般出現(xiàn)于應(yīng)用肝素初始治療后的5～14 d，有過肝素暴露者(肝素暴露史<100 d)血小板減少可發(fā)生于給藥后24 h。血小板計數(shù)減少>50%，血小板計數(shù)下限通常大于20×109/L?？砂l(fā)生靜脈或動脈血栓，皮膚壞疽，過敏樣反應(yīng)等?；颊邞?yīng)用低分子肝素2天后血小板計數(shù)下降至2×109/L，比原基礎(chǔ)值下降>50%；患者于3余月前行冠脈介入術(shù)，有過肝素暴露史，入院前1天應(yīng)用低分子肝素，入院當(dāng)天血小板計數(shù)正常。在血小板減少發(fā)生時間上，與HIT不符?；颊咧饕R床癥狀為出血，無血栓事件發(fā)生。綜上，患者HIT臨床特征不明顯。由于受實(shí)際條件限制，無法行結(jié)合HIT抗體檢測。因此參考Warkentin 4Ts評分系統(tǒng)評價患者發(fā)生HIT的可能性。血小板計數(shù)小于10×109/L，記0分；血小板減少發(fā)生時間≤2天且近期(30～100 d)有肝素暴露史，記1分；栓塞或其他合并癥無，記0分；存在其他可能引起血小板減少的原因(替羅非班)，記1分?；颊咴u分為2分，醫(yī)生和藥師判定患者屬HIT低危，因此排除低分子肝素。推測患者藥源性重度血小板減少癥為替羅非班所致。目前已有文獻(xiàn)報道替羅非班致血小板減少的發(fā)生率為1%～5%[1]，其中引起重度血小板減少(血小板計數(shù)<50×109/L)的發(fā)生率約為0.2%～0.8%[2-3]。其發(fā)病機(jī)制可能為替羅非班誘導(dǎo)血小板表面糖蛋白受體發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致產(chǎn)生新的抗原決定簇，從而被預(yù)先存在于血液中的血小板表面抗體識別。如果抗體和新的抗原決定簇產(chǎn)生交叉反應(yīng)，血小板可被免疫球蛋白包裹，從循環(huán)中清除。如果此抗原決定簇被肝臟識別，誘導(dǎo)肝攝取并自循環(huán)中清除。血液中藥物濃度減少，被肝攝取的血小板可重新回到循環(huán)中[4]。

研究表明，老年(>65歲)、低體質(zhì)量指數(shù)、低初始血小板計數(shù)(<180×109/L)是替羅非班導(dǎo)致血小板減少的獨(dú)立危險因素[5]。因此，替羅非班應(yīng)用期間應(yīng)加強(qiáng)對血小板計數(shù)的監(jiān)測。替羅非班說明書中明確指出應(yīng)用藥物后6 h 內(nèi)以及治療期間至少每天要監(jiān)測血小板計數(shù)、血紅蛋白和血球壓積。特別是應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷、替羅非班三聯(lián)抗小血板，聯(lián)合低分子肝素抗凝的患者，要密切觀察患者口腔、牙齦、皮膚黏膜及穿刺部位有無出血等。對發(fā)生過替羅非班誘導(dǎo)血小板減少的患者，因其體內(nèi)存在抗體，此后仍需禁用替羅非班。

3　小　結(jié)

患者因急性心肌梗死發(fā)作再次接受冠脈介入治療，術(shù)前應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素和替羅非班。使用替羅非班24 h，患者出現(xiàn)牙齦出血，小便呈茶色，大便潛血陽性，血小板下降至2×109/L。立即停用所有可致血小板減少的藥物，臨時輸注冰凍血小板以預(yù)防出血。患者血小板計數(shù)逐漸升高，入院第9天血小板恢復(fù)至正常水平158×109/L，行冠脈支架置入術(shù)。臨床藥師協(xié)助醫(yī)師推測該患者應(yīng)為替羅非班導(dǎo)致重度血小板減少。

通過對此例DITP的監(jiān)護(hù)，臨床藥師在工作中應(yīng)警惕易致不良反應(yīng)的藥物，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。一旦發(fā)生異常，應(yīng)立即分析原因，及時停用可疑藥物，并在治療中為醫(yī)師提供合理用藥建議。對于此例替羅非班所致重度血小板減少，臨床藥師及時上報不良反應(yīng)，并將分析結(jié)果于早交班進(jìn)行匯報?；颊咭蜃孕型Ｓ寐冗粮窭?，冠脈支架術(shù)后3個月再次行介入治療。經(jīng)藥師耐心細(xì)致宣教，患者聽取藥師建議，規(guī)范服用氯吡格雷等藥物，隨訪患者服藥依從性良好。臨床藥師作為臨床治療團(tuán)隊中的一員，應(yīng)協(xié)同醫(yī)師進(jìn)行用藥方案調(diào)整，承擔(dān)藥學(xué)監(jiān)護(hù)責(zé)任，關(guān)注患者用藥細(xì)節(jié)，切實(shí)體現(xiàn)臨床藥師的價值與意義。