由佳玉，李興強(qiáng)，孫曉紅

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，沈陽(yáng)110032)

血管性輕度認(rèn)知障礙(VaMCI)是指由血管性因素引起的，或與血管性因素相關(guān)的輕度認(rèn)知損害綜合征，主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能、處理速度、語(yǔ)言和記憶等方面的障礙[1]。血管性因素是導(dǎo)致VaMCI最終發(fā)展至血管性癡呆(VaD)的重要原因，而血管性因素由于其可預(yù)防性和可干預(yù)性，為VaMCI的預(yù)防、治療并延緩其發(fā)展至VaD提供了可能性。平均每年有10%的VaMCI患者進(jìn)展為VaD，2年后約19%的VaMCI患者進(jìn)展為VaD，23%進(jìn)展為阿爾茨海默病或癡呆，5年后46%進(jìn)展為癡呆[2]。因此，隨著研究的深入，VaMCI越來(lái)越受到人們的重視?，F(xiàn)將VaMCI的危險(xiǎn)因素、病理生理學(xué)、影像學(xué)特點(diǎn)以及診斷治療方法綜述如下。

1　VaMCI的病理生理學(xué)

VaMCI可以來(lái)源于各種各樣的血管性病變。腦白質(zhì)損傷對(duì)信息傳遞的準(zhǔn)確性、大腦功能、認(rèn)知健康產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。腦白質(zhì)病變通過(guò)減少額葉葡萄糖利用率、減少全腦皮質(zhì)血流量、破壞大腦的連接來(lái)影響大腦的結(jié)構(gòu)和功能。此外，由于纖維裸露的髓鞘也會(huì)參與神經(jīng)可塑性及運(yùn)動(dòng)技能學(xué)習(xí)，因此髓鞘損傷也會(huì)損傷這些功能，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[3]。膽堿能機(jī)制對(duì)腦血流起到正向調(diào)節(jié)的作用，擴(kuò)散的白質(zhì)病變?cè)斐芍醒胼S突基底前腦膽堿能系統(tǒng)輻射廣泛斷開(kāi)，從而導(dǎo)致腦的低灌注，進(jìn)而影響認(rèn)知功能。炎性反應(yīng)可改變血腦屏障的通透性，致使腦組織缺血缺氧，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷和認(rèn)知功能障礙。

2　VaMCI的危險(xiǎn)因素

VaMCI的危險(xiǎn)因素包括不可干預(yù)因素和可干預(yù)因素，不可干預(yù)因素包括年齡、性別、遺傳、文化水平等，可干預(yù)因素包括高血脂、高血壓、糖尿病、缺血性卒中史、高同型半胱氨酸(Hcy)血癥、抗心磷脂抗體(ACA)、吸煙及飲酒史等。

2.1　高血壓病

一項(xiàng)納入918例人群的研究[4]證實(shí)，高血壓是VaMCI的危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)，控制血壓能夠降低VaMCI患病率[5]。長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成、血管內(nèi)皮功能紊亂，腦血管失去自我調(diào)節(jié)功能，從而影響腦灌注，導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[6]。

2.2　糖尿病

糖尿病是VaMCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期高血糖會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)膜增厚，同時(shí)引起腦無(wú)氧代謝及酸中毒，從而造成腦缺血缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[6]。

2.3　心臟病

冠心病、心律失常都是VaMCI的危險(xiǎn)因素，其中心房顫動(dòng)(AF)是最常見(jiàn)的室上性心律失常。AF引起認(rèn)知功能障礙的機(jī)制包括：AF栓子脫落引起腦卒中、心輸出量減少引起的腦血流低灌注、口服抗凝藥物導(dǎo)致腦微出血以及AF引起的炎性反應(yīng)等[7]。已有研究[8]證明，AF是VaMCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.4　脂代謝異常

近期研究表明，VaMCI患者血清膽固醇水平顯著升高，而低密度脂蛋白水平則無(wú)明顯差異。長(zhǎng)期高膽固醇血癥會(huì)導(dǎo)致腦動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，腦血管內(nèi)皮功能減弱，損害大腦的新陳代謝，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[9]。但血清膽固醇水平也不是越低越好，多項(xiàng)研究證實(shí)，長(zhǎng)期低血清膽固醇水平也會(huì)導(dǎo)致VaMCI，且在老年期，高血清膽固醇水平可能降低VaMCI進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[10]。綜上所述，早期暴露于高膽固醇和高低密度脂蛋白水平是VaMCI的危險(xiǎn)因素。

2.5　Hcy和尿酸(UA)升高

Hcy是一種含硫的非必需氨基酸，高Hcy血癥可使小血管損傷，導(dǎo)致無(wú)癥狀性腦梗死、腦白質(zhì)損傷。UA在機(jī)體內(nèi)是一種天然水溶性的抗氧化劑，高UA血癥伴隨著助氧化劑的產(chǎn)生，從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂、腦白質(zhì)高信號(hào)，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷[11]。最新研究[12]證實(shí)，血清Hcy和UA水平可作為腦小血管病患者VaMCI的預(yù)測(cè)因子。

2.6　胱抑素C升高

胱抑素C是人體有核細(xì)胞合成并分泌的一種低分子量堿性非糖基化蛋白質(zhì)，幾乎完全被近端腎小管重吸收并降解。胱抑素C對(duì)認(rèn)知造成影響的可能機(jī)制包括β樣淀粉蛋白的產(chǎn)生、神經(jīng)元再生、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)變性及氧化應(yīng)激反應(yīng)等。目前研究[13]證明，在腎功能正常的范圍內(nèi)，高胱抑素C水平會(huì)降低認(rèn)知功能。

2.7　ACA升高

ACA是一種以血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜上帶負(fù)電荷的心磷脂作為靶抗原的自身免疫性抗體。ACA升高會(huì)破壞血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能，還會(huì)誘發(fā)腦血管內(nèi)血栓形成。ACA已被證實(shí)與卒中的發(fā)展有關(guān)，但是其影響認(rèn)知功能的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[14]。

2.8　脂質(zhì)過(guò)氧化

脂質(zhì)過(guò)氧化指標(biāo)包括脂質(zhì)過(guò)氧化物、4-羥基壬烯酸和8-異前列腺素。這些活性氧物質(zhì)可以損傷線粒體功能和DNA的修復(fù)系統(tǒng)，致使神經(jīng)元細(xì)胞損傷甚至凋亡，從而影響認(rèn)知功能。因此，脂質(zhì)過(guò)氧化是VaMCI的危險(xiǎn)因素。同時(shí)，脂質(zhì)過(guò)氧化比率的升高會(huì)減弱運(yùn)動(dòng)對(duì)認(rèn)知功能的改善[15]。

2.9　其他

重度吸煙(超過(guò)40支/d)與VaMCI的發(fā)病呈正相關(guān)[16]。重度飲酒(乙醇含量超過(guò)80 mL/d)會(huì)誘導(dǎo)腦內(nèi)N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體上調(diào)，停止飲酒后，上調(diào)的受體不再受抑制反而導(dǎo)致過(guò)量的鈣離子涌入細(xì)胞造成細(xì)胞毒性反應(yīng)，從而影響認(rèn)知功能[17]。 載脂蛋白E4(Apo E4)對(duì)認(rèn)知功能的影響仍有爭(zhēng)議，Sakurai等[18]研究表明，Apo E4會(huì)導(dǎo)致VaMCI患者的步態(tài)控制能力及認(rèn)知功能下降，而Majid Barekatain等認(rèn)為血漿Apo E4水平與VaMCI無(wú)明顯相關(guān)性。

值得一提的是，最新研究發(fā)現(xiàn)了一些VaMCI的保護(hù)性因素。在VaMCI患者中，Apo E2通過(guò)防止Aβ沉積、減輕皮質(zhì)萎縮，從而延緩VaMCI的進(jìn)展[19]。體育活動(dòng)有增加腦血流量、保護(hù)心血管系統(tǒng)、預(yù)防和治療抑郁、改善睡眠質(zhì)量等作用，不僅可以減少VaMCI的患病率，還可改善患病人群的認(rèn)知功能，且與年齡、是否接受藥物治療無(wú)關(guān)。

3　VaMCI的臨床表現(xiàn)

VaMCI的臨床表現(xiàn)與血管病變的種類、部位和程度有關(guān)。腦梗死是腦血管病變最常見(jiàn)的類型，不同部位的腦梗死表現(xiàn)出不同的認(rèn)知領(lǐng)域損傷。額葉損傷主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙，考慮是由腦梗死破壞了前額-皮質(zhì)下環(huán)路所致，另外額葉受損還可導(dǎo)致注意力下降等癥狀。基底節(jié)區(qū)梗死患者存在語(yǔ)言流暢性障礙，尤其是在語(yǔ)言的復(fù)述和流暢性方面，這可能與基底節(jié)區(qū)纖維與感覺(jué)皮質(zhì)交互作用有關(guān)[20]。顳葉受損特別是海馬部位受損更易出現(xiàn)明顯的記憶力(延遲回憶)、定向力、抽象能力和計(jì)算力的損害，雙側(cè)海馬病變時(shí)可出現(xiàn)明顯記憶障礙，尤其是近記憶障礙[21]。由于額葉-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質(zhì)回路參與了注意力、執(zhí)行功能和情感的調(diào)節(jié)，因此丘腦損傷可以導(dǎo)致上述功能障礙。頂葉梗死主要表現(xiàn)為命名、抽象思維、注意力與計(jì)算力的下降。枕葉為視覺(jué)中樞，因此枕葉受損可出現(xiàn)視空間和結(jié)構(gòu)功能障礙。

4　VaMCI的影像學(xué)特點(diǎn)

VaMCI典型的影像學(xué)表現(xiàn)為腦梗死、腦白質(zhì)高信號(hào)、腦萎縮等，可為VaMCI和遺忘性輕度認(rèn)知功能障礙(aMCI)的鑒別提供依據(jù)。腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變與認(rèn)知功能障礙的病理學(xué)相關(guān)，最新研究表明，VaMCI廣泛的白質(zhì)損害主要分布在顳葉、扣帶回和舌回，以及胼胝體和雙側(cè)后腦室周?chē)べ|(zhì)下結(jié)構(gòu)；而aMCI的白質(zhì)損害主要在上縱束、外囊、扣帶回、矢狀層和穹隆、內(nèi)囊、放射冠和丘腦輻射[1]。在皮質(zhì)萎縮方面，VaMCI主要累及額葉區(qū)域，而aMCI主要累及后皮質(zhì)區(qū)。在海馬體積減少方面兩者也存在差異，VaMCI主要表現(xiàn)為海馬左側(cè)下托、前下托和右側(cè)CA4/DG區(qū)域體積顯著減少，而aMCI海馬區(qū)域萎縮程度則更加廣泛。因此，下托體積減少可能是導(dǎo)致VaMCI患者記憶功能障礙的原因之一[22]。

5　VaMCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，在世界范圍內(nèi)尚無(wú)公認(rèn)的VaMCI診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一使VaMCI的研究嚴(yán)重受限。2016年，田金洲等[23]從2011年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)和美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(ASA)提出的血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)診斷標(biāo)準(zhǔn)和2014年VASCOG發(fā)布的與《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第5版)》一致的VaMCI診斷標(biāo)準(zhǔn)中提取出了一個(gè)更適合臨床研究的VaMCI的診斷共識(shí)：①神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)證實(shí)存在認(rèn)知功能損害，1個(gè)以上認(rèn)知領(lǐng)域確定的損害或2個(gè)以上領(lǐng)域臨界的損害(臨界損害指在年齡匹配常模的第5%～10%或常模均值的1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)；②結(jié)構(gòu)影像學(xué)證實(shí)存在腦血管病，包括多發(fā)腔隙性腦梗死、關(guān)鍵部位腦梗死及腦白質(zhì)病變；③腦血管病和認(rèn)知功能損害之間具有相關(guān)性或足以構(gòu)成認(rèn)知損害的原因(如認(rèn)知損害發(fā)生在腦血管病3個(gè)月內(nèi)或Hachinski缺血評(píng)分≥7分，或無(wú)腦血管事件發(fā)生，但存在信息處理速度和/或執(zhí)行功能明顯減退證據(jù)，且具備步態(tài)、小便、人格異常特征之一)；④日常生活能力在正常范圍；⑤不符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑥除外認(rèn)知功能損害的其他原因。上述6條全部符合者可診斷為VaMCI。

6　VaMCI的預(yù)防與治療

6.1　一級(jí)預(yù)防

控制VaMCI的危險(xiǎn)因素是一級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵。高血壓病患者應(yīng)將血壓控制在正常范圍內(nèi)，糖尿病患者應(yīng)積極控制血糖，中年高膽固醇血癥患者可口服他汀類藥物調(diào)脂治療。通過(guò)控制這些可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，可以在一定程度上延緩VaMCI向VaD進(jìn)展。

6.2　二級(jí)預(yù)防

對(duì)于已出現(xiàn)卒中或VaMCI的患者，應(yīng)對(duì)血管性因素進(jìn)行干預(yù)。對(duì)于有卒中史的患者，給予抗血小板藥物聯(lián)合他汀類藥物可以有效預(yù)防卒中再發(fā)，從而預(yù)防VaMCI發(fā)生或延緩其進(jìn)展。

6.3　改善認(rèn)知功能

傳統(tǒng)的膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊等可以改善VaMCI患者的認(rèn)知功能，這可能是因?yàn)槟憠A酯酶抑制劑可增加乙酰膽堿在突觸間隙的有效性，且膽堿酯酶抑制劑也被證明可以增加腦血流量，這為膽堿酯酶抑制劑改善VaMCI的認(rèn)知功能提供了可能性[24]。服用加蘭他敏24周，可以改善VaMCI患者的認(rèn)知能力和執(zhí)行功能[25]?？ò屠∫彩且环N膽堿酯酶抑制劑，因其有透明貼劑，為吞咽困難的患者提供了一種更方便的給藥途徑，可增加患者的依從性。美金剛是一種N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體拮抗劑，可以改善認(rèn)知功能，且與膽堿酯酶抑制劑相比，其安全性、耐受性更好，不良反應(yīng)更少。銀杏葉制劑可以改善VaMCI的認(rèn)知功能，但其改善認(rèn)知功能的程度有限，仍需進(jìn)一步研究其安全性及有效性[26]。尼莫地平治療VaMCI的臨床研究較少，治療VaMCI的有效證據(jù)尚不充足。祖國(guó)醫(yī)學(xué)中的針刺療法對(duì)于VaMCI的認(rèn)知和記憶功能改善有一定療效，但仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本繼續(xù)研究。此外，臨床上仍在探索的新型藥劑還有血管擴(kuò)張劑、δ-9-四氫大麻酚、抗凝藥物等。

7　展望

VaMCI可進(jìn)展為VCI甚至VaD，因此VaMCI的診斷、治療和預(yù)防顯得尤為重要。目前針對(duì)VaMCI的研究相對(duì)較少，診斷標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一也為其研究帶來(lái)很大難度。目前仍需要大量研究明確發(fā)病機(jī)制、防治措施，爭(zhēng)取做到早診斷、早治療，從而降低發(fā)病率，改善患者預(yù)后，減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Yu Y, Liang X, Yu H, et al. How does white matter microstructure differ between the vascular and amnestic mild cognitive impairment[J]. Oncotarget, 2017,8(1):42-50.

[2] Tham W, Auchus AP, Thong M, et al. Progression of cognitive impairment after stroke: one year results from a longitudinal study of Singaporean stroke patients[J]. J Neurol Sci, 2002,203-204:49-52.

[3] Iadecola C. The pathobiology of vascular dementia[J]. Neuron, 2013,80(4):844-866.

[4] Reitz C, Tang MX, Manly J, et al. Hypertension and the risk of mild cognitive Impairment[J].Arch Neurol, 2007,64(12):1734-1740.

[5] Peters R, Beckett N, Forette F, et al. Incident dementia and blood pressure lowering in the Hypertension in the Very Elderly Trial cognitive function assessment (HYVET-COG): a double-blind, placebo controlled trial[J]. Lancet Neurol, 2008,7(8):683-689.

[6] An XL, Li CL. Analysis of risk factors for vascular cognitive impairment in patients with cerebral infarction[J]. Cell Biochem Biophys, 2015,71(2):673-677.

[7] Kalantarian S, Ruskin JN. Atrial fibrillation and cognitive decline: phenomenon or epiphenomenon[J]. Cardiol Clin, 2016,34(2):279-285.

[8] Alonso A, Knopman DS, Gottesman RF, et al. Correlates of dementia and mild cognitive impairment in patients with atrial fibrillation: the Atherosclerosis Risk in Communities Neurocognitive Study(ARIC-NCS)[J]. J Am Heart Assoc, 2017,6(7):e006014.

[9] Kivipelto M, Helkala EL, Hanninen T, et al. Midlife vascular risk factors and late-life mild cognitive impairment: a population-based study[J]. Neurology, 2001,56(12):1683-1689.

[10] Tukiainen T, Jylanki P, Makinen VP, et al. Mild cognitive impairment associates with concurrent decreases in serum cholesterol and cholesterol-related lipoprotein subclasses[J]. J Nutr Health Aging, 2012,16(7):631-635.

[11] Vannorsdall TD, Jinnah HA, Gordon B, et al. Cerebral ischemia mediates the effect of serum uric acid on cognitive function[J]. Stroke, 2008,39(12):3418-3420.

[12] Wang T, Sun ZW, Shao LQ, et al. Diagnostic values of serum levels of homocysteine and uric acid for predicting vascular mild cognitive impairment in patients with cerebral small vessel disease[J]. Med Sci Monit, 2017,23:2217-2225.

[13] Wei Y, Wei YK, Zhu J. Early markers of kidney dysfunction and cognitive impairment among older adults[J]. J Neurol Sci, 2017,375:209-214.

[14] de Godoy JM, de Godoy MR, Cipulo JP, et al. Vascular dementia and anticardiolipin antibodies[J]. Med Sci Monit, 2005,11(9):430-433.

[15] Suridjan I, Herrmann N, Adibfar A, et al. Lipid peroxidation markers in coronary artery disease patients with possible vascular mild cognitive impairment[J]. J Alzheimers Dis, 2017,58(3):885-896.

[16] Rusanen M, Kivipelto M, Jr QC, et al. Heavy smoking in midlife and long-term risk of Alzheimer disease and vascular dementia[J]. Arch Intern Med, 2011,171(4):333-339.

[17] Ruitenberg A, Swieten JC, Hofman A, et al. Alcohol consumption and risk of dementia: results from the rotterdam study[J]. Lancet, 2000,21(9303):281-286.

[18] Sakurai R, Monteroodasso M. Apolipoprotein E4 allele and gait performance in mild cognitive impairment: results from the gait and brain study[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.2017，72(12):1676-1682.

[19] Kim YJ, Seo SW, Park SB, et al. Protective effects of APOE e2 against disease progression in subcortical vascular mild cognitive impairment patients: a three-year longitudinal study[J]. Sci Rep, 2017,7(1):1910.

[20] 宓特,屈傳強(qiáng),王翔,等.不同部位急性腦梗死的認(rèn)知功能障礙特點(diǎn)分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2016,96(15):1205-1207.

[21] 呂林利,張琛,尹世敏,等.急性腦梗死患者認(rèn)知障礙與梗死部位的相關(guān)研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病,2017,34(1):51-55.

[22] Li X, Li D, Li Q, et al. Hippocampal subfield volumetry in patients with subcortical vascular mild cognitive impairment[J]. Sci Rep, 2016,6:20873.

[23] 田金洲,解恒革,秦斌,等.中國(guó)血管性輕度認(rèn)知損害診斷指南[J].中華內(nèi)科雜志,2016,55(3):249-256.

[24] Ceravolo R, Volterrani D, Tognoni G, et al. Cerebral perfusional effects of cholinesterase inhibitors in Alzheimer disease[J]. Clin Neuropharmacol, 2004,27(4):166-170.

[25] Auchus AP, Brashear HR, Salloway S, et al. Galantamine treatment of vascular dementia: a randomized trial[J]. Neurology, 2007,69(5):448-458.

[26] Demarin V, Basic KV, Trkanjec Z, et al. Efficacy and safety of Ginkgo biloba standardized extract in the treatment of vascular cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial[J]. Neuropsychiatr Dis Treat, 2017,13:483-490.