景 菲，張 偉

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南 250011）

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）中較為常見的類型。其病因不明，起病隱匿，臨床主要表現(xiàn)為干咳、漸進(jìn)性呼吸困難或活動(dòng)后氣喘。IPF病理表現(xiàn)為彌漫性的肺泡炎癥及其結(jié)構(gòu)紊亂，高分辨率CT表現(xiàn)為以雙側(cè)和肺底部為主、胸膜下分布的網(wǎng)狀影或蜂窩影。IPF的發(fā)病率目前國(guó)內(nèi)的統(tǒng)計(jì)為12.2%～16.5%[1]。原發(fā)性支氣管肺癌（LC）為起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，2006－2011年我國(guó)肺癌5年患病率男性為84.6（1/10萬），女性為45.6（1/10萬），分別居惡性腫瘤第2位和第4位[2]。2011年IPF循證診療指南提出特發(fā)性肺纖維化易合并肺癌、肺栓塞等疾病[3]。近年來，國(guó)內(nèi)外研究[4]均已證實(shí)特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者合并肺癌（IPF-LC）的發(fā)生率要高于普通人群。然而，目前IPF-LC處于診治困難，治療方法有限，預(yù)后不佳的窘境，有醫(yī)家采用“通絡(luò)法”治療IPF-LC取得了一定的臨床效果，因此，本文試從“久病入絡(luò)”角度探討IPF-LC的發(fā)病機(jī)制及治療方法，以期為臨床治療提供新思路。

1 “絡(luò)病學(xué)說”及肺絡(luò)

絡(luò)脈是經(jīng)脈的細(xì)小分支，氣血運(yùn)行緩慢，有醫(yī)家將絡(luò)脈分為氣絡(luò)和血絡(luò)。絡(luò)病首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，若邪氣客于絡(luò)脈，則絡(luò)中津液、氣血運(yùn)行受阻，導(dǎo)致痰濁瘀血痹阻形成絡(luò)病。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》提出：“凡人臟腑之外，必有脈絡(luò)拘拌，絡(luò)中乃聚血之地?！币虼宋迮K六腑均有絡(luò)脈，張志聰認(rèn)為：“蓋絡(luò)乃經(jīng)脈之支別，如肺之經(jīng)脈……即其間所見之絡(luò)脈，乃肺之絡(luò)?！狈谓j(luò)亦氣絡(luò)、血絡(luò)之分，氣絡(luò)行于衛(wèi)外以溫分肉、肥腠理、司開合、御外邪，行于體內(nèi)以滋潤(rùn)臟腑，促進(jìn)氣體交換；肺血絡(luò)運(yùn)載血液，諸脈之血流經(jīng)于肺之血絡(luò)，以助心氣充盛，運(yùn)行血液。陳云等[5]認(rèn)為，氣管、各級(jí)支氣管及其所屬的神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)大體相當(dāng)于肺氣絡(luò)，肺臟血管及淋巴管則大體相當(dāng)于肺血絡(luò)，因此肺絡(luò)可以維持肺臟結(jié)構(gòu)和功能。熊露等[6]認(rèn)為，肺絡(luò)是調(diào)節(jié)氣機(jī)、氣化的重要場(chǎng)所，可以包括肺血液、淋巴循環(huán)、氣體交換系統(tǒng)及間質(zhì)免疫系統(tǒng)。

2 “久病入絡(luò)”之病因病機(jī)

絡(luò)脈細(xì)小，氣血稍弱，易受邪侵襲，若為正虛之人則更易感邪，加之臟腑氣血虧虛，運(yùn)行無力，故纏綿難愈，久則入絡(luò)，導(dǎo)致虛瘀毒互結(jié)而發(fā)病，因此，絡(luò)病本質(zhì)為虛。《素問·痹論》云：“病久入深，營(yíng)衛(wèi)之行澀。經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不通。”劉敏等[7]認(rèn)為“滯塞不通”是絡(luò)病發(fā)病的基本特點(diǎn)。毛秉豫[8]認(rèn)為“久病入絡(luò)為瘀”與紅細(xì)胞變形異常有密切關(guān)系。雷燕[9]認(rèn)為，絡(luò)病病程可達(dá)數(shù)年，屬沉病痼疾，經(jīng)久不愈，加之絡(luò)脈細(xì)小，容易阻滯，因此可出現(xiàn)血阻、痰結(jié)等絡(luò)瘀表現(xiàn)，且絡(luò)病病位較深，病情頑固，不容易痊愈。由此可見，久病入絡(luò)，氣血虧虛，臟腑虛損，絡(luò)脈氣血無力，導(dǎo)致瘀毒內(nèi)停，臨床上出現(xiàn)出血、滿悶、疼痛、面黑、脈澀、舌紫暗等表現(xiàn)。痰凝、血瘀等病理變化，又可以進(jìn)一步導(dǎo)致絡(luò)脈空虛、邪氣留滯，兩者相互膠結(jié)，日久蘊(yùn)毒化熱加重病情。正如葉天士所言：“邪與氣血兩凝，結(jié)聚絡(luò)脈?！币虼耍鎏刀痉e于絡(luò)脈是絡(luò)病的基本病理變化，臟腑虛損為絡(luò)病本質(zhì)。

3 IPF-LC的現(xiàn)代研究

目前，對(duì)于IPF-LC的具體發(fā)病機(jī)制并未完全明確[10]。有學(xué)者[11-12]認(rèn)為，IPF的彌漫性肺泡炎癥及纖維化可造成上皮細(xì)胞的損傷，損傷的肺泡上皮反復(fù)增生，可導(dǎo)致不典型增生及鱗狀細(xì)胞化生，從而對(duì)致癌因素更敏感，此外，肺部淋巴管可以被肺間質(zhì)纖維化瘢痕阻塞，造成局部潛在的致癌物質(zhì)增多，最后進(jìn)展為具有侵襲性的腫瘤細(xì)胞。研究[13-14]認(rèn)為，IL-1 、IL-6 、TGF-β等細(xì)胞因子可以增加MET及HGF的表達(dá)，從而引起受損上皮區(qū)域的增生修復(fù)，最終導(dǎo)致成纖維細(xì)胞活化造成細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積，從而引起腫瘤的發(fā)生。KANAJI N等[15]研究發(fā)現(xiàn)，IPF-LC中鱗癌的發(fā)生率（35%）要明顯高于非IPF-LC的患者（13%）。IPF的胸部影像學(xué)主要表現(xiàn)為以雙下肺基底部、外周帶分布為主的網(wǎng)狀影和毛玻璃影，病變較重的區(qū)域，可出現(xiàn)牽拉性支氣管及細(xì)支氣管擴(kuò)張或蜂窩樣的改變。有研究[16-17]顯示，IPF-LC患者的肺癌影像學(xué)特點(diǎn)主要表現(xiàn)為團(tuán)塊樣、結(jié)節(jié)狀、分葉狀及毛刺樣，有時(shí)也可見到空洞，而這些表現(xiàn)常發(fā)生在肺纖維化程度較嚴(yán)重的肺周邊附近胸膜的區(qū)域。鄂林寧等[18]認(rèn)為，肺間質(zhì)纖維化合并肺癌的CT表現(xiàn)呈多樣且不典型性。張楠等[16]研究發(fā)現(xiàn)，大部分IPF-LC患者已處于腫瘤中晚期。然而目前IPF仍缺乏有效的治療手段，臨床大多采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等治療，但患者預(yù)后不佳，而在IPF的基礎(chǔ)上合并肺癌無疑是雪上加霜，治療手段極為受限。同時(shí)因IPF患者肺功能受損，加之長(zhǎng)期應(yīng)用激素及免疫抑制劑，患者自身免疫力下降，使得LC的治療方案難以應(yīng)用。

4 從“久病入絡(luò)”探討IPF-LC的發(fā)病機(jī)制

4.1 肺氣虧損，絡(luò)虛不榮 在中醫(yī)學(xué)中，根據(jù)IPF的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“肺痹”“肺痿”“喘證”等范疇?！侗孀C錄》曰：“肺痹之成于氣虛，盡人而不知也……肺氣受傷，而風(fēng)寒濕之邪遂填塞肺竅而成痹矣?！币虼耍贗PF基礎(chǔ)上發(fā)展而來的IPF-LC的發(fā)生與肺氣虛密切相關(guān)。肺主氣司呼吸，通過宣發(fā)與肅降作用實(shí)現(xiàn)與自然界清氣的交換，并結(jié)合人體水谷精氣形成一身之氣，故氣乃肺之充，氣病則肺病，肺病則氣亦病。IPF-LC臨床中表現(xiàn)咳嗽、氣喘、乏力等癥狀均為肺氣虛表現(xiàn)。IPF-LC病程日久，勢(shì)必累及脾腎二臟，因此，IPF-LC在發(fā)展過程中可出現(xiàn)肺腎氣虛、肺脾氣虛等各種不同證候類型的虛證，這些虛癥皆以肺氣虛、絡(luò)虛為基礎(chǔ)，中醫(yī)認(rèn)為，人體氣血陰陽均由臟腑精氣化生，肺絡(luò)隸屬于肺臟，因此肺臟虛則肺絡(luò)虛，肺氣虛則肺絡(luò)氣虛。脾為肺之母，肺依靠脾氣散精得以供養(yǎng)，脾化生的水谷精微物質(zhì)又依賴肺的宣發(fā)肅降功能以輸布周身。脾氣虧虛，無力健運(yùn)津液，凝聚成痰，上貯于肺，阻滯肺之氣機(jī)，引起血瘀痰結(jié)之證，也會(huì)進(jìn)一步加重肺氣虛?！夺t(yī)門法律·肺痿肺癰門》云：“肺痿者，……總由腎中津液小輸于肺，肺失所養(yǎng)，轉(zhuǎn)枯成燥，然后成之?！盜PF-LC病程日久，導(dǎo)致腎氣衰憊，腎不納氣，動(dòng)則氣喘尤甚。而肺脾腎三臟受損，導(dǎo)致肺絡(luò)氣血不足、絡(luò)脈空虛進(jìn)而加重患者病情。

4.2 痰瘀毒結(jié)，痹阻肺絡(luò) 《靈樞·百病始生》篇云：“虛邪之中人也，始于皮膚，皮膚緩則膝理開，開則邪從毛發(fā)入，入則抵深，……留而不去，則傳舍于絡(luò)脈?！苯j(luò)脈細(xì)窄易滯，氣血運(yùn)行緩慢，一旦絡(luò)脈受外邪侵襲則會(huì)阻滯絡(luò)中氣血津液的運(yùn)行輸布，導(dǎo)致痰濁瘀血痹阻絡(luò)脈發(fā)病。津液出入于絡(luò)脈內(nèi)外，依賴絡(luò)脈陽氣以正常運(yùn)行輸布周身，若客肺絡(luò)，津液運(yùn)化出入異常，則易導(dǎo)致痰濕內(nèi)蘊(yùn)，而痰濕阻滯肺絡(luò)氣血運(yùn)行，氣不行血，進(jìn)而導(dǎo)致肺絡(luò)血瘀加重，痰濁瘀血相互膠著，阻礙肺氣宣發(fā)肅降、影響肺之生理功能而加重病情。IPF-LC患者的咳嗽咳痰、胸悶胸痛等臨床表現(xiàn)均可認(rèn)為是痰濁瘀血阻滯肺絡(luò)所致?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，肺組織細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡、信號(hào)傳導(dǎo)通路失調(diào)相當(dāng)于中醫(yī)理論中的肺之氣絡(luò)損傷，肺血管內(nèi)皮損傷相當(dāng)于肺血絡(luò)損傷，而IPF-LC疾病發(fā)展過程中所發(fā)生的血小板激活、凝血亢進(jìn)，細(xì)胞外基質(zhì)沉積，免疫炎性反應(yīng)，活性氧自由基增多等，可分別對(duì)應(yīng)于中醫(yī)理論中的瘀、痰、毒等病理因素。肺絡(luò)虧虛，痰瘀伏于絡(luò)脈，若遇誘因，便可急性發(fā)病，表現(xiàn)為肺熱痰瘀之象，亦可邪氣漸積，郁而化熱，熱變成毒，形成痰瘀毒瘀互結(jié)之局面。無論是急性發(fā)病還是緩慢進(jìn)展，肺絡(luò)損傷不斷加重，痰瘀程度不斷加深，終致肺絡(luò)被毒瘀浸漬，失去正常絡(luò)脈的結(jié)構(gòu)和功能。腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲與轉(zhuǎn)移高度依賴新生血管的形成，而新生的微血管僅排列單層內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌及基底膜薄弱或缺如，這種改變有利于腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給及侵襲與轉(zhuǎn)移，客觀上具備了“絡(luò)毒”的致病特征[19-20]。

5 IPF-LC的治療原則

5.1 培土生金，益氣榮絡(luò) IPF-LC根本的發(fā)病原因?yàn)榉螝馓?，肺氣虛則應(yīng)補(bǔ)氣，氣旺則血行，推動(dòng)血液灌輸肺絡(luò)及周身組織。脾胃為后天之本，亦為肺之“母”，脾胃健運(yùn)則肺絡(luò)得以補(bǔ)充滋養(yǎng)、氣血得以充盛，有利于病情得以控制。高勇等[21]研究發(fā)現(xiàn)用益氣扶正藥物人參皂普Rg3可抑制誘導(dǎo)的新生血管形成從而抑制Lewis肺癌的生長(zhǎng)。2006中國(guó)《肺癌NCCN指南》將人參皂普Rg3作為靶向抗腫瘤新生血管藥，表明益氣扶正藥物可能會(huì)通過改善機(jī)體免疫功能以抑制腫瘤新生血管形成，達(dá)到抑瘤生長(zhǎng)、抗瘤轉(zhuǎn)移的目的[22]。劉嘉湘[23]研究證實(shí)，益氣養(yǎng)陰解毒方治療非小細(xì)胞肺癌，可以穩(wěn)定瘤體大小，提高患者免疫功能和生存質(zhì)量。

5.2 祛痰化瘀，解毒通絡(luò) 《醫(yī)學(xué)真經(jīng)》云：“通絡(luò)之法各有不同，調(diào)氣以和血，調(diào)血以和氣，通也；下逆者使之上行，中結(jié)者使之旁達(dá)，亦通也，虛者助之使通”。肺為血臟，則易痰凝瘀滯，加之IPF-LC患者病勢(shì)多纏綿，久病入絡(luò)，痰濁瘀血毒結(jié)于肺絡(luò)之中，導(dǎo)致咳喘、氣促嚴(yán)重、動(dòng)則尤甚，或身體瘦削、無力等重癥。葉天士有言“久則邪正混處其間，草木不能見效，當(dāng)以蟲奴疏逐”。近幾年，蟲類藥物在治療IPF-LC方面得到了越來越多醫(yī)家的重視。蟲類藥善于活血祛瘀，散結(jié)消徵通絡(luò)，作用力量大，起效迅速?！侗静輩R言》謂水蛭“逐惡血、瘀血之要藥也”。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》有言：“蜈蚣，走竄之力最速，內(nèi)而臟腑，外而經(jīng)絡(luò)，凡氣血凝聚之處皆能開之?！睆垈ソ淌谕ㄟ^慎用蟲類藥物，發(fā)揮其善于走竄攻逐、達(dá)經(jīng)通絡(luò)的特點(diǎn)，通過中藥膏方的形式，攻補(bǔ)兼施，在IPF-LC的治療中收到良好成效。

6 結(jié)論

IPF-LC是臨床中的難治病，治療方法有限，患者預(yù)后極差，而絡(luò)病學(xué)說的研究與發(fā)展為IPF-LC的診療提供了新的辨證思路，并取得了一定的臨床療效，葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中多次指出“經(jīng)幾年宿病，病必在絡(luò)”，本文從“久病入絡(luò)”角度分析，認(rèn)為IPF-LC的發(fā)病機(jī)制為肺氣虧虛，肺絡(luò)不榮，日久痰虛瘀毒互結(jié)，可將益氣榮絡(luò)，活血化瘀，解毒通絡(luò)作為其治則，希望可以為臨床治療IPF-LC提供新的思路。

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