陳白浪，魏民新

(1 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津300052；2 深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院)

冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)是冠狀動脈粥樣硬化多支病變的主要治療方案，其中移植血管的選擇至關(guān)重要。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，CABG中的移植血管從最初的大隱靜脈到乳內(nèi)動脈、橈動脈，再到動靜脈的聯(lián)合移植，取得了很大的進(jìn)展。然而，僅以自體動靜脈作為CABG移植血管的來源不可避免地會遇到移植血管短缺的問題。為解決這個問題，同時減少自體血管取材并發(fā)癥的發(fā)生，學(xué)者們開始著手人工血管的研制，其中組織工程血管的研制為解決移植血管短缺問題提供了新的思路?，F(xiàn)將目前CABG中移植血管的選擇應(yīng)用進(jìn)展情況綜述如下。

1 自體靜脈作為移植血管

大隱靜脈因其位置表淺、取材簡便，很早就作為移植血管用于CABG中，且在很長一段時間內(nèi)被作為標(biāo)準(zhǔn)移植血管而沿用。但由于其遠(yuǎn)期通暢率較差，現(xiàn)更多的被用于動靜脈聯(lián)合移植術(shù)中。然而隨著新技術(shù)的出現(xiàn)，如外支架、無接觸技術(shù)、基因療法、抑制平滑肌增生的藥物等，大隱靜脈的遠(yuǎn)期通暢率得到了顯著的提升。

近年來，通過在靜脈移植血管外加人工材料的外支架，顯著提高了靜脈移植血管的遠(yuǎn)期通暢率。不同材料對靜脈移植血管遠(yuǎn)期通暢率的影響也有不同的效果，目前用于外支架的材料有聚乙醇酸、滌綸等。郭占芳等[1]研究了非限制性有孔硅膠管支架、自體筋膜組織支架和氰基丙烯酸酯膠黏劑支架，結(jié)果顯示非限制性有孔硅膠管支架在防止靜脈移植后血管再狹窄方面效果更好，且證實(shí)了其具有預(yù)防血栓發(fā)生和血管內(nèi)膜增生的作用。不僅如此，在應(yīng)用外支架的基礎(chǔ)上做一些改變，如將大隱靜脈搭橋于右冠狀動脈基礎(chǔ)上，避免將外支架固定于吻合口，使用縫線而不是金屬夾結(jié)扎大隱靜脈側(cè)支，可進(jìn)一步改善靜脈移植血管的通暢率[2]。由于靜脈移植血管外支架技術(shù)目前在國內(nèi)應(yīng)用不廣，目前有關(guān)不同材料外支架的特點(diǎn)以及外支架對不同基礎(chǔ)疾病的通暢率影響等還缺少足夠的臨床資料。

無接觸技術(shù)通過保留血管內(nèi)皮的完整性，有效地提高了靜脈移植血管的通暢率，目前已應(yīng)用于大隱靜脈的移植。Kim等[3]研究表明，采用無接觸技術(shù)采集的大隱靜脈移植血管的早期和1 年通暢率得到了顯著提升。Samano等[4]研究表明，在>75歲且合并較多基礎(chǔ)疾病的冠狀動脈粥樣硬化患者中，用無接觸技術(shù)采集大隱靜脈搭橋于左前降支，與左乳內(nèi)動脈相比，術(shù)后6年通暢率相近，表明在伴有多種并發(fā)癥的老年患者中，無接觸技術(shù)取出的大隱靜脈在未來或許可取代乳內(nèi)動脈。

基因療法對改善靜脈移植血管通暢率也起到了一定的作用。Meng等[5]以家兔為試驗(yàn)對象，將載有一氧化氮合酶基因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染至靜脈移植血管，誘導(dǎo)一氧化氮合酶的合成，與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組新生內(nèi)膜減少了64%，驗(yàn)證了其功效?；虔煼m然在基礎(chǔ)研究階段取得了一定的進(jìn)展，但由于技術(shù)不成熟等原因遲遲未能應(yīng)用于臨床。

抑制平滑肌增生的藥物對靜脈移植血管通暢率也有一定的作用，如P2Y拮抗劑(如替格瑞洛)、血小板受體拮抗劑(如沃拉帕沙)、免疫抑制劑(如紫杉醇)等，也可在一定程度上提高靜脈移植血管的遠(yuǎn)期通暢率[6]。

2 自體動脈作為移植血管

2.1 乳內(nèi)動脈 自從乳內(nèi)動脈作為移植血管應(yīng)用于CABG以來，因其良好的遠(yuǎn)期通暢率得到了廣泛的應(yīng)用。目前認(rèn)為乳內(nèi)動脈高通暢率與其能分泌血管擴(kuò)張因子，有較強(qiáng)的抗血栓能力有關(guān)[7]。雖然乳內(nèi)動脈移植血管因容易出現(xiàn)胸骨不愈合而限制了部分患者的應(yīng)用，但新技術(shù)的運(yùn)用、相關(guān)藥物的研發(fā)等在一定程度上增加了移植血管的遠(yuǎn)期通暢率。

改良的碳水化合物切割技術(shù)是采集乳內(nèi)動脈的新技術(shù)，它由電灼裝置和二氧化碳鼓風(fēng)機(jī)組成，結(jié)合了電灼剝離、持續(xù)控制的氣體吹掃與鹽水灌溉霧技術(shù)。使用二氧化碳有助于將乳內(nèi)動脈保持在擴(kuò)張狀態(tài)，因此術(shù)中能見度得到增強(qiáng)并且避免了損傷；額外使用鹽水可有效防止由于氣體吹動導(dǎo)致的動脈干燥，鹽水還能減少電極葉片處產(chǎn)生的熱量，減少熱損傷。該技術(shù)可以防止由痙攣引起的早期低流量狀態(tài)，提高了乳內(nèi)動脈的血流量，使CABG患者受益頗多[8]。

“骨骼化血管”與傳統(tǒng)動脈移植血管取材方式相比，不僅延長了移植血管的長度，擴(kuò)大了內(nèi)徑，還由于其最大限度地保留了供應(yīng)胸骨的側(cè)支循環(huán)血管而減少了開胸并發(fā)癥的發(fā)生，且移植通暢率較傳統(tǒng)血管取材方式比較未見降低[9]。Ji等[10～12]研究發(fā)現(xiàn)，使用原位骨骼化右乳內(nèi)動脈對左前降支進(jìn)行血運(yùn)重建可獲得優(yōu)異的動脈移植血管中期通暢率;不僅如此，通過使用骨骼化左乳內(nèi)動脈對左冠狀動脈系統(tǒng)進(jìn)行血運(yùn)重建，與單獨(dú)移植比較，使用序貫移植可獲得更優(yōu)異的院內(nèi)和中期臨床結(jié)果以及較高的移植血管通暢率。

研究[13，14]表明，與單側(cè)乳內(nèi)動脈移植比較，雙側(cè)乳內(nèi)動脈移植能夠降低再次血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的遠(yuǎn)期生存率。而Rubino等[15]的研究表明，常規(guī)使用雙側(cè)乳內(nèi)動脈移植的老年患者，由于胸骨傷口感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，急診手術(shù)患者早期死亡的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加，因此他們建議雙側(cè)乳內(nèi)動脈移植應(yīng)僅保留給穩(wěn)定型冠心病、無明顯的基礎(chǔ)疾病及有長期預(yù)期壽命的患者。

相關(guān)藥物的應(yīng)用也可在一定程度上減少乳內(nèi)動脈移植中出現(xiàn)的痙攣。原花青素B2在體外實(shí)驗(yàn)[16]中起到了血管舒張劑的作用，研究認(rèn)為其內(nèi)皮依賴性松弛效應(yīng)主要是由內(nèi)皮細(xì)胞的NO合成、分泌增加以及前列環(huán)素引起，但其是否能用于臨床還有待研究證實(shí)。Guzeloglu等[17]在應(yīng)用地爾硫卓或罌粟堿預(yù)防血管痙攣的基礎(chǔ)上，CABG術(shù)前應(yīng)用卡維地洛，不僅減少了地爾硫卓或罌粟堿的劑量，還增加其舒血管作用，減少了CABG術(shù)中左乳內(nèi)動脈痙攣的發(fā)生率。

吻合方式的改變在一定程度上也可以提高動脈移植血管的通暢率。乳內(nèi)動脈用于冠脈搭橋吻合方式有多種，包括帶蒂乳內(nèi)動脈的遠(yuǎn)端直接吻合術(shù)、游離乳內(nèi)動脈-冠狀動脈旁路術(shù)以及和其他移植血管一起使用的“I”或“Y”形的復(fù)合旁路術(shù)或翻轉(zhuǎn)吻合術(shù)，不同吻合術(shù)式有不同特點(diǎn)。Glineur 等[18]曾報(bào)道雙側(cè)乳內(nèi)動脈“Y型”序貫移植較乳內(nèi)動脈聯(lián)合大隱靜脈移植有更好的遠(yuǎn)期生存率。

2.2 橈動脈 橈動脈在20世紀(jì)70年代由Carpentier首先應(yīng)用于臨床，后來由于其容易發(fā)生痙攣等原因而逐漸減少了其應(yīng)用。現(xiàn)在，相關(guān)抗痙攣措施的出現(xiàn)，使得橈動脈移植又重新得到了重視。Schwann等[19]的研究表明，使用橈動脈搭橋能使患者獲得更好的遠(yuǎn)期生存率，但亞組分析的結(jié)果卻指出，使用胰島素治療的患者并沒有從中獲益。王東文等[20]對168例實(shí)施CABG患者的臨床資料分析結(jié)果顯示,與大隱靜脈移植血管相比，70歲以上CABG患者應(yīng)用橈動脈移植血管并未增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，橈動脈移植血管可以更多地在老年患者中應(yīng)用。一項(xiàng)單中心橈動脈移植的回顧性研究[21]發(fā)現(xiàn)，在適當(dāng)考慮目標(biāo)血管區(qū)域和狹窄程度的情況下，無論近端吻合部位如何，作為次級導(dǎo)管的橈動脈均可以有效地用于心肌血運(yùn)重建。

橈動脈內(nèi)窺鏡采集(endoscopic radial artery harvesting，ERAH)與橈動脈開放采集(open radial artery harvesting，ORAH)相比，ERAH減少了傷口并發(fā)癥，改善了美容效果，而且不影響移植血管的通暢率或死亡率[22]。非接觸技術(shù)用于橈動脈也能很好的改善血管通暢率,Blitz等[23]研究認(rèn)為，無論ERAH亦或ORAH，非接觸技術(shù)都能夠很好的改善橈動脈的通暢率。

新藥物的研發(fā)有效的預(yù)防了橈動脈的痙攣。2014年，Watanabe等[24]報(bào)道了一種新型Rho激酶抑制劑——法舒地爾，其與傳統(tǒng)的罌粟堿溶液以及維拉帕米+硝酸甘油混合液相比，擴(kuò)張橈動脈以及提高橈動脈血流量的效果更顯著。Sun等[25]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷與阿司匹林合用較單用阿司匹林相比沒有增加術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)，且可以提高橈動脈移植成功率。Shipulin等[26]術(shù)中使用一種鈣調(diào)蛋白抑制劑氯丙嗪溶液，有效地預(yù)防了橈動脈的痙攣，證明該方法可以很好的防止橈動脈移植血管的圍手術(shù)期痙攣。

3 組織工程血管作為移植血管

早在20世紀(jì)50年代，人工合成血管就被用于外周血管病變的治療。然而隨后產(chǎn)生的急性及亞急性的血栓形成，使其效果不盡如人意。大口徑人工合成血管目前已應(yīng)用于臨床大動脈的替換，且遠(yuǎn)期通暢率效果滿意。與大口徑人工合成血管不同，小口徑人工合成血管(內(nèi)徑≤6 mm)由于與天然血管的順應(yīng)性不匹配，以及血栓形成、內(nèi)皮增生、炎癥反應(yīng)、免疫排斥等問題，使得其近、遠(yuǎn)期通暢率較自體血管相比還有很大的差距，限制了其應(yīng)用。為解決這些問題，組織工程血管隨之興起。組織工程血管是運(yùn)用工程學(xué)、材料科學(xué)和生命科學(xué)的原理和方法，模擬目標(biāo)組織的結(jié)構(gòu)和功能，利用血管壁的正常細(xì)胞和生物可降解材料來制備、重建和再生血管替代材料。然而其合成技術(shù)要求高，難以大規(guī)模生產(chǎn)，且易受材料本身的性質(zhì)影響，還缺乏中遠(yuǎn)期的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐，使其目前仍停留在基礎(chǔ)研究階段。然而隨著人工血管材料的改進(jìn)及相關(guān)防血栓、內(nèi)皮增生、抗炎技術(shù)的進(jìn)步，組織工程血管或許能在未來有更好的應(yīng)用價(jià)值。

為降低內(nèi)膜增生、血栓形成等問題，人們進(jìn)行了很多嘗試。Zhang等[27]通過應(yīng)用磺化絲素蛋白修飾強(qiáng)化的聚四氟乙烯，不僅提高了人工血管的通暢率，還促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞的覆蓋。Sugiura等[28]將原彈性蛋白接種到人工血管內(nèi)腔表面，通過控制血管平滑肌細(xì)胞增殖，并減少體內(nèi)新生內(nèi)膜增生，證明了原彈性蛋白可能是預(yù)防生物可吸收性內(nèi)膜增生的有效方法。研究[29]顯示，5-氨基咪唑-4-甲酰胺1-b-D-呋喃核糖苷(AICAR)可以通過增加細(xì)胞的新陳代謝、自噬和分化來改善血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的正常功能，還可以通過抑制VSMC的增殖和表型轉(zhuǎn)換來降低移植血管中的內(nèi)膜增生，使其成為一種很有前景的藥物，可用于CABG患者的術(shù)后用藥和血管內(nèi)支架的表面涂層。Chen等[30]研究發(fā)現(xiàn)，通過間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體上的klotho蛋白捕獲內(nèi)皮祖細(xì)胞，可以促進(jìn)組織工程血管的早期內(nèi)皮化，并且裝載腺苷激酶siRNA的外泌體還可以通過細(xì)胞保護(hù)和局部微環(huán)境的優(yōu)化來維持組織工程血管的遠(yuǎn)期通暢率。

在構(gòu)建小口徑人工血管方面，人們也在嘗試不同的技術(shù)方法。Wu等[31]模仿人體血管的三層結(jié)構(gòu)，開發(fā)了一種新型三層管狀移植血管。三層管狀移植血管由不同的材料構(gòu)成，每層都有一定的拉伸機(jī)械強(qiáng)度和伸長率，為整個管狀結(jié)構(gòu)提供拉伸和壓縮支撐。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，三層管狀移植血管在皮下植入10周后出現(xiàn)細(xì)胞浸潤、支架生物降解和大量膠原蛋白生成，顯示出三層管狀移植血管較好的生物相容性和組織再生能力。

以上體外制作組織工程血管的方法，大多數(shù)涉及復(fù)雜的體外制備步驟、脫細(xì)胞構(gòu)建體或合成材料摻入組織工程血管。理想情況下，血管置換將完全由細(xì)胞化的自體組織完成，不會引起任何免疫反應(yīng)，并具有體內(nèi)重塑的能力，即體內(nèi)組織工程血管。體內(nèi)組織工程血管是通過人體對植入的生物材料的異物反應(yīng)，利用宿主環(huán)境作為新組織生成的生物反應(yīng)器，通過在移植血管表面覆蓋內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞等，在患者體內(nèi)構(gòu)建出整個移植血管。由于該移植血管完全由自體組織構(gòu)成，因此以這種方式制造的組織工程血管將是無毒的，不會引起免疫反應(yīng)，顯示出了其巨大的發(fā)展?jié)撃躘32]。

綜上所述，對于CABG，目前還處于自體血管移植階段，從大隱靜脈到乳內(nèi)動脈、橈動脈，不同的移植血管各有利弊，且遠(yuǎn)期通暢率不盡相同。新技術(shù)的運(yùn)用、相關(guān)藥物的研發(fā)等，使得自體血管移植通暢率較前有了很大的提升。然而部分患者可能存在待移植血管部位的病變，如雙下肢靜脈炎等，往往找不到合適的自身移植血管。通過組織工程技術(shù)制作的人工血管，雖然在體外實(shí)驗(yàn)中取得了一定的進(jìn)展，但由于血栓形成、內(nèi)皮增生、炎癥反應(yīng)、免疫排斥等問題，使得其近、遠(yuǎn)期通暢率與自體血管相比還有很大的差距。希望隨著人工血管材料的改進(jìn)及血栓形成、內(nèi)皮增生防治措施和抗炎等技術(shù)的進(jìn)步，人工血管能在未來有更好的應(yīng)用前景。