高 倩，李 瑾，馮爵榮，王 帆，林 雪，向 莉，張 林

武漢大學(xué)中南醫(yī)院消化內(nèi)科 湖北省腸病醫(yī)學(xué)臨床研究中心 武漢大學(xué)第二臨床學(xué)院，湖北 武漢 430071

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種胃腸道的慢性炎癥，主要臨床表現(xiàn)為血便、腹痛及胃腸外表現(xiàn)[1]，在過(guò)去20年間[2]，UC發(fā)病率持續(xù)升高，由于頻繁的復(fù)發(fā)、藥物療效有限及面臨手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等原因[3-4]，大部分患者生活質(zhì)量低下，且承擔(dān)著高昂的醫(yī)療費(fèi)用[5-7]。但現(xiàn)在病因仍未明確，越來(lái)越多的證據(jù)[8]表明，飲食習(xí)慣參與了UC 的發(fā)病過(guò)程， LI 等[9]的Meta分析結(jié)果顯示，進(jìn)食蔬菜、水果可以降低UC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.71，95%CI：0.58～0.88；OR=0.69, 95%CI：0.49～0.96)，高膳食纖維飲食也可降低UC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.80，95%CI：0.64～1.00)，盡管既往關(guān)于飲料與UC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的流行病學(xué)研究結(jié)論不一致，也沒(méi)有Meta分析評(píng)估它們之間的關(guān)系，但西化的生活方式可能與UC發(fā)病率升高相關(guān)，飲料作為西化生活重要的一部分，可能與UC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此，我們做了這篇Meta分析探索飲料與UC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1檢索策略在PubMed (Medline)、 Embase 和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)使用關(guān)鍵詞：“beverage”、“tea”、“alcohol”、“wine”、“beer”、“l(fā)iquor”、“coffee”、“soda”、“soft drinks”、“diet”、“environmental factor”, “risk factor” 結(jié)合“inflammatory bowel disease”、“ulcerative colitis”、“IBD” 和“UC”，檢索截至2016年10月1日的相關(guān)研究，我們也瀏覽了相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)中的研究、綜述及未被檢索到的Meta分析。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)所有研究均由2位調(diào)查人員獨(dú)立審閱，納入標(biāo)準(zhǔn)：已經(jīng)見(jiàn)刊的觀察性研究，包括至少一種飲料(茶、酒、咖啡、軟飲料)的飲用量信息；評(píng)估這些飲料飲用量與UC發(fā)病率的關(guān)系；給出相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)或比值比(OR)和95%CI；排除無(wú)法獲得全文的文章。

1.3數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)估我們從納入的研究中提取作者、發(fā)表日期、研究地點(diǎn)、試驗(yàn)類(lèi)型、試驗(yàn)組及對(duì)照組病例數(shù)、調(diào)查方式、飲料類(lèi)型、效應(yīng)量(大量飲用組和少量飲用組間的RR或OR)及95%CI、協(xié)變量。

我們選用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)[10]來(lái)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，該方法包含9個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目記1分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析由于UC 的發(fā)病率很低，在此Meta分析中，OR近似于RR[11]，計(jì)算大量飲用組和少量飲用組間的RR值作為效應(yīng)量，用Q檢驗(yàn)和I2評(píng)價(jià)研究間的異質(zhì)性[12]，當(dāng)異質(zhì)性可以忽略時(shí)(I2<50%)，選用固定效應(yīng)模型[13]，反之選用隨機(jī)效應(yīng)模型[14]，在SAMUELSSON等[15]的研究中，啤酒、紅酒和蒸餾酒的OR值是分開(kāi)統(tǒng)計(jì)的，最后為了進(jìn)一步研究將其綜合起來(lái)。Meta回歸分析用于在各個(gè)協(xié)變量中探索異質(zhì)性的來(lái)源，使用亞組分析分別探究亞洲人種、高加索人種飲料飲用量與UC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，敏感性分析通過(guò)依次剔除各個(gè)研究來(lái)反映個(gè)體數(shù)據(jù)對(duì)綜合結(jié)果的影響，同時(shí)Egger’s檢驗(yàn)用于分析報(bào)告偏倚[16]。采用Stata SE12.0軟件進(jìn)行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果和研究特征按照檢索策略共檢索到12 156篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)剔除重復(fù)發(fā)表文章6 063篇，閱讀摘要后剔除6 070篇，篩選全文23篇，最終納入13篇文獻(xiàn)(其中3篇結(jié)果與本文關(guān)注點(diǎn)不相等，3篇未做文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估，2篇缺乏健康對(duì)照組，1篇入選IBD患者，1篇為綜述)。在13項(xiàng)研究中，只有1項(xiàng)是隊(duì)列研究，剩余的12項(xiàng)均為病例對(duì)照研究。在12項(xiàng)病例對(duì)照研究中，8項(xiàng)來(lái)源于人群，3項(xiàng)來(lái)源于醫(yī)院，1項(xiàng)來(lái)源于人群和醫(yī)院，共有3 246例UC患者和5 494例病例對(duì)照。13項(xiàng)研究的基本特點(diǎn)如表1所示，研究質(zhì)量評(píng)分5～8分，平均6.54分。

表1 納入研究的基本特點(diǎn)Tab 1 The characteristics of included studies

續(xù)表1

作者年份研究地點(diǎn)隨訪時(shí)間研究類(lèi)型試驗(yàn)組病例數(shù)對(duì)照組病例數(shù)調(diào)查方式飲料類(lèi)型飲用量(大量vs少量)ORorRR(95%CI)協(xié)變量 質(zhì)量評(píng)分HANSEN等[25]2011丹麥2003-2004年基于醫(yī)院的病例對(duì)照研究144267問(wèn)卷咖啡≥3杯/dvs<3杯/d0.89(0.52～1.53)年齡、性別6JAKOBSEN等[26]2013丹麥2007-2009年基于人群的病例對(duì)照研究56477問(wèn)卷軟飲料≥4次/周vs≤3次/周3.3(1.0～10.1) —7WANG等[27]2013中國(guó)2007-2010年基于人群的病例對(duì)照研究13081308問(wèn)卷酒精性飲料、茶3-6次/周vs0次/周1.453(1.122～1.882)0.738(0.591～0.922)年齡、性別7NG等[28]2015亞澳地區(qū)2011-2013年基于人群的病例對(duì)照研究256940問(wèn)卷軟飲料、咖啡、茶≥2次/周vs<2次/周1次/dvs0次/d≥2次/周vs<2次/周亞洲1.432(0.742～2.762)0.508(0.361～0.716)0.632(0.464～0.862)亞洲和澳洲1.553(0.831～2.899)0.490(0.350～0.686)0.630(0.465～0.853)年齡、性別、城市、收入7

2.2酒精性飲料6項(xiàng)研究觀察飲酒量和UC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，大量飲酒組與少量飲酒組間總RR為0.95(95%CI: 0.72～1.26,I2=65.7%，P異質(zhì)性=0.012)，顯示二者之間無(wú)明顯相關(guān)，考慮到研究間的高異質(zhì)性，使用Meta回歸分析研究異質(zhì)性與發(fā)表日期、研究地點(diǎn)、病例數(shù)、研究類(lèi)型、調(diào)查方式、吸煙、質(zhì)量評(píng)分之間的關(guān)系，均未見(jiàn)明顯相關(guān)。使用敏感性分析剔除單項(xiàng)研究后重新計(jì)算RR值較前無(wú)明顯變化，范圍從0.83(95%CI：0.61～1.12)到 1.05(95%CI： 0.82～1.35)。Egger檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)報(bào)告偏倚(P=0.810)。將研究分為亞洲人種、高加索人種兩個(gè)亞組，發(fā)現(xiàn)亞洲人種中，大量飲酒較少量飲酒增加UC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) (RR=1.33，95%CI：1.05～1.69)，但在高加索人種中未見(jiàn)明顯相關(guān)(RR=0.80，95%CI：0.51～1.24)(見(jiàn)圖1、表2)。

圖1 關(guān)于酒精性飲料飲用量和UC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的森林圖Fig 1 Forest plot of alcohol consumption and the risk of UC for high vs low intake

2.3咖啡6項(xiàng)研究評(píng)估咖啡飲用量與UC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)間的聯(lián)系,大量飲用組與少量飲用組間的總RR值為0.58(95%CI：0.33～1.05，I2=87.5%，P異質(zhì)性<0.001)，說(shuō)明大量飲用咖啡可能降低UC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)圖2)。考慮到兩研究間的高異質(zhì)性，使用Meta回歸及敏感性分析，在Meta回歸分析中，沒(méi)發(fā)現(xiàn)與異質(zhì)性相關(guān)的因素，在敏感性分析中，兩項(xiàng)研究(BOYKO等和 RUSSEL等)發(fā)現(xiàn)有助于異質(zhì)性的形成。在進(jìn)一步排除了這兩項(xiàng)研究后，高異質(zhì)性仍存在，總RR值為0.41(95%CI：0.22～0.74)。 Egger并沒(méi)有反映出明顯的報(bào)告偏倚(P=0.566)。

圖2 關(guān)于咖啡飲用量和UC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的森林圖Fig 2 Forest plot of coffee consumption and the risk of UC for high vs low intake

2.4軟飲料5項(xiàng)研究報(bào)道了軟飲料飲用量和UC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)間的聯(lián)系。將關(guān)于可樂(lè)的研究納入后，大量飲用組較少量飲用組的總RR值為1.66(95%CI：1.27～2.19，I2=12.9%，P異質(zhì)性=0.332) , 剔除該研究后的總RR值為1.75(95%CI：1.17～2.61，I2=33.2%，P異質(zhì)性=0.213)，說(shuō)明大量飲用軟飲料可增加UC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)圖3)。在亞組分析中，高加索人群軟飲料飲用量與UC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)(RR=1.84，95%CI：1.32～2.57)，但亞洲人群中未見(jiàn)明顯相關(guān) (RR=1.27，95%CI：0.78～2.08)(見(jiàn)表2)。

圖3 關(guān)于軟飲料飲用量與UC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的森林圖Fig 3 Forest plot of the consumption of soft drinks and the risk of UC for high vs low intake

2.5茶2項(xiàng)研究評(píng)估了發(fā)生UC風(fēng)險(xiǎn)與茶飲用量之間的關(guān)系。2項(xiàng)研究對(duì)象均為亞洲人群，大量飲用和少量飲用組間的總RR值為0.70(95%CI：0.58～0.84，I2=0，P異質(zhì)性=0.425)，說(shuō)明大量飲茶可降低UC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)表2)。

表2 亞洲人種及高加索人種中飲料飲用量與UC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性Tab 2 Beverage consumption and the risk of UC in Asian and Caucasian cohorts

3 討論

本研究評(píng)價(jià)了最常見(jiàn)的4種飲料類(lèi)型(酒精性飲料、咖啡、軟飲料和茶)。就酒精性飲料而言，其飲用量與UC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯相關(guān)，但在亞洲人群中明顯相關(guān)。這可能與不同人種UC的發(fā)病機(jī)制不同有關(guān)，如 TLR4基因多態(tài)性：TLR4 Asp299Gly與高加索人種UC易感性相關(guān)，但在亞洲人群中無(wú)此相關(guān)性[29]。第二，西化的生活方式在亞洲人群中提高了飲酒量，但仍低于高加索人種。同時(shí)，亞洲人的UC發(fā)病率低于高加索人種，但近10年卻在穩(wěn)步上升。這也似乎提示飲酒量與UC發(fā)病率升高相關(guān)。SWANSON等[30]關(guān)于緩解期IBD患者飲用適量紅酒的安全性評(píng)估的研究發(fā)現(xiàn)，在堅(jiān)持每天飲用2杯紅酒1周后，緩解期IBD患者糞便中鈣調(diào)蛋白量較前降低，而尿蔗糖素分泌(大腸滲透性的標(biāo)志物)上升，說(shuō)明長(zhǎng)期飲用紅酒可能誘導(dǎo)緩解期IBD患者復(fù)發(fā)?？偟膩?lái)說(shuō)，我們認(rèn)為酒精性飲料是UC發(fā)病的潛在危險(xiǎn)因素。

飲用咖啡可能一定程度上降低UC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，咖啡對(duì)于器質(zhì)性疾病的作用一直備受爭(zhēng)議。在 ZHANG等[31]和 ZHOU等[32]的Meta分析中，飲用咖啡可以降低口腔癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率。但是，飲用咖啡與胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)[33-34]。在 LANGHORST等[35]的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，草藥、洋甘菊和咖啡炭在維持UC緩解上與美沙拉嗪顯示出相似的療效和安全性。但由于研究間的高異質(zhì)性(I2=87.5%)，為了進(jìn)一步了解二者間的聯(lián)系需要納入大型的前瞻性研究。

關(guān)于軟飲料，其飲用量與UC的發(fā)病相關(guān)，特別是在高加索人群中。軟飲料導(dǎo)致肥胖和相關(guān)的慢性疾病[36-38]，一直是熱門(mén)的公共健康問(wèn)題。其次，我們認(rèn)為大量的食品添加劑也可以傷害腸道黏膜，長(zhǎng)期大量的飲用軟飲料可能導(dǎo)致慢性的黏膜損傷。最后，軟飲料提高了糖的攝入，而在WANG等[39]的研究中發(fā)現(xiàn)，UC的發(fā)病與高糖相關(guān)。我們認(rèn)為，軟飲料可能增加UC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

茶的飲用量與UC的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。2項(xiàng)研究對(duì)象均為亞洲人群且均為負(fù)相關(guān)。我們認(rèn)為亞洲人種較高加索人種較低的UC發(fā)病率可能一部分歸功于大量飲茶。兩項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[40-41]發(fā)現(xiàn)，結(jié)合茶葉萃取物和柳氮磺嘧啶較單獨(dú)使用柳氮磺嘧啶更能有效地控制大鼠的腸道炎癥，綠茶和咖啡富含多酚類(lèi)物質(zhì)，有抗氧化作用，同時(shí)可通過(guò)減少NF-κB抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α[42-43]。我們的研究認(rèn)為，飲茶是UC發(fā)展中潛在的保護(hù)因子。

這個(gè)Meta分析有幾項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)。首先，這是研究UC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與飲用量之間的Meta分析。第二，文章納入的研究規(guī)模相對(duì)較大，減少抽樣誤差。第三，在酒精性飲料和咖啡的分析中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)報(bào)告誤差。但研究也有局限性，首先納入的研究均為病例對(duì)照研究，容易產(chǎn)生相當(dāng)大的偏差，特別是回憶偏倚和調(diào)查員偏倚。其次，納入的研究數(shù)量較少，且研究間異質(zhì)性較大可能導(dǎo)致研究結(jié)果不準(zhǔn)確。最后，不是每個(gè)研究中所有的混雜因素都被校正。

總的來(lái)說(shuō)，該Meta分析顯示，大量飲用軟飲料可能提高UC的發(fā)病率，但大量飲茶可能降低這種風(fēng)險(xiǎn)。

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