李啟斌,陶領(lǐng)鋼,石順治,劉 訓(xùn)

(1. 廣西桂林市精神衛(wèi)生中心，廣西 桂林 541001；2. 桂林醫(yī)學(xué)院,廣西 桂林 541001)

難治性精神分裂癥(TRS)是精神科的疑難病癥及治療難點(diǎn)之一,約有30%的TRS對(duì)藥物療效差或完全無(wú)效,甚至惡化[1]。Remington等[2]認(rèn)為抗精神病藥物聯(lián)合無(wú)抽搐電休克(MECT)是治療TRS較好的增效策略。國(guó)外有研究已經(jīng)顯示重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)對(duì)陽(yáng)性癥狀(尤其幻聽(tīng))、陰性癥狀有治療效果[3-4],國(guó)內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)rTMS聯(lián)合抗精神病類(lèi)藥物在治療精神分裂癥中是一種具有一定療效的新選擇[5],但對(duì)TRS治療的國(guó)內(nèi)報(bào)道甚少。本研究探討了rTMS聯(lián)合利培酮與MECT聯(lián)合利培酮治療流浪TRS患者的臨床療效和安全性,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2013年5月—2016年5月在桂林市精神衛(wèi)生中心救助科住院的90例流浪TRS患者。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合TRS的定義標(biāo)準(zhǔn)[6]，患者過(guò)去5年至少用過(guò)3種抗精神病藥,其中2種化學(xué)結(jié)構(gòu)不同,每種藥物治療不少于6周,治療劑量充分而精神癥狀無(wú)明顯改善；③年齡18～65歲,陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀量表(PANSS)總分≥60分；④均符合MECT、rTMS的治療適應(yīng)證，無(wú)禁忌證。排除患有嚴(yán)重軀體疾病者，酒精或藥物濫用者，妊娠或哺乳期婦女，有利培酮等藥物過(guò)敏史者。所有受試者取得桂林市精神衛(wèi)生中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意及批準(zhǔn)。將90例流浪TRS患者隨機(jī)分為2組：研究組45例,男25例,女20例；年齡17～58(28±9.2)歲；病程5～17(8.7±3.3)年。對(duì)照組45例,男26例,女19例；年齡18～60(30±9.7)歲；病程6～19(7.5±3.3)年。2組性別、年齡、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2 研究方法

2組均予利培酮(商品名：思利舒，徐州恩華藥業(yè)公司生產(chǎn))治療，劑量4～6 mg/d，治療8周以上。在此基礎(chǔ)上，研究組采用武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司生產(chǎn)的rTMS治療儀治療,將儀器的線圈放置于患者的左前額處且和頭皮相切,按照80%～110%MT的閾刺激強(qiáng)度刺激患者的左側(cè)額葉背外側(cè),頻率20 Hz,20 min/d,5次/周,8周為1個(gè)療程。對(duì)照組采用美國(guó)SOMATICS公司生產(chǎn)的醒脈通MECT治療儀治療,每周行2～3次(治療后期可視情況每周1次)MECT治療,8～12次為1個(gè)療程。

1.3 觀察項(xiàng)目

①采用PANSS量表評(píng)估療效。療效評(píng)定:PANSS減分率>75%為痊愈,>50%～75%為顯效,25%～50%為好轉(zhuǎn),<25%為無(wú)效。總有效率=(痊愈例數(shù)+顯進(jìn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。減分率計(jì)算公式:(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療療前評(píng)分×100%。量表評(píng)定一致性檢驗(yàn)為KAPPA=0.81。②評(píng)估2組不良反應(yīng)。分別于rTMS、MECT治療前及治療1，2，4，8周末進(jìn)行PANSS量表評(píng)定，并采用韋氏記憶量表(WMS)中的再認(rèn)、圖片、聯(lián)想及背數(shù)4個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行記憶測(cè)定。血常規(guī)每1周查1次,血生化(包括肝腎功能、血糖等)、心電圖、腦電圖每4周查1次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1

2組病例脫落情況 研究組無(wú)脫落；對(duì)照組脫落2例,1例行MECT治療第4次結(jié)束后因?yàn)樯虾粑栏腥?、檢查血常規(guī)WBC增高而中斷治療,1例因?yàn)榧毙晕改c炎腹瀉中斷治療。2組脫落率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2

2組臨床療效比較 治療后,研究組治療有效率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注:①與對(duì)照組比較,2=0.045，P>0.05。

2.3

2組治療前后PANSS評(píng)分比較 治療后2組PANSS總分及各因子分均顯著下降(P均<0.05)，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)PANSS總分及各因子分呈現(xiàn)顯著下降趨勢(shì)(P均<0.05)，2組間同期比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表2。

2.4

2組治療前后WMS評(píng)分比較 對(duì)照組在治療第1周末WMS再認(rèn)、圖片、聯(lián)想及背數(shù)4個(gè)項(xiàng)目

表2 2組治療前后PANSS量表評(píng)分比較分)

注:①與治療前比較，P<0.05。

評(píng)分較治療前顯著降低(P均<0.05),但治療2，4，8周末WMS評(píng)分與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；研究組治療前后WMS各項(xiàng)目評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組間WMS評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后WMS再認(rèn)、圖片、聯(lián)想、背數(shù)評(píng)分比較分)

注:①與治療前比較，P<0.05。

2.5

2組治療安全性比較 2組治療后體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查(包括血常規(guī)、血生化、心電圖、腦電圖、腦CT等)均未見(jiàn)明顯異常。2組治療后一過(guò)性頭痛、頭暈、惡心、嘔吐發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。對(duì)照組記憶受損率明顯高于研究組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組不良反應(yīng)情況比較 例(%)

注:①與對(duì)照組比較,2=4.01，P<0.05。

3 討 論

TRS患者存在持續(xù)的陽(yáng)性及陰性精神癥狀,妨礙社交適應(yīng)的怪異行為，抗精神病藥物治療效果差或完全無(wú)效,甚至惡化[7]。陰性癥狀作為精神分裂癥的核心癥狀群,是疾病慢性化、病程遷延及導(dǎo)致精神殘疾的主要原因,其病理過(guò)程可能與神經(jīng)元細(xì)胞退行性病變及大腦皮質(zhì)萎縮有關(guān),病變發(fā)展一般不可逆轉(zhuǎn),至今仍缺乏明確有效的治療方法[8-9]。

臨床目前對(duì)TRS的治療仍以藥物治療為主,經(jīng)典抗精神病藥對(duì)陰性癥狀的療效欠佳,且不良反應(yīng)較多，非典型抗精神病藥物對(duì)陰性癥狀的療效仍然欠理想，但不良反應(yīng)較小。但Bondolfi等[10]研究認(rèn)為利培酮對(duì)氯氮平阻抗或不能耐受的慢性TRS患者耐受性好而且有效,利培酮可用于拒絕血常規(guī)監(jiān)測(cè)及有氯氮平禁用指征的TRS患者。Ramington等[11]認(rèn)為藥物合并MECT治療患者TRS時(shí)無(wú)痛苦體驗(yàn),依從性大大增加，是一個(gè)較好的增效策略。

對(duì)記憶的影響是MECT治療主要的不良反應(yīng),其發(fā)生率和嚴(yán)重程度與MECT的治療技術(shù)如電極的放置、電極的類(lèi)型、電刺激的強(qiáng)度及ECT的治療頻率有關(guān)[12],但研究結(jié)果不一致。Prudic等[13]和潘能榮等[14]發(fā)現(xiàn)MECT可引起患者的近事記憶障礙,但是可逆的,經(jīng)2～3 d可恢復(fù)正常。譚立文等[15]也發(fā)現(xiàn)MECT對(duì)患者的記憶有短暫、可逆的影響,在治療結(jié)束后1周內(nèi)能恢復(fù)。謝勇等[16]認(rèn)為8次或12次MECT對(duì)TRS的短期療效、不良反應(yīng)的影響無(wú)差別,對(duì)MECT治療的頻率和次數(shù)應(yīng)個(gè)體化,即在病情穩(wěn)定后,應(yīng)逐漸降低頻率和減少次數(shù)。

本研究顯示,合并MECT治療4周末、8周末后PANSS總分、陽(yáng)性癥狀分、陰性癥狀分、一般精神病理分均較合并治療前顯著下降,與Tang等[17]的研究結(jié)果相一致。說(shuō)明MECT能提高治療TRS患者的療效,不良反應(yīng)輕微,安全性高。本研究發(fā)現(xiàn)MECT雖然對(duì)患者記憶有影響,但是短暫的、可逆的,在治療結(jié)束后1周內(nèi)能恢復(fù)。

TMS是近20年開(kāi)展起來(lái)的一種新的神經(jīng)電生理技術(shù),TMS在治療躁狂癥、抑郁癥、強(qiáng)迫癥及精神分裂癥等精神疾病中有極大的潛在價(jià)值。關(guān)于TMS用于治療慢性精神分裂癥的臨床效果存在爭(zhēng)議,有研究顯示TMS治療慢性精神分裂癥患者的陰性癥狀時(shí),患者陰性癥狀得到一定程度的改善,患者的陽(yáng)性癥狀會(huì)加重；也有研究認(rèn)為T(mén)MS治療慢性精神分裂癥,能明顯改善患者的陰性癥狀,患者的陽(yáng)性癥狀不加重[18]。rTMS是TMS三種刺激模式之一，是在TMS基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的,有低頻率、刺激次數(shù)少的特點(diǎn),并有無(wú)痛、無(wú)損傷、操作簡(jiǎn)便、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)。rTMS與TMS不同點(diǎn)在于前者在大腦神經(jīng)元不應(yīng)期也能夠進(jìn)行刺激,能更多地興奮水平走向的聯(lián)接神經(jīng)元,產(chǎn)生興奮性突觸后電位總和,使大腦皮質(zhì)之間的興奮抑制聯(lián)系失去平衡。運(yùn)用rTMS刺激大腦的不同部位,如對(duì)前額葉的刺激可以改善患者的精神狀態(tài)和認(rèn)知功能,對(duì)顳葉的刺激可以改善患者的語(yǔ)言功能等。還有rTMS的不同頻率刺激可能對(duì)大腦皮質(zhì)代謝及腦血流有不同影響,高頻刺激可能導(dǎo)致大腦皮質(zhì)局部代謝水平增高,而低頻刺激可能降低大腦皮質(zhì)局部代謝水平。目前,有研究報(bào)道提示低頻率rTMS作用左側(cè)前額葉皮質(zhì)可以改善幻聽(tīng)癥狀[19]；有研究表明rTMS對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及其傳遞、不同腦區(qū)內(nèi)多種受體包括5-羥色胺(5-HT)、N-甲酰-D-門(mén)冬氨酸(NMDA)等受體及調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的基因表達(dá)有明顯影響[20]，提示采用rTMS治療能明顯改善精神分裂癥的陰性癥狀。國(guó)外有研究表明 rTMS 通過(guò)快速變化的磁場(chǎng)影響神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng),與抗精神病藥物合用可提高療效[21],由于rTMS是非侵入性治療,患者耐受性好。故抗精神病藥聯(lián)合rTMS方案給臨床治療TRS提供了一種新的途徑。

本研究中,rTMS組采用左側(cè)額葉背外側(cè),頻率20 Hz刺激治療,連續(xù)8周干預(yù)后,顯示PANSS幻聽(tīng)評(píng)分、陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀及一般精神病理癥狀各項(xiàng)評(píng)分均顯著下降,而且各項(xiàng)評(píng)分與MECT組之間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而不良反應(yīng)發(fā)生較MECT組更少。提示rTMS對(duì)難治性精神分裂癥的陽(yáng)性及陰性精神癥狀治療效果顯著,與MECT治療效果無(wú)差異,且不良反應(yīng)較少,是一種安全有效的臨床治療方法,可在臨床運(yùn)用。

[1] Catrome L,Bilder RM,Volavka J. Managing treatment-resistant schizophrenia:evidence from randomized clinical trials[J]. J Psychiatr Pract,2002,8(4):205-215

[2] Remington G,Saha A,Chong SA,et al. Augmentation strategies in Clozapine resistant schizophrenia[J]. CNS Drugs,2005,19(10):843-872

[3] Aleman A,Sommer IE,Kahn RS. Efficacy of slow repetitivetranscranial magnetic stimulation in the treatment of resistant auditory hallucinations in schizophrenia:a meta-analysis[J]. J Clin Psychiatry,2007,68(3):416-421

[4] Vercammen A,Knegtering H,Bruggeman R,et al. Effects of bilateral repetitive transcranial magnetic stimulation on treatment resistant auditory-verbal hallucinations in schizophrenia:a randomized controlled trial[J]. Schizophr Res,2009,114(1/3):172-179

[5] 任艷萍,周東豐,蔡悼基,等. 高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥難治性陰性癥狀的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)[J]. 中國(guó)心理衛(wèi)生雜志,2011,25(2):89-92

[6] 陳彥方. CCMD-3相關(guān)精神障礙的治療與護(hù)理[M]. 濟(jì)南:山東科學(xué)技術(shù)出版社,2001：231-234

[7] Cirome L,Bilder RM,Volavka J. Managing treatment-resistant schizophrenia evidence from randomized clinical trials[J]. J Psychiatr Pract,2002,8(4):205-215

[8] 徐婉姣,金怡,黃悅勤,等. 腦電引導(dǎo)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥的隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)[J]. 中國(guó)臨床康復(fù),2006,10(46):22-24

[9] Saba G,Verdon CM,Kalalou K,et al. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of schizophrenic symptoms:A double blinds ham controlled study[J]. J Psychiatr Res,2006,40(2):147-152

[10] Bondolfi G，Dufour H,Patris M，et al. Risperidone versus clozapinein treatment-resistant chronic schizophrenia:a randamized double-blind study. The Risperidone Study Group[J]. Am J Psychiatry,1998，155(4):499-504

[11] Ramington G,Saha A,Chong SA,et al. Augmentation strategies inclozapine-resistant schizophrenia[J]. CNS Drugs，2005,19(3):843-872

[12] 江開(kāi)達(dá). 精神藥理學(xué)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:663-664

[13] Prudic J,Pester S,Sackeim HD. Subjective memory complaints:a review of patient self-assessment of memory after electroconvulsive therapy[J]. J ECT,2000,16(2):121-122

[14] 潘能榮,楊小男,張承安，等. 電休克治療對(duì)抑郁癥的療效研究[J]. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2005,15(2):75-77

[15] 譚立文,高雪屏,劉國(guó)芳. 無(wú)抽搐電休克對(duì)抑郁癥的記憶功能及抽象思維能力的影響[J]. 上海精神醫(yī)學(xué),2004,16(1):17-19

[16] 謝勇,胡斌,陳憲生,等. 不同療程無(wú)抽搐電休克治療難治性精神分裂癥的對(duì)照研究[J]. 神經(jīng)與精神衛(wèi)生,2010,10(1):54-56

[17]TangWK，UngiariGS.Efficacyofelectroconvulsivetherapyintreatment-resistantschizophrenia；aprospective opentrial[J].ProgNeuroBiolPsy,2003,27(3):373-379

[18] 王福順,馮鑒強(qiáng),Vincent Walsh. 后頂葉空間注意功能的跨顱骨磁刺激儀研究[J]. 中國(guó)行為醫(yī)學(xué),2002,11(1):14-16

[19] Hoffman RE,Hawkins KA,Gueorgnieva R,et al. Transcranial magnetic stimulation of left temporoparietal cortex and medication-resistant auditory hallucinations[J]. Arch Gen Psychiatry,2003,60(1):49-56

[20] Wassermann EM,Lisanby SH. Therapeutic application of repetitive transcranial magnetic stimulation[J]. Clinical Neurophysiology,2001,11(2):1367-1377

[21] Miyamoto S,Jarskog LF,Fleischhacker WW. New therapeutic approaches for treatment-resistant schizophrenia:a look to the future[J]. J Psychiatr Res,2014,58(1):1-6