趙艷莉，千維娜，吳召利

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

原發(fā)性肝癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，具有發(fā)展快、病死率高等特點(diǎn)。肝癌的發(fā)病與乙型肝炎密切相關(guān)，因?yàn)楦窝滓鸬姆磸?fù)肝細(xì)胞損傷和肝細(xì)胞再生，增加了肝細(xì)胞對其他致癌因素的敏感性[1-2]。當(dāng)前對中晚期原發(fā)性肝癌多采用放療、化療、免疫治療、介入治療等方法治療，其中肝癌細(xì)胞對化療相對敏感，故臨床上應(yīng)用較多[3]。5-氟尿嘧啶(5-Fu)是化療的基礎(chǔ)用藥，但長期靜脈滴注存在并發(fā)癥多等缺點(diǎn)。替吉奧膠囊是由日本Taibo制藥公司最先研制的氟尿嘧啶類口服抗癌新藥，由替加氟(FT)、奧替拉西鉀(OXO)、吉美嘧啶(COHP)等組成，其具有較好的抗腫瘤活性，生物利用度很高，已廣泛應(yīng)用于臨床[4]。中醫(yī)認(rèn)為肝癌的發(fā)病是一個(gè)復(fù)雜的過程，本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜為其病理機(jī)制，給予扶正、解毒、調(diào)肝、理脾、消積等治療可以改善全身癥狀，達(dá)到“帶瘤生存”的目的，其在臨床應(yīng)用中主要以治法為主[5-7]。2012年2月—2015年8月，筆者觀察了自擬扶正解毒消積方聯(lián)合替吉奧膠囊治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇上述時(shí)期在我院診治的中晚期原發(fā)性肝癌患者98例作為研究對象，均經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查診斷為原發(fā)性肝癌；無外科手術(shù)適應(yīng)證或患者及家屬不愿意手術(shù)；患者依從性好；年齡≥18歲；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；患者充分了解本研究流程、收益及可能的風(fēng)險(xiǎn)，志愿受試；研究得到醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。排除腎功能不全者，合并嚴(yán)重高血壓、冠心病、心功能不全者，嚴(yán)重肝硬化伴肝功能代償不全者或有嚴(yán)重活動(dòng)性肝病者，合并其他惡性腫瘤者，門脈主干癌栓阻塞者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為中藥組60例與西藥組38例，2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 治療方法

西藥組給予單純化療：卡培他濱1 000 mg/m2和替吉奧膠囊40 mg/m2口服，均2次/d，連服14 d；奧沙利鉑130 mg/m2靜滴2 h，第1天；每3周重復(fù)1次上述治療為1個(gè)周期，治療4個(gè)周期。中藥組在西藥組治療基礎(chǔ)上給予自擬扶正解毒消積方治療，組方：生黃芪15 g、炒黨參15 g、柴胡12 g、厚樸10 g、茯苓15 g、白術(shù)12 g、炒山藥20 g、桃仁10 g、川芎12 g、莪術(shù)10 g、鱉甲30 g。水煎至150～200 mL，分早晚2次服，治療療程同西藥組。

1.3 觀察指標(biāo)

①近期療效：腫瘤近期客觀療效按WHO規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)評定。完全緩解(CR)：腫瘤全部壞死或消失，并維持4周以上；部分緩解(PR)：腫瘤壞死≥50%或病灶最大垂直兩徑乘積≥50%；穩(wěn)定(SD)：腫瘤壞死或縮小<25%或增大<25%；進(jìn)展(PD)：腫瘤增大≥25%或出現(xiàn)新的病灶。以CR+PR為總有效。②毒副反應(yīng)：按WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性表現(xiàn)進(jìn)行判定，主要記錄血液毒性反應(yīng)、肝腎功能異常、消化道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。③肝功能：治療前后檢測血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平。④生存率：隨訪2組患者治療后6個(gè)月與1年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1

2組近期療效比較 中藥組的治療總有效率明顯高于西藥組(P<0.05)。見表2。

表2 2組近期療效比較

注：①與西藥組比較，P<0.05。

2.2

2組毒副反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間2組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

2.3

2組治療前后肝功能比較 治療后2組血清ALT與AST水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且中藥組血清ALT與AST水平均明顯低于西藥組(P均<0.05)。見表4。

2.4

2組隨訪生存率比較 中藥組隨訪6個(gè)月與1年生存率均明顯高于西藥組(P均<0.05)。見表5。

表4 2組治療前后肝功能比較

表5 2組隨訪生存率比較 例(%)

3 討 論

原發(fā)性肝癌是臨床上較為常見的惡性腫瘤，病死率占全部惡性腫瘤的15%左右[8]。由于肝癌早期無典型癥狀、起病隱匿，一旦出現(xiàn)癥狀進(jìn)行確診時(shí)已屬于中晚期，失去了手術(shù)治療機(jī)會，因而化療成為中晚期原發(fā)性肝癌的重要手段之一。

替吉奧膠囊的組成中，吉美嘧啶可抑制二氫嘧啶脫氫酶，阻止5-Fu被降解，使半衰期長達(dá)12 h；而奧替拉西鉀能夠特異性抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-Fu的磷酸化，使5-Fu的磷酸化產(chǎn)物減少而減輕胃腸道不良反應(yīng)[9-10]。相關(guān)研究證實(shí)替吉奧持續(xù)低劑量口服能抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，起到加速腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成的作用[11]，還可通過肝臟和腫瘤組織內(nèi)羧酸酯酶、胸腺嘧啶磷酸化酶的催化作用，提高癌細(xì)胞內(nèi)藥物濃度而增強(qiáng)治療效果，且應(yīng)用安全[12]。

中醫(yī)認(rèn)為肝失疏泄、氣機(jī)郁滯、血行不暢、痰阻氣滯終成肝癌，在治療上需要從扶正解毒消積入手[13]。自擬扶正解毒消積方中生黃芪補(bǔ)中益氣，具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，降血糖、利尿、強(qiáng)心、降壓、抗腫瘤、抗疲勞等作用[14]；炒黨參益氣、健脾，黨參提取物黨參多糖可提高機(jī)體免疫力，水提醇沉液可降低全血黏度，醚提液能顯著降低血小板聚集率[15]；柴胡疏肝、解郁，可抑制肝癌細(xì)胞的生長；厚樸行氣消積、溫中止痛，可改善肝功能；茯苓健脾和胃、敗毒抗癌，所含茯苓酸具有增強(qiáng)免疫力、抗腫瘤、防止肝細(xì)胞壞死等作用；白術(shù)健脾益氣，具有免疫調(diào)節(jié)作用；炒山藥健脾、除濕、補(bǔ)氣；桃仁活血祛瘀；川芎行氣活血；莪術(shù)破血行氣、消積止痛，有保肝作用，可抑制血小板聚集[16]；鱉甲滋陰潛陽、軟堅(jiān)散結(jié)，有抗疲勞及抗腫瘤作用[17]。

本研究結(jié)果顯示，中藥組的治療總有效率明顯高于西藥組；治療期間2組血液毒性反應(yīng)、肝腎功能異常、消化道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后中藥組血清ALT與AST水平均明顯低于西藥組，隨訪6個(gè)月與1年生存率均明顯高于西藥組。表明自擬扶正解毒消積方聯(lián)合替吉奧膠囊治療中晚期原發(fā)性肝癌患者能提高近期療效，不增加毒副反應(yīng)的發(fā)生，且可明顯改善肝功能，提高生存率，有很好的應(yīng)用價(jià)值。

[1] Xu L,Wang S,Zhuang L,et al. Decoction alleviated postembolization syndrome following transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J]. Integr Cancer Ther,2016,15(3):349-357

[2] You XM,Mo XS,Ma L,et al. Randomized clinical trial comparing efficacy of simo decoction and acupuncture or chewing gum alone on postoperative lleus in patients with hepatocellular carcinoma after hepatectomy[J]. Medicine (Baltimore),2015,94(45):e1968

[3] 劉淑紅. 奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究[J]. 實(shí)用醫(yī)技雜志,2012,19(4):350-351

[4] Tomioku M,Yazawa N,Furukawa D,et al. Repeated hepatectomy for recurrent intrahepatic cholangiolocellular carcinoma:report of a Case[J]. Tokai J Exp Clin Med,2016,41(2):92-96

[5] 高志遠(yuǎn),徐湘江,李衛(wèi)民,等. 肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合扶正解毒方治療原發(fā)性肝癌臨床回顧性分析[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2015,25(2):108-109

[6] Min L,Ling W,Hua R,et al. Antiangiogenic therapy for normalization of tumor vasculature: A potential effect of Buyang Huanwu decoction on nude mice bearing human hepatocellular carcinoma xenografts with high metastatic potential[J]. Mol Med Rep,2016,13(3):2518-2520

[7] Cao Z,Chen X,Lin W,et al. Jiedu Xiaozheng Yin decoction inhibits hepatoma cell proliferation by inducing apoptosis via the mitochondrial-mediated pathway[J]. Mol Med Rep,2015,12(2):2800-2806

[8] Tang CW,Zhu M,Feng WM,et al. Chinese herbal medicine, Jianpi Ligan decoction, improves prognosis of unresectable hepatocellular carcinoma after transarterial chemoembolization: a retrospective study[J]. Drug Des Devel Ther,2016(10):2461-2466

[9] 余小紅,婁繼濱,晏繼喜,等. 替吉奧持續(xù)低劑量口服聯(lián)合小劑量TACE治療原發(fā)性肝癌療效觀察[J]. 重慶醫(yī)學(xué),2015,44(24):3367-3369

[10] 丘愷,李明,裴曉寧,等. 替吉奧膠囊聯(lián)合沙利度胺治療晚期原發(fā)性肝癌24例[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2014,33(2):221-223

[11] 史國軍,葉興濤,陸寧,等. 健脾柔肝方聯(lián)合替吉奧膠囊治療中晚期原發(fā)性肝癌患者30例臨床觀察[J]. 中醫(yī)雜志,2016,57(8):677-681

[12] Katano A,Yamashita H,Okuma K,et al. Complete response to abdominal bulky lymph node recurrence in an esophageal cancer patient treated with S-1 monotherapy: A case report[J]. Oncol Lett,2016,11(6):3901-3903

[13] 谷莉莉,劉慧敏,周小兵,等. 基于扶正解毒消積方的中西醫(yī)結(jié)合方案治療原發(fā)性肝癌的療效分析[J]. 中醫(yī)雜志,2014,55(7):576-579

[14] 黎漢忠,黃智芬,張作軍,等. 健脾消積湯治療肝癌癌因性疲乏的臨床療效觀察[J]. 中醫(yī)臨床研究,2016,8(10):18-20

[15] 陳嘉嶼，胡林海，吳紅梅，等. 黨參多糖類對荷瘤小鼠免疫應(yīng)答及抑瘤作用研究[J]. 中華腫瘤防治雜志,2015,22(17):1357-1362

[16] 喬文豪,張冬玲,趙營莉,等. 莪術(shù)二酮抑制凝血酶誘導(dǎo)血小板活化和聚集的研究[J]. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2017,52(3):376-382

[17] 王慧銘,孫煒,黃素霞，等. 鱉甲多糖抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用及其機(jī)理的研究[J]. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，30(4)：347-349