羅慕晴，馮智超，廖云杰，鐘東，李萬猛，容鵬飛*，王維

作者單位：

1. 中南大學湘雅三醫(yī)院放射科 長沙410003

2. 中南大學湘雅醫(yī)院脊柱外科 長沙410008

關節(jié)軟骨在關節(jié)活動中具有重要作用，而關節(jié)軟骨退行性變是許多骨關節(jié)疾病如骨關節(jié)炎(osteoarthritis，OA)等的重要早期改變之一。關節(jié)軟骨內無淋巴、血管組織，損傷后愈合困難[1]，常繼發(fā)出現(xiàn)關節(jié)其他結構甚至鄰近骨的不同程度損傷，早期評估和診斷關節(jié)軟骨退變對指導患者治療、康復鍛煉等方面具有重要意義。

磁共振成像具有多序列、多方位、多參數(shù)成像及組織分辨率高、對比度好等優(yōu)勢，能提高對早期軟骨受損、骨質侵蝕和軟組織及骨髓水腫檢測的敏感度，被公認為目前評價關節(jié)軟骨形態(tài)和成分的首選方法[2]。在關節(jié)軟骨退行性變的早期，軟骨中生化成分的改變往往早于形態(tài)學改變[3]。近年來，多種定量MRI技術已成功地應用于檢測軟骨生化成分狀態(tài)，對早期關節(jié)退變的評價方面較形態(tài)學成像序列具有更重要的價值。筆者針對該方面的研究進展進行綜述。

1 關節(jié)軟骨的結構與功能

關節(jié)軟骨是關節(jié)的重要結構之一，是覆蓋關節(jié)骨面的富有彈性的特殊透明軟骨，具有潤滑、吸收震蕩及緩沖應力等功能，在維持關節(jié)的正常結構和功能方面發(fā)揮著重要作用。關節(jié)軟骨由淺至深包括表層(滑動帶)、中間層(過渡帶)、深層(放射帶)和鈣化層四部分[4]。關節(jié)軟骨由細胞外基質(extracellular matrix，ECM)和軟骨細胞構成，其中ECM是其主要的物質基礎，由水(約60%～80%)、膠原蛋白(約15%～20%)、蛋白多糖(proteoglycan，PG，約1%～10%)和其他糖蛋白底物、礦物質和脂質等組成[5]。其中水在關節(jié)面負重時在軟骨各層內充分流動，起到潤滑關節(jié)的作用；膠原蛋白是ECM中含量最多的大分子，排列網格高度有序，構成軟骨組織的三維各向異性框架，是關節(jié)軟骨抗拉力和剪切力的主要成分[6]；PG主要以聚集蛋白聚糖的形式存在，由含數(shù)百個糖胺聚糖(glycosaminoglycan，GAG)側鏈的核心蛋白組成，GAG上的硫酸鹽和羧基產生負電荷，使相鄰的GAG分子排斥并吸引金屬離子(如Na+、Ca2+等)，產生滲透壓將水吸引到組織中并與水相互作用，使得關節(jié)軟骨富有彈性，這是關節(jié)軟骨承受壓力的基礎。關節(jié)軟骨中的軟骨細胞分布很少(僅占4%濕重)，主要參與軟骨代謝活動，與PG的合成有關。

2 關節(jié)軟骨退行性變的病理生理及相應定量MRI技術

關節(jié)軟骨退行性變時存在生化成分、結構及形態(tài)的改變，并且是一個由量變到質變的過程。關節(jié)軟骨退變早期，其生化成分及超微結構的改變往往發(fā)生在形態(tài)改變之前[3]。在分子水平上，關節(jié)軟骨退變是軟骨細胞、ECM及軟骨下骨三者代謝和合成失衡的結果，發(fā)生的改變包括膠原纖維變性退化、PG丟失、水含量降低以及水滲透性增高等。在形態(tài)上則表現(xiàn)為初期軟骨淺表層缺損或纖維化，隨后裂隙延伸至軟骨下骨、形成裂縫或潰瘍，軟骨厚度逐漸變薄，最終隨著疾病的進展導致軟骨全層缺損、剝脫。針對關節(jié)軟骨退變的主要病理生理改變，目前有相應的定量MRI成像技術來進行評估：(1)水含量降低及滲透性增高：T2 mapping、T2*mapping、擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)及擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)；(2) PG含量減少：鈉磁共振成像(Sodium MRI，Na-MRI)、T1ρ mapping、延遲釓增強磁共振軟骨成像(delayed gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging of cartilage，dGEMRIC)和氨基葡聚糖化學交換飽和轉移技術(glycosaminoglycan chemical exchangedependent saturation transfer，gagCEST)；(3)膠原纖維變性退化、結構紊亂：主要是DTI，T2 mapping、T2*mapping的評估效果尚存爭議。

此外，近年來有超短回波時間(ultrashort echotime，UTE)序列、MRI紋理分析(MRI texture analysis，MRTA)技術等被開發(fā)應用于顯示短T2、T2*信號的軟骨組織成分和分析圖像異質性等。

3 定量MRI成像技術評估關節(jié)軟骨退行性變的應用

3.1 T2 mapping

目前評價關節(jié)軟骨退變最常用的定量技術是T2 mapping，它是基于多回波自旋回波(multi-echo spin echo，MESE)序列獲得T2值來評估軟骨內生化成分的改變。T2 mapping對關節(jié)軟骨退變引起的ECM內水和膠原纖維的變化高度敏感[7]，可有效檢測關節(jié)軟骨早期退變或損傷區(qū)域。有體外研究表明，關節(jié)軟骨T2值與水含量呈正相關，與GAG濃度呈負相關，并隨退變程度加重而增高[8-10]；T2值與膠原蛋白含量是否相關尚存爭議[8，11]。Apprich等[12]發(fā)現(xiàn)輕中度髕軟骨病損周圍形態(tài)未改變的退變軟骨和健康軟骨間T2值存在顯著差異。Zhong等[13]認為關節(jié)軟骨T2 mapping的信號變化能預測無癥狀性膝關節(jié)OA患者的病情進展，可作為評估早期OA的一種影像標記物。Kijowski等[14]提出在3.0 T常規(guī)MRI掃描方案中增加T2 mapping后，可提高對膝關節(jié)軟骨損傷檢測的敏感度，但特異度略有降低。此外，有學者將T2 mapping與計算機輔助診斷相結合，可用于檢測膝關節(jié)OA的早期軟骨變性[15]。T2 mapping的脈沖序列和后處理軟件較容易獲取，能被大多數(shù)MRI系統(tǒng)兼容，易應用于臨床實踐中。但缺點是有魔角效應，即當膠原蛋白排列方向與成像基線成55°角時會影響T2值，導致定量評估軟骨損傷的精準性下降[16]。今后須進一步探討其適用范圍、技術優(yōu)化及可重復性問題等[17]。

3.2 T2* mapping

與T2 mapping類似，T2*mapping也與關節(jié)軟骨中水分子含量和膠原纖維排列方式密切相關[18]。然而，Newbould等[10]研究表明不同級別退變軟骨的T2和T2*值存在顯著差異。OA關節(jié)軟骨T2*值隨軟骨退變程度加重而縮短[18-20]，具有很好的重復性[10]。但Taehee等[21]卻發(fā)現(xiàn)，T2*值雖然隨關節(jié)軟骨退變分級增加而降低，但兩者無顯著相關性。盡管T2*mapping具有成像速度快、圖像分辨率高、能進行三維各向同性評價等優(yōu)勢，但T2*值可能在評估軟骨退變分級的敏感性不如T2值[22]，還易受到磁場不均勻性影響[19]，因此需要更多的科學證據(jù)來確定T2*值評估關節(jié)軟骨退變的可靠性、有效性和潛在機制。

3.3 DWI和DTI

DWI成像能獲得關節(jié)軟骨內水分子的擴散信息，通過表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值來量化組織結構特性。正常軟骨中水分子擴散受到膠原成分各向異性的限制，軟骨發(fā)生變性(包括膠原網絡結構破壞、PG含量減少)時水含量相對增多、流動性增強，導致擴散阻力降低、ADC值增高。因此，ADC值可用來評估關節(jié)軟骨的變性退變[23-24]。Xu等[25]發(fā)現(xiàn)早期膝關節(jié)退變軟骨ADC值明顯高于正常軟骨，軟骨DWI成像作為膝關節(jié)OA早期診斷工具的技術可行性已得到證實[26]。DWI不需要注射對比劑、掃描時間相對較短，與T2 mapping相比，它易受到運動和偽影的影響、圖像分辨率不高，在3.0 T MRI上更明顯，需要采用良好的脂肪抑制及更短的回波時間來達到類似T2 mapping成像的效果。此外，DWI還會受到b值和組織各向異性的影響等。

DTI不僅能提供軟骨中水分子擴散狀態(tài)的定量信息，還能反映膠原纖維細微結構變化，其量化指標包括平均ADC和部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)[24，27]。軟骨退變時PG含量減少、膠原纖維變形紊亂，水分子含量相對增多且擴散程度增加、各向異性減少，導致平均ADC值增高、FA值降低[28]。DTI能夠有效區(qū)分正常軟骨和退變損傷軟骨[29]。Raya等[28]比較DTI和T2 mapping在鑒別正常軟骨和膝關節(jié)OA軟骨的效果時發(fā)現(xiàn)，平均ADC和FA的敏感度、FA的特異度均優(yōu)于T2值，并具有良好的重測可重復性。他們的后續(xù)研究表明，DTI成像還有助于對早期軟骨損傷進行分級評價[30]。此外，在7.0 T MRI上進行線掃描DTI也能區(qū)分正常軟骨與OA軟骨退變，并能覆蓋所有軟骨區(qū)域[31]。DTI技術量化水分子各向異性擴散，故不受魔角效應影響，但其數(shù)據(jù)分析復雜、掃描時間較長。

此外，有研究者提出了磁敏感張量成像(susceptibility tensor imaging，STI)在9.4 T高場強MRI中量化豬軟骨膠原纖維磁化率各向異性的可行性和適用性，可作為分析膠原纖維微觀結構的一種新型敏感、無創(chuàng)技術，但其在人體關節(jié)軟骨成像尚無應用[32]。

3.4 Na-MRI

Na-MRI是通過磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)測量Na+在軟骨內的分布，反映軟骨中的固定電荷密度及PG含量[33]。關節(jié)軟骨退變時PG含量減少，導致固定電荷密度降低、釋放出Na+，此時軟骨中鈉濃度降低、Na-MRI信號減低。Wheaton等[34]對早期膝關節(jié)OA患者和健康人的關節(jié)軟骨進行Na-MRI掃描，發(fā)現(xiàn)OA患者軟骨變性區(qū)信號減低，提示局部PG丟失。此外，Madelin等[35]發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的Na-MRI序列相比，采用施加了絕熱反轉脈沖水抑制的Na-MRI序列能抑制關節(jié)腔滑液內游離Na+信號，減少了滑液對鈉信號的干擾，提高了Na-MRI檢測膝關節(jié)OA的準確度，該序列對精準評估早期關節(jié)軟骨退變是一種更具前景的技術。Na-MRI在不同場強水平都具有良好的可重復性[36]，但存在較多局限性，包括鈉濃度測量困難、信噪比和空間分辨率低、需要高場強條件(≥3.0 T)、采集時間長、需有特殊射頻線圈與相關硬件設備、周圍組織(如軟骨下水腫或滑液)的部分容積效應可能影響定量測量等[37-38]，有待深入研究和技術優(yōu)化以提高臨床實用性。

3.5 T1ρ mapping

T1ρ mapping可獲得關節(jié)軟骨T1ρ弛豫時間，其對軟骨內PG含量變化較為敏感[39]。Kester等[40]發(fā)現(xiàn)早期膝關節(jié)OA患者在關節(jié)軟骨形態(tài)尚未發(fā)生明顯改變時，軟骨T1ρ值因PG含量減少而增高。因而，T1ρ mapping可作為定量評估關節(jié)軟骨早期退變的一種技術手段。Wang等[41]發(fā)現(xiàn)T1ρ mapping在評估膝關節(jié)早期OA軟骨變性較T2 mapping效果更好。Hu等[42]研究表明，與T2 mapping和T2*mapping相比，T1ρ mapping在檢測小關節(jié)軟骨退變的生化成分改變時更敏感，能用于評估腰椎小關節(jié)軟骨早期退行性變。另外，T1ρ mapping在鑒別Ⅰ、Ⅱ級軟骨退變方面也較T2 mapping有一定優(yōu)勢[43]。T1ρ mapping在臨床研究或應用中有很大潛力，它不需要使用對比劑，也不需要進行關節(jié)運動和長時間等待，可部分替代延遲增強成像。但同時也存在一些技術挑戰(zhàn)，如需要特殊的脈沖序列、耗時較長及需要高場強、高射頻脈沖能量水平等[44]。

3.6 dGEMRIC

dGEMRIC是根據(jù)退變軟骨ECM中固定電荷密度分布不均的特點，利用釓對比劑進行成像來間接估計GAG乃至PG含量的變化。關節(jié)軟骨退變早期PG含量下降，相應GAG帶有負電荷減少，從而對帶陰離子的順磁性釓螯合物DTPA2-等排斥力減弱，能夠進入到軟骨退變區(qū)的釓螯合物就會增多。采用靜脈內注射雙倍劑量對比劑釓噴酸葡胺，經長時間自主運動使其滲入關節(jié)軟骨，然后多次進行反轉恢復序列掃描，分析測定軟骨T1值。健康軟骨的T1值較高，退變后T1值降低。dGEMRIC可準確反映軟骨內PG或GAG含量，能用于評估關節(jié)軟骨退變及其修復情況[18，45-47]，具有較好的可重復性[48]。Van Tiel等[49]對膝關節(jié)OA患者在全膝關節(jié)置換術前進行dGEMRIC和T1ρ mapping，與術中軟骨標本中測量的硫酸化糖胺聚糖(sulphated glycosaminoglycan，sGAG)和膠原含量進行相關性分析，發(fā)現(xiàn)僅T1值與sGAG含量顯著正相關，與膠原含量相關性弱，而T1ρ值與sGAG和膠原含量均無關。這說明dGEMRIC評估軟骨sGAG含量的效果優(yōu)于T1ρ mapping。此外，聯(lián)合T2 mapping和dGEMRIC會對關節(jié)軟骨的生化評估更全面[50]。但dGEMRIC具有成像時間長、需要關節(jié)運動、T1值測定缺乏統(tǒng)一標準及大劑量釓對比劑有潛在副作用(如腎源性系統(tǒng)性纖維化)等缺點，影響了該技術的廣泛臨床應用。

3.7 磁化傳遞對比技術(包括gagCEST技術)

關節(jié)軟骨的ECM中含大量大分子偶聯(lián)，其磁化傳遞效應明顯，這是關節(jié)軟骨形成磁化傳遞對比(magnetization transfer contrast， MTC)的基礎。MTC技術通過磁化傳遞率(magnetization transfer ratio，MTR)來反映軟骨中蛋白含量變化，利用水與大分子內質子間MTR值的差異產生組織對比來顯示軟骨結構或病變。當關節(jié)軟骨中膠原蛋白含量減少時MTR值降低[51]。但MTC技術的準確性及特異性均不高，應用價值有限。

近年來，基于MTC技術和化學交換理論的gagCEST技術被用于軟骨評估中。gagCEST利用特定頻率的偏共振預飽和脈沖照射GAG內結合水中的質子，使之達到飽和狀態(tài)后，通過化學交換作用轉移到自由水中導致信號降低，來間接反映GAG含量[52]。Schmitt等[53]發(fā)現(xiàn)在7.0 T MRI上gagCEST和Na-MRI的軟骨測量結果具有顯著相關性。Wei等[54]采用dGEMRIC、gagCEST和T2 mapping評估膝關節(jié)軟骨的GAG濃度，發(fā)現(xiàn)gagCEST與dGEMRIC的測量結果基本一致，但敏感性偏低，T2值與它們相關性差且不敏感。因此，仍需進一步研究如何改善gagCEST技術，使之成為一種臨床上敏感可靠的方法。最近，Kogan等[55]開發(fā)了一種用于關節(jié)軟骨容積成像的多層gagCEST序列，在脛距關節(jié)軟骨成像中可行、有效，還發(fā)現(xiàn)軟骨容積成像和減少掃描時間有助于提高gagCEST技術的臨床應用價值。Krishnamoorthy等[56]設計了一種新型3D gagCEST技術，可得到可靠、可重復的高質量膝關節(jié)軟骨圖像，能在7.0 T MRI上對人膝關節(jié)軟骨的GAG含量進行精準測量。隨著圖像采集技術的不斷發(fā)展更新，gagCEST有望在在評估軟骨退變方面發(fā)揮更加重要的作用。由于3.0 T MRI常難以提供更高的信噪比和更均勻的靜磁場，gagCEST多用于超高場強MRI的應用研究。另外，它所需的后處理工具相對復雜，也限制了它的臨床應用。

3.8 UTE成像序列

傳統(tǒng)MRI序列的回波時間較長，不能采集到短T2/T2*的軟骨組織成分信號， UTE序列采用超短回波時間，能對短T2、T2*的軟骨深層和鈣化層進行直接顯示及生化定量分析，包括UTE T2*mapping、UTE T1ρ mapping等。正常軟骨內自由水產生長T2*信號，與膠原纖維或PG結合的水產生短T2*信號[57]。UTE T2*mapping通過采集不同的T2*信號能間接量化軟骨內膠原或PG含量。Pauli等[58]發(fā)現(xiàn)健康軟骨的短T2*信號百分比從淺到深逐漸增加，隨著軟骨退變的加重，短T2*信號百分比增加、UTE T2*值降低，這是由于退變導致PG甚至膠原丟失、結合水減少，但膠原基質微結構紊亂使水分子結合的膠原纖維表面積顯著增加，后者更為明顯并抵消了結合水的減少，導致總結合水分數(shù)凈增高。此時UTE T2*值降低提示膠原基質微結構破壞，而非膠原含量減少。Williams等[59]證明3D UTE T2*mapping技術評估健康膝關節(jié)軟骨生化成分具有臨床可行性及短期可重復性。同時，短T2*信號百分比受魔角效應影響較小[60]，對評估關節(jié)軟骨退變穩(wěn)定性較好。UTE T2*mapping能超早期發(fā)現(xiàn)關節(jié)軟骨內生化成分的微變化，可實現(xiàn)早期敏感監(jiān)測和診斷。UTE T1ρ mapping也能反映軟骨深層及鈣化層的生化狀態(tài)。Bae等[61]發(fā)現(xiàn)UTE T1ρ值增高和軟骨變性有顯著相關性，反映軟骨中GAG含量減少。但受魔角效應影響較大，結果穩(wěn)定性欠佳[62]。最近，Chaudhari等[63]提出了超短回波時間雙回波穩(wěn)態(tài)序列(ultrashort echo-time double-echo steady-state，UTEDESS)，可用于短T2組織中T2值的測量，同時具有高信噪比、高分辨率的形態(tài)學成像，在常規(guī)臨床檢查和縱向研究中有很好的應用前景。

UTE序列與常規(guī)定量MRI技術相比，最突出的特點是在顯示軟骨中短T2/T2*信號成分方面具有天然優(yōu)勢，但對軟骨深層和鈣化層各自情況、PG或膠原結合的水無法區(qū)分評估。今后需探討減小磁場不均和部分容積效應對UTE的影響，及開展UTE序列的臨床體內研究，以提高其對不同軟骨層生化成分檢測的特異性和實用性。

3.9 MRTA技術

MRTA技術通過提取MRI圖像中與體素級信號強度相關的多階紋理特征后統(tǒng)計建模，實現(xiàn)對疾病的檢測、定性及預測等，進而輔助臨床診療決策。該技術能夠挖掘圖像深層次的潛在有價值信息，是影像組學的重要手段。Boutsikou等[64]發(fā)現(xiàn)單側膝損傷的關節(jié)軟骨與正常軟骨相比，存在多種紋理參數(shù)的差異，說明MRTA技術可作為MRI形態(tài)學成像的補充手段，以提高對細微軟骨改變的檢測。另有研究表明，在出現(xiàn)明顯的軟骨形態(tài)改變之前，膝關節(jié)損傷的軟骨T2圖的灰度共生矩陣(grey-level co-occurrence matrix，GLCM)參數(shù)大部分出現(xiàn)改變[65]，提示具有更高的異質性。Urish等[66]的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，基于基線狀態(tài)軟骨T2圖的紋理參數(shù)建立的反映T2圖像異質性的綜合標志物，能作為臨床前期預測膝關節(jié)OA進展的重要指標。此外，短期復查軟骨T2圖并進行MRTA還可為前交叉韌帶損傷和重建后可能發(fā)生退變的軟骨進行早期評估[67]。采用MRTA來量化軟骨T2圖像上局部異質性具有可行性[68]，但其應用于關節(jié)軟骨退變早期檢測的研究尚少，今后可深入研究MRTA在軟骨形態(tài)及定量成像方面的應用價值，并可嘗試拓展到基于多模態(tài)影像的深度學習實現(xiàn)人工智能評估并預警關節(jié)軟骨的早期退變。

4 總結與展望

定量MRI技術通過量化反映關節(jié)軟骨生化成分包括水分子、膠原纖維及PG含量的變化，能有效評估關節(jié)軟骨早期退變損傷。尤其是，隨著近年來高場強MRI (≥3.0 T)的廣泛應用及線圈技術、脈沖序列的進一步完善，高分辨率的軟骨定量MRI技術在關節(jié)軟骨退變的診斷分級、指導治療及修復效果評估等精準診療方面的價值已逐漸凸顯。然而，目前在臨床中關節(jié)軟骨定量MRI序列的選擇尚缺乏統(tǒng)一標準，臨床研究大多也只針對單一技術，而這些技術也各具優(yōu)勢和不足，今后對這些技術進行優(yōu)化、組合有望構建優(yōu)勢互補、全面有效的評價技術體系。且大部分研究是評估膝關節(jié)等大關節(jié)軟骨，這些技術在小關節(jié)方面的應用價值尚不明確。但定量MRI技術作為無創(chuàng)、敏感且有效的檢查手段，必將在關節(jié)退變?yōu)橹鞯募膊≡u估中發(fā)揮著不可替代的重要作用，下一步應當主要針對掃描和后處理技術的優(yōu)化及標準化、定量參數(shù)與生化病理改變的關系、可重復性評價等方面開展深入研究，臨床關注內容也可從早期發(fā)現(xiàn)軟骨退變延伸到篩檢有迅速進展的高危人群、早期干預或修復治療后的縱向監(jiān)測評估等。

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