崔 鵬， 杜小麗， 周 瀚， 劉慶文， 郭 赟， 吳春苗， 劉西平

肝細(xì)胞癌（HCC）是在全球惡性腫瘤患者中日益上升［1］，在中國(guó)發(fā)病率尤其突出。TACE已是一種成熟的治療中晚期HCC的方法。而HCC極易侵犯門(mén)脈形成門(mén)脈癌栓（PVTT），它已經(jīng)成為影響肝癌介入預(yù)后的主要因素［2］。根據(jù)巴塞羅那分期中晚期肝癌的治療國(guó)內(nèi)外推崇TACE治療，中位生存期可達(dá)11個(gè)月［3-4］。本文對(duì)篩選出的46例患者進(jìn)行多因素分析，探討患者的預(yù)后及生存期。

1 材料與方法

1.1 患者選取

收集2010年1月—2016年3月接受TACE治療的HCC伴PVTT的患者，HCC診斷由各類(lèi)臨床生化檢查、MRI、CT及病理組織學(xué)檢查來(lái)證實(shí)。HCC中無(wú)病理結(jié)果的均按照衛(wèi)生部制定的原發(fā)性肝癌診斷依據(jù)［5］，最終篩選出 46例患者。

1.2 方法

1.2.1 TACE技術(shù) 采用飛利浦DSA Allura Xper FD20平板數(shù)字減影機(jī)。采用Seldinger技術(shù)穿刺股動(dòng)脈，成功后置入5 F動(dòng)脈短鞘。沿鞘送入導(dǎo)管，將導(dǎo)管送入腸系膜上動(dòng)脈，行間接門(mén)脈造影，再將肝管送入肝固有動(dòng)脈行肝動(dòng)脈造影，明確腫瘤范圍及有無(wú)動(dòng)靜脈瘺?；煿嘧?yīng)用鉑類(lèi)藥物，栓塞時(shí)用表柔比星與碘油的混合乳劑。栓塞完畢再次造影，觀(guān)察腫瘤內(nèi)碘油沉積情況。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)的方法與標(biāo)準(zhǔn) 定期隨訪(fǎng)患者，一般間隔4～6周復(fù)查肝臟增強(qiáng)CT或MRI以評(píng)價(jià)碘油沉積情況及增強(qiáng)病灶范圍，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，TACE術(shù)后4周觀(guān)察患者病灶內(nèi)強(qiáng)化范圍進(jìn)行分類(lèi)［6-9］。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)對(duì)單獨(dú)癌栓的評(píng)價(jià)方式，所以此文只對(duì)肝臟腫瘤進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有資料均應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)，用Log-Rank法對(duì)肝癌伴門(mén)脈癌栓患者生存預(yù)后因子進(jìn)行分析，對(duì)單因素中有意義的影響因子建立Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，進(jìn)行多因素分析。生存率采用壽命表發(fā)推算。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

患者共46例，其中男38例，女8例，年齡30～79歲，平均53歲。首發(fā)癌栓的患者29例，遲發(fā)癌栓的患者 17例，46例患者中，完全緩解（CR）1例（2.1%），部分緩解（PR）11 例（23.9%），穩(wěn)定（SD）16例（34.8%），進(jìn)展（PD）18例（39.2%）?；颊吲R床資料情況見(jiàn)表1。

2.2 生存分析

46例患者6、12、18和24個(gè)月的生存率分別為51.2%、28.9%、23.4%和10.2%，中位生存時(shí)間為6.7個(gè)月。通過(guò)Log-Rank法分析局部腫瘤反應(yīng)（P＜0.001）、膽堿酯酶（CHE）（P＝0.029）、動(dòng)靜脈瘺（P＝0.005）、腹水（P＝0.010）與患者生存期有密切關(guān)系。我們對(duì)34項(xiàng)潛在預(yù)后因子進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中有10項(xiàng)因子在單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有4項(xiàng)因子在多因素分析中有意義。總生存曲線(xiàn)及46例患者的局部腫瘤反應(yīng)、CHE、動(dòng)靜脈瘺、腹水通過(guò)Log-Rank方法分析如圖1～5、表2。

表1 入選患者的基本情況 n=46

2.3 Log-Rank分析

本研究假設(shè)首發(fā)癌栓與繼發(fā)癌栓的生存率有差別，Log-Rank方法分析如圖6所示。對(duì)不同位置的癌栓分型進(jìn)行Log-Rank分析，結(jié)果如圖7所示。

3 討論

圖1 46例肝癌伴門(mén)脈癌栓患者總生存曲線(xiàn)（Kaplan-Meier法）

圖2 對(duì)TACE不同反應(yīng)肝癌患者的生存曲線(xiàn)

圖3 不同CHE肝癌患者的生存曲線(xiàn)

圖4 有無(wú)動(dòng)靜脈瘺肝癌患者的生存曲線(xiàn)

圖5 不同腹水量肝癌患者的生存曲線(xiàn)

圖6 首發(fā)癌栓（29例）與繼發(fā)癌栓（17例）患者的生存率比較（Log-Rank法），P=0.748

圖7 46例患者癌栓分型的生存分析（Log-Rank法），P=0.571表明無(wú)意義

HCC門(mén)脈癌栓發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，肝臟由肝動(dòng)脈及門(mén)靜脈雙重供血，回心血流入肝靜脈，肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈小分支存在廣泛的吻合，動(dòng)、門(mén)脈血流在肝血竇內(nèi)壓力保持平衡。肝臟腫瘤會(huì)使肝血竇阻力增高時(shí)促使肝動(dòng)脈自動(dòng)調(diào)節(jié)增加流速流量，導(dǎo)致這些吻合支增多擴(kuò)大在小分支近端［10-13］。肝細(xì)胞與肝血竇間無(wú)嚴(yán)密屏障，肝癌癌栓結(jié)構(gòu)又疏松，故癌組織極易通過(guò)肝血竇間結(jié)構(gòu)進(jìn)入肝血竇，而部分癌塊可將肝靜脈小分支阻塞，造成肝臟腫瘤的出瘤血管成為門(mén)靜脈，肝臟腫瘤可突破肝包膜向外浸潤(rùn)生長(zhǎng)，而門(mén)脈血管壁較薄極易受侵犯，肝靜脈壁薄壓力小極易被腫瘤壓閉，再加上肝臟腫瘤內(nèi)與門(mén)脈內(nèi)的壓力差，癌細(xì)胞會(huì)向門(mén)脈里逆行生長(zhǎng)，在有包膜包繞的腫瘤內(nèi)這種情況更加明顯，國(guó)外學(xué)者于肝動(dòng)脈造影時(shí)發(fā)現(xiàn)PVTT顯影，以此推斷門(mén)脈癌栓亦是由肝動(dòng)脈供血，門(mén)脈小血管變?yōu)槌隽鲅?，以此可以給TACE治療肝癌伴門(mén)脈癌栓一個(gè)依據(jù)。而部分學(xué)者在尸檢中發(fā)現(xiàn)，門(mén)脈癌栓周?chē)?xì)小動(dòng)脈分支延伸至瘤栓內(nèi)對(duì)其有血液供應(yīng)，更加充分證明TACE治療可對(duì)門(mén)脈癌栓產(chǎn)生積極影響［14-16］。

表2 46名肝癌伴門(mén)脈癌栓患者的單因素及多因素分析

CHE是一種催化?；憠A水解的酶類(lèi)，CHE下降程度與患者的生存期成明顯正相關(guān)，其中，CHE＜2 000 IU/mL的患者中位生存期僅為（2.20±0.14）個(gè)月。該結(jié)果顯示CHE是此類(lèi)患者重要的預(yù)后因子，監(jiān)測(cè)血液中CHE活性簡(jiǎn)單、快捷、廉價(jià)，可在臨床工作中對(duì)醫(yī)師的診斷、治療及判斷預(yù)后占據(jù)重要位置［17-19］。

在對(duì)有動(dòng)靜脈瘺患者的TACE治療時(shí)我們要注意化療藥的用量，碘油的應(yīng)用及栓塞方式的選擇，對(duì)于該類(lèi)患者我們通常先將瘺口堵塞，造影確認(rèn)后選擇更低計(jì)量的化療藥及碘油，以免引起嘔吐至消化道出血，肝功能下降及膽紅素升高等并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道，動(dòng)靜脈瘺導(dǎo)致肝內(nèi)腫瘤血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致碘油于腫瘤內(nèi)沉積不良較快沖刷掉，所以部分患者應(yīng)用明膠海綿顆粒混合栓塞［20-23］。動(dòng)靜脈瘺同時(shí)可以加速腫瘤在肝內(nèi)及血液內(nèi)的轉(zhuǎn)移與播散，無(wú)動(dòng)靜脈瘺與有動(dòng)靜脈瘺患者的中位生存時(shí)間分別為（6.7±1.6）、（2.5±0.7）個(gè)月（P＝0.005）。

TACE治療后局部腫瘤的反應(yīng)是患者的又一個(gè)重要的預(yù)后因子，本研究結(jié)果表明在單因素及多因素分析中其均是HCC伴PVTT患者評(píng)價(jià)生存預(yù)后的重要指標(biāo)（P均＜0.001）。根據(jù)mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解者（CR）1 例（2.1%），部分緩解者（PR）11 例（23.9%），穩(wěn)定者（SD）16 例（34.8%），進(jìn)展者（PD）18 例（39.2%），46 位患者 6、12、18、24 個(gè)月的生存率分別為51.2%、28.9%、23.4%、10.2%，中位生存時(shí)間為6.7個(gè)月。從前認(rèn)為HCC伴PVTT是TACE的禁忌證，后經(jīng)過(guò)大量醫(yī)者證明后經(jīng)過(guò)TACE治療的患者比未接受TACE治療的患者生存期長(zhǎng)［24］。因此TACE治療后局部腫瘤的反應(yīng)對(duì)于患者生存時(shí)間有重要意義。

2004年程樹(shù)群等［25］提出了癌栓的分型。有學(xué)者指出對(duì)于不同類(lèi)型的PVTT患者，PVTT侵犯程度越輕，患者的生存情況越好，對(duì)于腫瘤局限且全身狀態(tài)良好的患者，PVTT不應(yīng)作為T(mén)ACE治療的禁忌證［26-28］，而本文研究結(jié)果TACE對(duì)不同癌栓分型治療上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，我們考慮可能是由于本研究樣本量小，患者的生存期整體偏短所致，希望將來(lái)繼續(xù)擴(kuò)大樣本量令結(jié)果更加信服。

總之，本研究證明了TACE治療HCC伴PVTT與患者生存期有著密切關(guān)系，并不能將PVTT作為T(mén)ACE的禁忌證。各項(xiàng)預(yù)后因子中對(duì)生存期具有獨(dú)立影響因子的有：局部腫瘤反應(yīng)、CHE、動(dòng)靜脈瘺、腹水，在臨床工作中我們對(duì)于肝功能里的CHE可多觀(guān)察，而TACE治療在首發(fā)癌栓與遲發(fā)癌栓患者中生存率無(wú)明顯差別。

［1］ 姚雪松，閆 東，曾輝英,等.TACE聯(lián)合索拉非尼治療不能手術(shù)切除肝細(xì)胞癌50例［J］.介入放射學(xué)雜志，2013，22：381-386.

［2］ Yoon SM， Lim YS， Won HJ， etal.Radiotherapyplus transarterial chemo-embolization for hepatocellular carcinoma invading the portal vein： long-term patient outcomes［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2012， 82： 2004-2011.

［3］ Nakamoto Y， Mizukoshi E， Kitahara M， et al.Prolonged recurrencefree survival following OK 432-stimulated dendritic cell transfer into hepatocelluar carcinoma during transarterial embolizationg［J］.Clin Exp Immunol， 2011， 163： 165-177.

［4］ Chok KS， Cheung TT， Chan SC， et al.Surgical outcomes in hepatocelluar carcinoma patients with portal vein tumor thrombosis［J］.World J Surg， 2014， 38： 490-496.

［5］ 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）［J］.實(shí)用癌癥雜志， 2011， 16： 929-946.

［6］ 余文昌，張孔志，陳示光，等.實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、歐洲肝病學(xué)會(huì)和改良實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)原發(fā)性肝癌化療栓塞效果一致性的比較［J］.中華放射學(xué)雜志，2011，45：78-79.

［7］ El-Serag HB.Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma［J］.Gastroenterology， 2012， 142： 1264-1273.

［8］ 李海偉，魏 宏，羅婭紅，等.奧沙利鉑介入栓塞并留管灌注聯(lián)合替吉奧口服治療胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的近期療效［J］.山東醫(yī)藥，2014，54：64-65.

［9］ Kudo M， Arizumi T， Ushima K， Assessment for retreatment（ART） score for repeated transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma［J］.Hepatology， 2014，59：2424-2425.

［10］ Zhang XB，Wang JH，Yan ZP，et al.Hepatocellular carcinoma with main portal vein tumor thrombus：treatment with 3-dimensional conformal radiotherapy after portal vein stenting and transarterial chemoembolization［J］.Cancer， 2010， 115： 1245-1252.

［11］ Liu S， Guo W， Shi J， et al.MicroRNA-135a contributes to the developmentofportalvein tumorthrombusby promoting metastasis in hepatocellular carcinoma［J］.J Hepatol， 2012， 56：389-396.

［12］ Raoul JL， Gilabert M， Piana G.How to define transarterial chemoembolizationfailureorrefractoriness：aEuropeanperspective［J］.Liver Cancer， 2014， 3： 119-124.

［13］ Murphy TP.Society of Interventional Radiology 2012 presidential address［J］.J Vasc Interv Radiol， 2012， 23： 987-988.

［14］劉 崎，賈雨辰，賀 隹，等.肝癌合并門(mén)脈癌栓的化療栓塞治療［J］.中華放射學(xué)雜志， 2010， 29： 239.

［15］ Edeline J， Boucher E， Rolland Y， et al.Comparison of tumor response by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST） and modified RECIST in patientstreated with sorafenib for hepatocellular carcinoma［J］.Cancer， 2012， 118：147-156.

［16］ Lencioni R， Llovet JM.Modified RECIST（mRECIST） assessment for hepatocellular carcinoma［J］.Semin Liver Dis， 2010， 30：52-60.

［17］ Shim JH，Lee HC，Kim SO，et al.Which response criteria best help predict survival of patients with hepatocellular carcinoma following chemoembolization?A validation study of old and new models［J］.Radiology， 2012， 262： 708-718.

［18］吳建華，夏先考.動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清膽堿酯酶活性判斷慢性肝病預(yù)后［J］.廣東醫(yī)學(xué)， 2004， 25： 292-293.

［19］ Sano T，Sasako M，Kinoshita T，et al.Recurrence of early gastric cancer.Follow up of 1475 patients and review of the Japanese literature［J］.Cancer， 2011， 72： 3174-3178.

［20］ Roayaie S， Jibara G， Tabrizian P， et al.The role of hepatic resection in the treatment of hepatocellular cancer［J］.Hepatology，2015，62：440-451.

［21］ Vogl TJ， Nour-Eldin NE， Emad-Eldin S， et al.Portal vein thrombosis and arterio-portal shunts：effects on tumor response after chemoembolization of hepatocellular carcinoma［J］.World J Gastroenterol， 2011， 17： 1267-1275.

［22］劉 昕，呂維富.影像學(xué)評(píng)價(jià)TACE治療肝癌的療效［J］.中國(guó)介入影像與治療學(xué)，2012，9：136-138.

［23］ Lencioni R.Chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma［J］.Liver Cancer， 2012， 1： 41-50.

［24］ Xu C， Lü PH， Huang XE， et al.Efficacy of transarterial chemoembolization combined with radiofrequency ablation in treatment of hepatocellular carcinoma［J］.Asian Pac J Cancer Prev， 2015， 16： 6159-6162.

［25］程樹(shù)群，吳孟超，陳 漢，等.癌栓分型對(duì)肝細(xì)胞性肝癌合并門(mén)靜脈癌栓治療及預(yù)后的指導(dǎo)意義［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2004，84：3-5.

［26］張 磊，陸驪工，李 勇，等.門(mén)靜脈支架聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療肝癌伴門(mén)靜脈癌栓的臨床研究［J］.介入放射學(xué)雜志，2011， 20：968-973.

［27］賈 佳，祁興順，韓國(guó)宏.肝動(dòng)脈化療栓塞在肝細(xì)胞肝癌合并門(mén)靜脈癌栓患者中的應(yīng)用［J］.介入放射學(xué)雜志，2014，23：352-356.

［28］毛曉楠，盧再鳴，郭啟勇.門(mén)靜脈支架聯(lián)合125I粒子條植入治療門(mén)脈癌栓12例［J］.介入放射學(xué)雜志，2016，25：1058-1064.