，，，

(安徽工程大學(xué) 生物與化學(xué)工程學(xué)院，安徽 蕪湖 241000)

聯(lián)苯結(jié)構(gòu)存在于眾多有生物活性的自然產(chǎn)物中，這些結(jié)構(gòu)可以作為潛在的功能材料或者藥物的重要成分來研究[1-5]．過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)是前些年研究的重點(diǎn)，但是這類反應(yīng)卻有著無法逃避的缺點(diǎn)，比如，毒性和大量的金屬?gòu)U棄物[1-3]．雖然目前對(duì)過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)的研究還是很多，但也出現(xiàn)了更為有價(jià)值的堿催化均裂芳環(huán)取代反應(yīng)(Base Promoted Homolytic Aromatic Substitution,BHAS)的方法來研究得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物.兩種催化方法的對(duì)比如圖1所示.這類反應(yīng)一般有單電子轉(zhuǎn)移(Single Electron Transfer,SET)的過程，經(jīng)歷了自由基反應(yīng)的歷程．這種反應(yīng)類型的發(fā)現(xiàn)為聯(lián)苯化合物的合成提供了新的方法，也體現(xiàn)了綠色化學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)[4-10]．

圖1 兩種催化方法的對(duì)比圖

1 材料及方法

1.1 材料

試劑、藥品均為直接購(gòu)買并且沒有進(jìn)一步除雜提純．

1.2 方法

利用氣相色譜(Agilent 7890A)及氣質(zhì)聯(lián)用(Trace DSQ)的方法來跟蹤反應(yīng)，分離出來的產(chǎn)物用核磁共振氫譜碳譜結(jié)合質(zhì)譜來定性產(chǎn)物．

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)機(jī)理的分析

由于最近雙胺配體結(jié)合叔丁醇鉀的高效催化組合的出現(xiàn)，BHAS反應(yīng)受到了極大關(guān)注．以下是BHAS反應(yīng)的機(jī)理圖示，其中芳基自由基加到苯肼衍生物上形成相應(yīng)的六元環(huán)狀自由基，在堿的作用下進(jìn)一步得到聯(lián)苯衍生物自由基陰離子；再通過電荷轉(zhuǎn)移和起始原料作用，得到最終產(chǎn)品和鹵代芳烴自由基負(fù)離子，由此生成的鹵代芳烴自由基負(fù)離子隨后又參與了催化循化,反應(yīng)機(jī)理如圖2所示．

圖2 反應(yīng)機(jī)理分析

2.2 模板反應(yīng)

反應(yīng)以對(duì)苯與甲基碘苯的反應(yīng)來考察不同的反應(yīng)條件．反應(yīng)在溫度為100 ℃，堿為叔丁醇鉀的情況下，考察了催化劑為PhNHNH2的反應(yīng)用量，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率隨催化劑的用量的減少而降低，但10 mol%為較經(jīng)濟(jì)的用量；也考察了模板反應(yīng)用不同堿的情況，發(fā)現(xiàn)叔丁醇鉀是較理想的用堿；變換反應(yīng)溫度，當(dāng)溫度為85 ℃時(shí)，反應(yīng)得到的產(chǎn)物產(chǎn)率明顯下降；也考察了不同的催化劑對(duì)模板反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)苯肼是較為理想的催化劑．據(jù)此，確定了反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件：叔丁醇鉀為堿，10 mol%的苯肼為催化劑和100 ℃的反應(yīng)溫度．模板反應(yīng)的最佳條件選擇如表1所示.

表1模板反應(yīng)最佳條件選擇a

編號(hào)堿催化劑/mol%溫度/℃反應(yīng)產(chǎn)率b/%1KOt-BuPhNHNH2(40)100852KOt-BuPhNHNH2(20)100833KOt-BuPhNHNH2(10)10084(73)4KOt-BuPhNHNH2(5)100815KOt-BuPhNHNH2(3)100316KOt-BuPhNHNH2(10)85627NaOt-BuPhNHNH2(10)100Trace8LiOt-BuPhNHNH2(10)100Trace9KOHPhNHNH2(10)100Trace10K2CO3PhNHNH2(10)100Trace11KOt-BuPhN(Me)NH2(10)100Trace12KOt-BuPhNHNMe2(10)100Trace13KOt-BuPhNHNHPh(10)10070

注：a對(duì)甲基碘苯0.5 mmol，堿2 mmol，苯5 mL，bGC產(chǎn)率(內(nèi)標(biāo)法)

2.3 催化體系的底物拓展以及機(jī)理討論

更多的鹵代芳烴反應(yīng)底物被納入考察(表2，1-15)，不同的反應(yīng)底物在較優(yōu)反應(yīng)條件下，反應(yīng)均可以順利進(jìn)行．鹵素取代位置不同的鄰、間、對(duì)碘代芳烴也納入了考察，反應(yīng)也都能得到較高的產(chǎn)率，這體現(xiàn)出了反應(yīng)的通適性．反應(yīng)對(duì)溴苯和氯苯也進(jìn)行了考察，但催化效果并不理想，反應(yīng)還能得到三聯(lián)苯產(chǎn)物，并且反應(yīng)原料為4-Cl-Ph-I，4-Br-Ph-I和4-I-Ph-I時(shí)反應(yīng)都能得到相應(yīng)三聯(lián)苯產(chǎn)物，并且產(chǎn)率差別不大(表2，10-12)．

為了更加深入地探究反應(yīng)機(jī)理，自由基捕獲試驗(yàn)如圖3所示，將兩種常用的自由基捕獲劑1,1'-二苯基乙烯(diyldibenzene)與2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(Tempo)加入到模板反應(yīng)中，加入后反應(yīng)不能順利地檢測(cè)出產(chǎn)物的存在，說明模板反應(yīng)應(yīng)該存在著自由反應(yīng)的歷程．反應(yīng)可以以自由基正常的鏈反應(yīng)歸類，有引發(fā)階段、增長(zhǎng)階段和終止階段，并且反應(yīng)的副產(chǎn)物可以由GC-MS斷定，為引發(fā)劑苯肼得到的苯自由基和產(chǎn)物的結(jié)合．反應(yīng)可能的機(jī)理及副產(chǎn)物推測(cè)如圖4所示.

表2苯肼作為引發(fā)劑促進(jìn)芳基鹵化物與苯直接C-H芳基化的底物拓展a

編號(hào)底物反應(yīng)產(chǎn)率b/%1Ph-I812Ph-Br293Ph-Cl1044-MeO-Ph-I8654-Me-Ph-I8463-Me-Ph-I7372-Me-Ph-I3282-MeO-Ph-I59

編號(hào)底物反應(yīng)產(chǎn)率b/%94-I-Ph-I66104-Br-Ph-I63114-Cl-Ph-I73124-F-Ph-I69134-NC-Ph-I65143-pyridyl-I72153-thienyl-I73

注：a1(0.5 mmol)，PhNHNH2(1.5 mmol)，叔丁醇鉀(2 mmol)，苯(5 mL)，100 ℃，bGC產(chǎn)率(內(nèi)標(biāo)法)

圖3 自由基捕獲實(shí)驗(yàn)

圖4 反應(yīng)可能的機(jī)理及副產(chǎn)物推測(cè)

3 結(jié)論

以苯肼作為引發(fā)劑可以促進(jìn)無過渡金屬參與的偶聯(lián)反應(yīng)，可高效地得到相應(yīng)的偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物．苯肼經(jīng)濟(jì)易得具有現(xiàn)實(shí)的合成意義．同時(shí)，提出了反應(yīng)堿促進(jìn)的均裂芳環(huán)取代這一反應(yīng)機(jī)理，并做了相應(yīng)的機(jī)理研究．此研究為以后無過渡金屬自由基催化提供了研究思路和實(shí)驗(yàn)資料．

[1] A STUDER,D P CURRAN.Organocatalysis and C-H activation meet radical-and electron-transfer reactions[J].Angewandte Chemie International Edition,2011,50(22):5 018-5 022.

[2] T NOEL,T J MAIMONE,S L BUCHWALD.Accelerating Pd-catalyzed C-F bond formation:use of a microflow packed-bed reactor[J].Angewandte Chemie International Edition,2011,50(38):8 900-8 903.

[3] S YANAGISAWA,K UEDA,T TANIGUCHI,et al.Potassium T-butoxide alone can promote the biaryl coupling of electron-deficient nitrogen heterocycles and haloarenes[J].Organic Letters,2008,10(20):4 673-4 676.

[4] Y QIU,Y LIU,K YANG,et al.New ligands that promote cross-coupling reactions between aryl halides and unactivated arenes[J].Organic Letters,2011,13(14):3 556-3 559.

[5] C L SUN,H LI,D G YU,et al.An Efficient organocatalytic method for constructing biaryls through aromatic C-H activation[J].Nature Chemistry,2010,2(12):1 044-1 049.

[6] E SHIRAKAWA,K ITOH,T HIGASHINO,et al.Tert-butoxide-mediated arylation of benzene with aryl halides in the presence of a catalytic 1,10-phenanthroline derivative[J].Journal of the American Chemical Society,2010,132(44):15 537-15 539.

[7] N UCHIYAMA,E SHIRAKAWA,R NISHIKAWA,et al.Iron-catalyzed oxidative coupling of arylboronic acids with benzene derivatives through homolytic aromatic substitution[J].Chemical Communications,2011,47(42):11 671-11 673.

[8] J WEN,J ZHANG,S Y CHEN,et al.Iron-mediated direct arylation of unactivated arenes[J].Angewandte Chemie International Edition,2008,47(46):8 897-8 900.

[9] D LIU,C LIU,H LI,et al.Direct functionalization of tetrahydrofuran and 1,4-dioxane:nickel-catalyzed oxidative C(sp3)-H arylation[J].Angewandte Chemie International Edition.,2013,52(16):4 453-4 456.

[10] J A MURPHY.Discovery and development of organic super-electron-donors[J].The Journal of Organic Chemistry,2014,79(15):3 731-3 746.