陳思禹，王鈺琦

中國人民解放軍總醫(yī)院，北京 100853

在正常生理情況下，細胞所需的能量主要由葡萄糖氧化供應(yīng)，而在當(dāng)細胞失去正常調(diào)控，成為腫瘤細胞后，其糖代謝較相應(yīng)的正常細胞有很大的差異，主要特征是糖酵解顯著增強。腫瘤細胞更加依賴糖酵解途徑產(chǎn)生的ATP供能，這為研發(fā)通過抑制糖酵解途徑來優(yōu)先殺死腫瘤細胞的藥物提供了生化基礎(chǔ)，也使得以糖酵解途徑中代謝酶為靶點開發(fā)抗腫瘤藥物成為一種可行策略。

1 腫瘤細胞的特點

1.1 腫瘤細胞有氧糖酵解

腫瘤細胞能量代謝的改變，是腫瘤細胞十大特征之一。早在上世紀初Warburg就發(fā)現(xiàn)，即使在氧氣充足的情況下，腫瘤細胞也會采取糖酵解方式代謝葡萄糖，之后腫瘤細胞的這種特征性代謝方式被命名為Warburg效應(yīng)，又稱有氧糖酵解。

1.2 腫瘤代謝共生

腫瘤細胞無序且迅速生長是其又一特征。腫瘤細胞的過快生長和血管形成的相對不足，使腫瘤內(nèi)形成血液供給充足的富氧區(qū)域和供血不足的乏氧區(qū)域。富氧區(qū)的細胞可通過氧化磷酸化和糖酵解同時產(chǎn)能，而乏氧區(qū)則依賴糖酵解產(chǎn)能。富氧區(qū)的腫瘤細胞可以攝取乏氧區(qū)腫瘤細胞糖酵解產(chǎn)生的乳酸。乏氧區(qū)細胞糖酵解生成的乳酸通過單羧酸轉(zhuǎn)運體 4（monocarboxylate transporter 4，MCT4）外排，又通過富氧區(qū)細胞MCT1攝取并利用，形成以乳酸為原料代謝共生來氧化磷酸化產(chǎn)能，維系腫瘤細胞生存[1]。腫瘤細胞間的這種利用MCT1/4，通過乳酸穿梭來維持代謝穩(wěn)態(tài)的現(xiàn)象被稱為代謝共生。

1.3 腫瘤微環(huán)境

腫瘤細胞無序且快速生長與血管的相對生長不足造成了氧氣的分布不均，使腫瘤組織局部（乏氧區(qū)）易出現(xiàn)低氧狀態(tài)。當(dāng)腫瘤細胞生長達到一定規(guī)模時，血管新生是其賴以生存的基礎(chǔ)，在低氧環(huán)境缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible fac?tor，HIF）1α的誘導(dǎo)下，血管內(nèi)皮生長因子（vascu?lar endothelial growth factor，VEGF）分泌增多，促腫瘤細胞血管新生，有氧糖酵解能適應(yīng)局部低氧的腫瘤微環(huán)境，其產(chǎn)物乳酸能增強腫瘤組織的血管生成能力。而在富氧區(qū)腫瘤細胞快速的增殖使有氧糖酵解引起乳酸堆積，微環(huán)境pH值較低。

2 腫瘤細胞多藥耐藥

腫瘤多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）是導(dǎo)致臨床上抗腫瘤藥物治療失敗的最主要原因之一。產(chǎn)生耐藥的腫瘤細胞不僅對使用過的抗腫瘤藥物耐藥,對未曾使用過的治療腫瘤和作用機理不同的多種藥物也產(chǎn)生耐藥。這種腫瘤的多藥耐藥，往往是多種耐藥蛋白參與及不同機制共同作用的結(jié)果。MDR的形成機制復(fù)雜[2]，主要包括MDR1基因編碼的P-糖蛋白（P-gp）過度表達、谷胱甘肽（GST）及相關(guān)酶的改變、拓撲異構(gòu)酶Ⅱ（TopoⅡ）的改變、肺耐藥蛋白（LRP）和MDR相關(guān)蛋白（MDP）表達增加、蛋白激酶C（PKC）的變化及凋亡途徑改變等。

3 腫瘤細胞的糖代謝調(diào)節(jié)機制

腫瘤細胞主要進行有氧糖酵解。研究顯示癌基因的異?；罨?、抑癌基因的失活、微環(huán)境的適用性改變等，對有氧糖酵解有調(diào)控作用。調(diào)控基因數(shù)量多、性質(zhì)多樣，目前已證實Akt1、PI3K、c-Myc、p53、k-Ras、Met、LKB1、mTORC1、AMPKs、HK2、PFK1、PKM2、GLUT和LDHA等數(shù)十種基因可以調(diào)控腫瘤代謝。它們中既有調(diào)節(jié)腫瘤細胞糖酵解的基因如HK2、PFK1等，也有Akt和c-Myc等癌基因，以及p53，PTEN和LKB1等抑癌基因。

3.1 調(diào)節(jié)腫瘤細胞糖酵解的基因與多藥耐藥的關(guān)系

調(diào)節(jié)腫瘤細胞糖酵解的基因如HK2、PFK1、PKM2、GLUT和LDHA等也與耐藥有關(guān)。PKM2作為糖酵解途徑的關(guān)鍵酶之一，為滿足腫瘤細胞生長對物質(zhì)及能量的需求，在腫瘤細胞中普遍高表達，觸發(fā)了腫瘤細胞有氧酵解，促進腫瘤細胞的增殖。Wang等報道FFJ-5可通過EGFR通路下調(diào)PKM2表達，抑制人乳腺癌MCF7細胞生長，并可誘導(dǎo)其凋亡。同時FFJ-5還可增強DOX在耐藥腫瘤細胞中的敏感性，逆轉(zhuǎn)腫瘤的耐藥性[3]。

3.2 癌基因、抑癌基因與腫瘤細胞的糖代謝有直接關(guān)系

Myc是一種多效性的轉(zhuǎn)錄因子和多功能癌蛋白，在40%的人類癌癥中Myc異?；钴S。在有氧環(huán)境下，活化的Myc可誘導(dǎo)糖酵解關(guān)鍵酶已糖激酶2（hexokinase 2，HK2）、丙酮酸激酶肌同工酶2（pyruvate kinase muscle isozyme 2，PKM2）、GLUT-1等的表達，促進有氧糖酵解。p53是一個抑癌基因，P53的失活會導(dǎo)致有氧糖酵解上調(diào)，對腫瘤形成起重要作用。在乳腺上皮細胞HMEC中用TRIM24抑制P53，可誘導(dǎo)乳腺上皮細胞的有氧糖酵解顯著增強，出現(xiàn)糖代謝Warburg效應(yīng)，促進糖代謝重構(gòu)，并誘導(dǎo)乳腺腫瘤的發(fā)生[4]。Liu等報道HIF-1α siRNA可顯著降低A549/DDP細胞中HIF-1α、MDR-1、MRP的表達，從而起到逆轉(zhuǎn)肺腺癌A549/DDP細胞的耐藥作用[5]。

3.3 一些信號通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展、治療和轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮重要作用

活化的PI3K可使AKT磷酸化并激活A(yù)KT。AKT可激活MTOR和磷酸化糖酵解酶HK、PFK等，MTOR也可以通過誘導(dǎo)HIF-1促進細胞進行糖酵解。PI3K/AKT信號通路可上調(diào)有氧糖酵解。

除上述研究較為廣泛的P-gp等耐藥相關(guān)基因，表1匯總了腫瘤發(fā)生相關(guān)基因的糖酵解與多藥耐藥的關(guān)系。

表1 腫瘤發(fā)生相關(guān)基因與糖酵解及多藥耐藥的關(guān)系

4 結(jié)語

將腫瘤多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)與腫瘤細胞糖代謝結(jié)合來攻克腫瘤，是研究腫瘤糖代謝與多藥耐藥的最終目的。關(guān)于多藥耐藥以及糖代謝的調(diào)節(jié)仍有很多未知的問題，但在臨床治療和腫瘤細胞糖代謝研究中已有進展：HK2、PFK1、PKM2、GLUT和LDHA等代謝調(diào)節(jié)基因干預(yù)腫瘤糖酵解途徑，抑制腫瘤增殖和生長；阻斷PI3K/Akt、mTOR通路等改變腫瘤糖酵解途徑，下調(diào)MDP的表達；通過調(diào)整調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，提高腫瘤組織的pH值，增強腫瘤細胞對藥物的敏感性等。但仍有很多難題須探討，如是否通過下調(diào)單羧酸轉(zhuǎn)運體來逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的多藥耐藥；眾多的糖代謝調(diào)節(jié)基因是否對多藥耐藥也有影響。以腫瘤細胞能量代謝為靶點的耐藥逆轉(zhuǎn)藥物在不斷涌現(xiàn)，已有研究試圖以糖酵解關(guān)鍵酶為靶點來治療腫瘤，如在乳腺癌方面2-脫氧葡萄糖（2-DG）[18]、3-溴丙酮酸（3-BrPA）已可作用于HK2，抑制乳腺癌發(fā)展，并進入Ⅰ期臨床階段[19]。相信在不就的將來，抗腫瘤藥物治療與以腫瘤細胞能量代謝為靶點的耐藥逆轉(zhuǎn)藥物結(jié)合的治療方案會在抗腫瘤藥物治療領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位，腫瘤終將被人類攻破。

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