孫楷文，李 驄

(1.大連醫(yī)科大學 第二臨床學院，遼寧 大連116027；2.大連醫(yī)科大學 病理生理學教研室，遼寧 大連 116044)

肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)是肝功能衰竭或門體分流引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)精神綜合征，主要臨床表現(xiàn)可以從人格改變、行為異常、撲翼樣震顫到出現(xiàn)意識障礙、昏迷。HE是終末期肝硬化最常見的死亡原因。HE的發(fā)病機制迄今為止仍不明確，目前有氨中毒學說、假性神經(jīng)遞質(zhì)學說、血漿氨基酸失衡學說等。治療方法也針對不同的發(fā)病機制有所選擇[1]。本文就HE的治療進展進行綜述。

1 藥物治療

目前藥物治療是臨床上應用最為廣泛，也是最為常用的治療方式。根據(jù)HE的發(fā)病機制不同，選擇的藥物也不同。圍繞氨代謝紊亂提出的氨中毒學說仍是主要發(fā)病機制，針對該學說的有關(guān)研究相對較多，因此減少氨的生成和吸收以及清除氨的藥物也相對較多，此類藥物也具有很好的效果。除此以外，改善神經(jīng)系統(tǒng)的藥物和中藥對治療HE也有一定的療效。

1.1 減少氨的生成與吸收和促進氨的清除

胃腸道是氨進入血液循環(huán)最主要的門戶。腸道中的氨源于腸菌對食物中蛋白質(zhì)的分解。非離子型氨(NH3)有毒性，且能透過血腦屏障。離子型氨(NH4+)相對無毒，不能透過血腦屏障。正常情況下，腸道內(nèi)的氨經(jīng)門靜脈入肝，在肝內(nèi)得以清除。HE患者肝臟清除氨的能力下降甚至消失，故血氨濃度增高，同時氨可通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。此時需要藥物來減少氨的生成和吸收以及促進血中氨的清除。

1.1.1 不吸收雙糖

不吸收雙糖，尤其是乳果糖是目前臨床上最常用的治療HE的一種藥物。以乳果糖為例，乳果糖不被腸道吸收，有很好的通便效果。這種通便效果可以酸化腸道，促使氨轉(zhuǎn)化為NH4+；乳果糖也會破壞產(chǎn)尿素酶的細菌所在的環(huán)境，進而減少氨的形成和吸收[2]。乳果糖可以對于出血性肝硬化所導致的HE有一定的預防作用[3]，對于輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)也有一定的療效。有研究表明，乳果糖在治療兒童的肝外門靜脈阻塞所導致的MHE有很好的療效[4]。在MHE早期，乳果糖還可以減少細菌DNA的易位來提高患者的認知功能[5]。乳果糖在和其他藥物，比如利福昔明、白蛋白、聚乙二醇等聯(lián)用時治療效果要好于單獨使用乳果糖[6-8]。不過，乳果糖不良反應相對較多，有些患者對于乳果糖不耐受，易發(fā)生腹痛、惡心、嘔吐等不良反應，嚴重者可發(fā)生電解質(zhì)紊亂。對于這類患者，應考慮使用其它易于耐受的藥物。

1.1.2 非吸收抗生素

口服非吸收抗生素能夠有效地抑制腸道產(chǎn)氨細菌的生長，減少氨的生成和吸收，進而治療HE，有很好的效果。但是一部分抗生素，如甲硝唑和新霉素會產(chǎn)生不良反應。利福昔明作為口服抗生素的一種，腸道幾乎不吸收，具有很高的耐受性和安全性，不良反應也很少見，且引起耐藥性的風險很低，近年來在治療HE上有了很高的地位，尤其是適用于不能耐受乳果糖的病人[8-9]。此外，利福昔明可以明顯降低HE的復發(fā)率，同時也有助于降低肝硬化其他并發(fā)癥的風險。在治療MHE上也有一定的療效[9-10]。

1.1.3 微生態(tài)制劑

微生態(tài)制劑可以糾正腸道菌群失調(diào)，抑制尿素酶細菌及腐敗菌的生長活性，有些微生態(tài)制劑還可以酸化腸道，減少血氨及其他內(nèi)毒素的吸收，增加肝臟對氨及其他毒素的清除，從而改善肝功能。近年來微生態(tài)制劑被應用于治療HE并取得了一定的療效[11]。益生菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌等可以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，在治療MHE以及預防顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy, OHE)方面與乳果糖相似，不僅可以降低氨濃度，減少氨的吸收，同時還可減少不良反應,多用于不耐受乳果糖的患者[12]。不同的益生菌的活菌成分不同，作用效果也不同?；旌系囊嫔苿┛梢园l(fā)揮多種益生菌的優(yōu)勢。VSL#3作為一種混合的益生菌制劑，含有8種不同的益生菌株，臨床上多用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征和憩室炎。現(xiàn)有研究表明，VSL#3在治療MHE的效果不遜于乳果糖，通過發(fā)揮多種益生菌的優(yōu)勢來建立微生物平衡，防止有害細菌的黏附，同時安全性和耐受性均良好[13]。糞菌移植(fecal microbiota transplant, FMT)腸道菌群在HE的發(fā)病中扮演著重要的角色。而FMT是針對腸道菌群的一種治療方法。在FMT中，通過給予患者健康捐獻者的糞便從而改善腸道菌群的失衡。Bajaj等[14]人通過一項隨機對照試驗研究FMT對于復發(fā)性HE患者的作用，與標準治療相比，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者的腸道菌群在使用抗生素預處理后再使用FMT后均恢復正常，癥狀也有所改善，具有良好的耐受性。使用抗生素預處理主要是為了增強植入效果。不過上述發(fā)現(xiàn)有一定的局限性：在FMT前使用抗生素預處理會限制辨別臨床改善效果。而且標準治療組復發(fā)HE數(shù)據(jù)非常高，并且微生物檢測和認知評估時間相對較短。關(guān)于FMT的效果還需要更多的試驗來檢驗其效果，如果這一方法被證明安全、實用、有效，那么或許就可以成為治療HE的一種治療方法。

1.1.4 腸甘露醇

腸甘露醇治療慢性肝病導致的HE的效果很好很安全，而且耐受性要好于乳果糖。甘露醇進入腸道后增加腸腔內(nèi)液體成分，刺激腸蠕動，通過引起水樣瀉來達到有效清洗腸道的作用，減少氨在腸道內(nèi)的停留時間，從而減少其吸收。與乳果糖類似，甘露醇還可以酸化腸道來減少氨的產(chǎn)生。此外，甘露醇通過腸血管膜來濾過血中有害或有毒物質(zhì)，降低胞漿內(nèi)氨的濃度來減少氧化應激帶來的神經(jīng)損害，進而改善HE。不過對于MHE的效果還不得而知，但是在治療慢性肝病導致的HE是值得推廣的[15]。

1.1.5 聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)

PEG是治療慢性便秘患者，以及腸鏡檢查前腸道準備常用的瀉劑。有研究表明，PEG與乳果糖聯(lián)用在治療肝硬化HE的急性發(fā)作時的效果優(yōu)于乳果糖，可減少患者的住院時間，幫助其盡快恢復正常生活。PEG會增加糞便中的氨排泄，但血氨濃度無明顯變化。不過PEG可以導致輕微的代謝性酸中毒，進而增加了NH4+濃度，減少了NH3，這可能是其改善癥癥狀的機制。關(guān)于PEG的療效還需要更多的試驗來驗證，從而使其作為HE患者的一種常規(guī)治療手段[16]。

1.1.6 門冬氨酸鳥氨酸

門冬氨酸鳥氨酸是左旋門冬氨酸、鳥氨酸的混合制劑，是目前應用范圍較廣的治療HE的方法,可增強肝臟的排毒功能，修復受損細胞，緩解患者病情，達到延長生存期的目的。鳥氨酸作為尿素循環(huán)的底物，可激活尿素合成過程中的關(guān)鍵酶，通過尿素循環(huán)與血液中含氨的有毒代謝產(chǎn)物結(jié)合，促進尿素合成和含氨的有毒物質(zhì)的排泄，從而降低血氨濃度以達到解毒作用。左旋門冬氨酸是氨的解毒產(chǎn)物，參與了肝細胞內(nèi)谷氨酸和核酸的合成，可促進肝細胞的三羧酸循環(huán)。加速肝細胞恢復和再生的過程，促進肝細胞攝取、轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素的能力及對血氨解毒能力的提高，降低轉(zhuǎn)氨酶水平，從而改善肝功能，降低高血氨、促進HE患者意識的恢復[17-18]。

1.1.7 支鏈氨基酸(branched chain amino acids, BCAA)

在高氨血癥中，α-酮戊二酸胺化形成谷氨酰鹽，谷氨酰鹽在谷氨酰鹽合成酶作用下形成谷氨酰胺。肌肉可以儲存谷氨酰胺酶，在肝功能較差的患者中發(fā)揮降低血氨的作用。這是一種代償調(diào)節(jié)。長期可以導致肌肉損耗加劇，進一步降低機體清除血氨的能力，從而導致HE的發(fā)生。BCAA在肌肉中處于高代謝狀態(tài)，故可以肌肉為靶點，通過BCAA，如L-亮氨酸等可補充不斷消耗的α-酮戊二酸來減少對肌肉的損耗。也有研究表明BCAA對肌肉蛋白合成有益處，補充BCAA可減輕蛋白合成的抑制、提高肌肉清除血氨的能力，進而對于治療HE有所幫助。不過關(guān)于支鏈氨基酸的作用還需要更嚴謹?shù)呐R床試驗來進一步證實[19-20]。

1.2 改善神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物

γ-氨基丁酸(gamma amino-butyric acid, GABA)是腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。HE患者對GABA的清除降低，使血中GABA濃度增高，腦脊液和腦組織中的濃度也越高。GABA作用于大腦中的GABA受體，GABA受體和其他兩個受體蛋白即苯二氮卓(benzodiazepine, BZ)受體及巴比妥受體緊密相連，組成GABA/BZ受體復合體。HE患者腦組織中GABA/BZ受體數(shù)目會增多，GABA發(fā)揮的抑制性作用也就增強。芳香族氨基酸過多也可導致HE的發(fā)生。食物中的芳香族氨基酸在HE患者體內(nèi)中清除減少，會通過血腦屏障進入腦組織中形成假性神經(jīng)遞質(zhì)。這些假性神經(jīng)遞質(zhì)會取代正常的神經(jīng)遞質(zhì)，使興奮不能正常傳遞而出現(xiàn)意識障礙和昏迷。目前有以下幾種藥物可改善神經(jīng)系統(tǒng)功能，現(xiàn)論述如下。

1.2.1 BCAA

除了以肌肉為靶點來降低血氨濃度外，補充BCAA還可以糾正氨基酸代謝不平衡，通過調(diào)整芳香族氨基酸/支鏈氨基酸(AAA/BCAA)比值，競爭AAA進入血腦屏障，減少假神經(jīng)遞質(zhì)的形成，從而改善HE患者的臨床表現(xiàn)及腦功能，但對血清白蛋白、氮代謝及病死率無明顯改善。有研究表明睡前服用支鏈氨基酸有助于蛋白質(zhì)的合成。補充BCAA也可以降低肝癌發(fā)生的風險，延長肝硬化患者的生存時間，進而降低HE的發(fā)病率[21]。

1.2.2 氟馬西尼

作為一種GABA/BZ受體拮抗劑，氟馬西尼由于可以使內(nèi)源性BZ衍生物導致的神經(jīng)傳導抑制得到短期改善，被認為可以作為HE的一種治療藥物。氟馬西尼可能通過變構(gòu)調(diào)節(jié)作用于GABA受體，可能對改善HE方面有幫助[22]。但是Reyes等[23]通過數(shù)據(jù)表明氟馬西尼對HE患者的死亡率無明顯作用，臨床癥狀的改善也不清楚，不良反應方面也尚未明了。關(guān)于氟馬西尼的有效性還尚存疑問，還需要更多的證據(jù)來對其進行評估。

1.2.3 納洛酮

納洛酮是一種特異性的阿片受體拮抗劑，易通過血-腦屏障。其可抑制垂體前葉釋放β-內(nèi)啡肽，減輕腦損傷，對神經(jīng)元細胞膜上鉀離子和鈉離子起到穩(wěn)定作用，進一步保護腦細胞。納洛酮可以增加腦流量，改善缺血區(qū)微循環(huán)，保護腦組織。納洛酮還可通過減輕中樞性呼吸抑制，提高神經(jīng)元的興奮性，促使意識障礙患者清醒。目前納洛酮多與其他藥物聯(lián)用來治療HE，單獨應用較為少見[24]。

1.3 中 藥

中藥保留灌腸是臨床常用的HE治療方法。現(xiàn)代研究表明，中藥灌腸法不僅可以通過抑制炎癥介質(zhì)與腸源性內(nèi)毒素的產(chǎn)生、釋放及吸收而減少肝臟的再次損傷，同時可克服病情危重的HE患者口服或灌胃給藥困難和依從性差的難題。中藥灌腸可以促進胃腸蠕動，改善腸功能，清除腸道瘀血；抗感染、抑制腸道細菌生長，使有毒物質(zhì)盡快排出體外，以達到清除內(nèi)毒素的目的。大黃在HE的灌腸治療中具有非常高的使用頻率。諸多實驗及臨床研究表明，大黃煎劑保留灌腸能明顯縮短HE患者蘇醒的時間，能明顯改善肝功能、降低血氨水平，可有效控制和逆轉(zhuǎn)病情[25]。除大黃外，枳實、郁金、赤芍、烏梅等中藥也都對于病情的緩解有所幫助。有研究報道幾種藥物合用后效果更好[26]。

2 手術(shù)與介入治療

對于比較急性嚴重且難治型的HE，可采用手術(shù)肝移植以及介入治療的方法，臨床上也有較好的效果。

2.1 肝移植

肝移植是挽救患者生命的有效措施。通過肝移植可以有效治療HE。但是目前肝臟來源并不是很豐富，需要等候時間較長且花費也較高。因此對于HE患者而言，肝移植并不能作為首選治療方法。

2.2 介入治療

某些難治性HE是由于自發(fā)的門體分流(spontaneous portosystemic shunts, SPSSs)導致的。主要有兩種情況可以導致SPSSs：肝硬化是最常見的一種。還有極少數(shù)是由于先天或自發(fā)靜脈畸形所致，且這類病人直到成年以后才發(fā)病。這些由于SPSSs導致的HE藥物治療效果差，在病情允許的情況下可通過阻塞SPSSs來解決或改善患者的癥狀和體征。方法一般是經(jīng)皮經(jīng)肝管腔逆行經(jīng)靜脈閉塞術(shù)(retrograde transvenous obliteration, PTO)，即在影像學設(shè)備的介導下，將阻塞物介入到分流的血管處，從而達到阻斷的目的。根據(jù)阻塞物的不同可分為球囊阻斷逆行經(jīng)靜脈閉塞術(shù)(balloon occluded retrograde transvenous obliteration,BRTO)、線圈輔助逆行經(jīng)靜脈閉塞術(shù)(coils assisted retrograde transvenous occlusion,CARTO)、血管塞輔助逆行經(jīng)靜脈閉塞術(shù)(vascular-plug assisted retrograde tansvenous occlusion,PARTO)。其中CARTO和PARTO是BRTO的改良，也是臨床上應用較多的兩種方法。CARTO和PARTO各有各自的優(yōu)勢。其中CARTO更安全，而PARTO可以展開血管塞并且在放置在最終位置之前可以檢查并移動，操作也相對簡便[27-28]。在Rachel等[29]的一項病例報告中，放置線圈之前使用血管塞比單獨應用效果更好。這樣可以降低線圈遷移風險，也避免了一些并發(fā)癥，如溶血、肺水腫等。不過PTO對于一些腹水、凝血功能障礙及肝癌患者并不是完全適用，需權(quán)衡利弊。Park等[30]回顧性研究表明再通臍旁靜脈可能作為一種可行的通路來阻塞SPSSs。由于臍旁靜脈無其它伴行動脈，且該通路可直接到達門靜脈系統(tǒng)，故操作風險較低，而且禁忌癥相對較少，也相對較安全。不過此方法需要患者有一條重通的臍旁靜脈，且不適用于嚴重門靜脈栓塞的患者，而且此方法研究較少，還有很多方面需要證實。

左小龍道：“就是在大霧里開摩托車啊，很刺激的，神經(jīng)就像要爆掉了一樣，等停下來的時候，你不覺得渾身都很舒服么？”

總體而言，介入治療的操作成功率以及患者的治療好轉(zhuǎn)率較高，而且并發(fā)癥較少。但是肝硬化所致的HE的復發(fā)較為普遍，還需要常規(guī)方法加以鞏固治療。

3 肝支持系統(tǒng)

肝支持系統(tǒng)主要是進行體外白蛋白透析，通過血漿置換來清除蛋白結(jié)合性毒性產(chǎn)物和水溶性毒素，降低了血清中氨、乳酸和前炎性細胞因子的濃度，從而改善了肝臟的血流動力學。常用于治療肝功能衰竭嚴重HE的病人。目前兩種非生物性設(shè)備：分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(molecular absorbent recirculating system,MARS)和普羅米修斯(Prometheus)設(shè)備都可以很好地應用于肝衰竭病人，具有良好的解毒效應，但是對于短期生存沒有影響。其中MARS系統(tǒng)的效果已經(jīng)在臨床試驗中得到了證實。MARS由白蛋白再循環(huán)系統(tǒng)、活性炭、樹脂和透析等方法組成，能清除脂溶性、水溶性及與白蛋白結(jié)合的大、中、小分子量的毒素，同時對水電解質(zhì)和酸堿失衡有較好的調(diào)節(jié)作用。MARS與常規(guī)綜合治療合用能顯著改善重型HE患者的腦功能，促進HE清醒率，改善血液動力學及肝臟的合成功能且不良反應少，具有臨床推廣價值。而生物性人工肝支持系統(tǒng)是以培養(yǎng)的肝細胞等生物材料為基礎(chǔ)來提供肝功能支持，目前還沒有具體的數(shù)據(jù)來支持治療效果，尚處于試驗階段。

肝支持系統(tǒng)不能完全替代肝臟，但是可以穩(wěn)定病人情況直至肝移植手術(shù)之前，治療的時機目前還有待研究[31]。

4 營養(yǎng)治療

大多數(shù)HE患者會存在營養(yǎng)不良，在給予常規(guī)治療的同時，適當補充蛋白質(zhì)和微量元素不但可以改善患者的營養(yǎng)不良狀況，對于HE的改善和恢復也可起到一定的輔助作用。

4.1 補充蛋白質(zhì)

對于肝硬化病人來說，長時間限制蛋白飲食會加重營養(yǎng)不良的嚴重程度。而最近的研究顯示，正常攝入蛋白質(zhì)是安全的，對血氨和HE的恢復沒有負面影響。正常攝入1.2 g/(kg·d)是安全的，植物蛋白和奶制品蛋白要優(yōu)于動物蛋白。因為植物蛋白產(chǎn)氨少，能增加非吸收性纖維含量從而增加糞便細菌對氮的結(jié)合，而且植物蛋白被腸菌酵解產(chǎn)酸有利于氨的排除[1]。

4.2 補充微量元素

肝硬化時患者攝入維生素及礦物質(zhì)不足、微量元素的合成或儲存障礙，導致機體各種微量元素不足。低鈉血癥會增加HE發(fā)作的頻率，也是影響患者預后不良的重要因素之一；低鎂血癥會增加肝移植HE發(fā)生可能；鋅的缺乏會加重肝纖維化程度，間接影響HE腦功能狀態(tài)；低鈣血癥也會直接影響患者神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞、骨骼肌收縮等間接影響患者腦功能狀態(tài)；硒的不足會下調(diào)谷胱甘肽過氧化物酶活性，導致其分解過氧化物、清除自由基的能力下降，進而又加重了肝細胞損傷。此外，錳的蓄積也會導致行為和精神失常。因此HE患者還需補充多種維生素，糾正低鈉血癥，及時監(jiān)測微量元素的變化，補充鈣、鎂、硒等可以改善HE患者的腦功能狀態(tài)[32]。

5 其他治療

目前還有其他幾種方法已在動物HE模型上取得了良好的治療效果，可能將來在臨床上使用。

5.1 肌 肽

5.2 1-甲基色氨酸(1-MT)

HE患者的神經(jīng)改變由高血氨和炎癥導致。目前Jiang Xi等[34]通過研究了HE中色氨酸代謝中前炎癥因子的作用，發(fā)現(xiàn)了吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)抑制劑1-MT可能在治療HE方面可能有著好的效果，可作為一種治療制劑推廣到臨床中來。研究發(fā)現(xiàn)HE的鼠模型中前炎癥因子包括IL-1β，IL-6，TNF-ɑ在血液、海馬回和大腦皮質(zhì)中濃度增加，進而激活了IDO。IDO是色氨酸(TRY)代謝中犬尿氨酸(KYN)途徑中的一種限速酶。IDO的激活增加了犬尿氨酸途徑，使得色氨酸代謝的另一種途徑5-羥色氨(5-HT)途徑產(chǎn)生的5-HT減少。5-HT作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，通過作用于5-HT受體來激活多巴胺的釋放，發(fā)揮抗抑郁和焦慮的作用。當5-HT減少時可導致抑郁和焦慮。過多的犬尿氨酸會產(chǎn)生毒性物質(zhì)，如喹啉酸(QA)等，從而影響大腦的正常功能。

1-MT作為IDO抑制劑，可以抑制IDO的活性，減少KYN途徑產(chǎn)生過多的KYN，使5-HT含量增加，進而改善抑郁樣行為和焦慮樣行為。研究還顯示1-MT可以改善小鼠的學習和記憶功能，但對于運動活動沒有明顯改善。這項動物研究結(jié)果也為今后的臨床藥物研究提供了新的思路。

5.3 脂質(zhì)體支持的腹膜透析(liposome-supported peritoneal dialysis, LSPD)

最近Giacalone等[35]研究證實LSPD是一種對于急性重型HE比較有效的方法。該方法是利用小鼠將跨膜pH梯度的脂質(zhì)體和腹膜透析相結(jié)合，通過將LSPD液體注入小鼠腹膜內(nèi)，氨將以被動擴散的方式由血液移向腹腔中，并最終進入到脂質(zhì)體中心而留入到脂質(zhì)體內(nèi)。一段時間后，載有氨的脂質(zhì)體通過抽吸或重力作用將離開小鼠體內(nèi)，從而達到降低血氨的目的。

對于肝硬化存在腹水的HE患者而言，脂質(zhì)體在腹水中仍可保持其穩(wěn)定性并發(fā)揮清除血氨的作用。由于HE患者可能還會存在肝硬化其他并發(fā)癥，以及脂質(zhì)體可能會對一些高敏感人群造成過敏反應，因此這類患者對于LSPD應謹慎考慮。由于HE患者可能還會合并其他疾病，此時需要考慮治療其他疾病的藥物與脂質(zhì)體的相互作用。該動物實驗中通過體外試驗，觀察了幾種藥物在脂質(zhì)體存在的條件下的機體吸收情況，以及它們對于脂質(zhì)體吸收氨是否會存在影響。其中大多數(shù)藥物，如沙丁胺醇、納多洛爾、呋塞米等不會顯著影響LSPD的作用，其本身的生物學活性也無過大影響。而氟喹諾酮類、普萘洛爾則會顯著影響LSPD的作用。不過為了便于觀察效果，該體外實驗的藥物濃度遠高于人體內(nèi)，而實驗中證明藥物濃度大小對于作用效果亦有影響，因此不能簡單地把結(jié)論應用于人體上，還需要更多的深入研究。在安全性上，LSPD的清除作用與傳統(tǒng)上的腹膜透析相似，且不會帶走體內(nèi)的有益成分。關(guān)于LSPD的研究目前僅局限于動物實驗，對患者的治療效果還有待進一步研究。