包 弘，肖 磊，馬麗敏

（江蘇省張家港市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 張家港 215600）

咳嗽變異性哮喘（cough variantasthma，CVA）是由肥大細(xì)胞等多種細(xì)胞組分參與的慢性反應(yīng)性疾病，以氣道高反應(yīng)性、變應(yīng)原致敏和氣道慢性炎癥為主要特征[1]。刺激性干咳為主要癥狀，夜晚或清晨多發(fā)，無明顯胸悶、氣促、喘息等癥狀或體征，肺部一般無羅音，油煙、冷空氣等變應(yīng)原可加重咳嗽癥狀[2]。調(diào)查顯示，我國慢性咳嗽的病因構(gòu)成中CVA占14%～33%，女性患者多于男性，如不及時有效治療，30% ～45%的患者會進(jìn)展為典型哮喘[3]。目前臨床多將激素吸入治療作為一線治療方案，還采用白三烯受體拮抗劑、支氣管舒張劑等，均能有效阻止其進(jìn)展為哮喘，緩解咳嗽癥狀，降低氣道反應(yīng)性及氣道炎癥[4]。中醫(yī)認(rèn)為，肺氣虛則衛(wèi)表不固，外邪易侵，正氣虧虛無力去邪，邪易留伏[5]。蘇黃止咳膠囊有固表益氣、健脾補氣、固本滋陰、化痰平喘功效，治療CVA療效較好[6]。本研究中探討了布地奈德福莫特羅聯(lián)合蘇黃止咳膠囊治療CVA的療效及對嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)、呼出氣一氧化氮（FENO）的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2015年中華醫(yī)學(xué)會《咳嗽的診斷與治療指南》[7]中CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)，即咳嗽癥狀持續(xù)8周以上，伴有明顯夜間咳嗽；支氣管激發(fā)試驗（＋）或呼氣峰流速（PEF）平均變異率大于10%；吸入支氣管擴張劑等抗喘治療有效；符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]中CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者與其家屬均自愿參加并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對研究用藥過敏；伴面部畸形、鼻腔及神經(jīng)肌肉嚴(yán)重疾病；合并嚴(yán)重的心律失常、心肌缺血等心臟疾病；合并嚴(yán)重的心腦血管、肝腎等器官或組織疾病；合并肺炎、肺氣腫、肺結(jié)核等其他呼吸系統(tǒng)疾?。缓喜?yán)重的血液、免疫、內(nèi)分泌或神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2015年10月至2017年8月收治的CVA患者128例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各64例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝64）

1.2 方法

兩組患者均給予常規(guī)護(hù)理及抗炎、復(fù)方甘草片（天津華津制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H12021142，規(guī)格為每片含甘草流浸膏粉112.5 mg）止咳等處理。在此基礎(chǔ)上，對照組每日吸入布地奈德福莫特羅干粉吸入劑（瑞典阿斯利康公司，進(jìn)口藥品注冊證號H20090773，規(guī)格為每吸 160 μg /4.5 μg），1 吸 /次，2 次 /日。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用蘇黃止咳膠囊（揚子江藥業(yè)集團(tuán)北京海燕藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20103075，規(guī)格為每粒 0.45 g），1.35 g/次，3 次 /日。兩組患者均以 1 周為1個療程，共治療3個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

使用肺功能檢測儀檢測第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第 1秒用力呼氣量占用力肺活量百分比（FEV1%）等肺功能指標(biāo)；采用視覺模擬評分（VAS）法[8]評價咳嗽程度，0分表示程度最輕，10分表示程度最重且嚴(yán)重影響生活質(zhì)量；根據(jù)患者的舌象、神情、痰、脈象及頭暈頭痛等表現(xiàn)對其進(jìn)行中醫(yī)證候評分[8]，＞7分表示證候診斷成立，7～14分為輕度，15～21分為中度，＞22分為重度。治療前與治療3周后制備痰標(biāo)本，離心處理后取細(xì)胞沉渣檢測EOS水平；同時使用FENO測定儀測定FENO水平，所有操作均嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。記錄兩組患者的咳嗽癥狀消失時間，以及胃腸道不適、水電解質(zhì)紊亂、頭暈、頭痛等不良反應(yīng)。

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]判定臨床療效。痊愈：咳嗽、咳痰等癥狀消失，中醫(yī)證候積分較治療前減少超過95%；顯效：咳嗽、咳痰等癥狀基本消失，中醫(yī)證候積分較治療前減少70% ～95%；有效：咳嗽、咳痰等癥狀好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分較治療前減少30% ～70%；無效：臨床癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)或加重，中醫(yī)證候積分較治療前減少不足30%。以前三者合計為總有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。組間計數(shù)資料比較行 χ2檢驗；計量資料符合正態(tài)性、方差齊性時行 t檢驗，如不符合正態(tài)分布，則行Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。治療期間，觀察組患者出現(xiàn)胃腸道癥狀3例，水電解質(zhì)紊亂1例，頭痛2例，頭暈1例；對照組患者出現(xiàn)胃腸道癥狀4例，水電解質(zhì)紊亂2例，頭痛及頭暈各1例。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無明顯差異（10.94% 比 12.50%，χ2＝ 0.076，P ＞ 0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝64]

表3 兩組患者肺功能指標(biāo)變化比較（，n＝64）

表3 兩組患者肺功能指標(biāo)變化比較（，n＝64）

FEV1（mL） FEV1（% ）組別觀察組對照組t值P值治療前1 814.71 ± 301.55 1 792.46 ± 304.97 0.117 0.902治療后2 295.60 ± 312.65 1 901.28 ±315.84 6.103＜0.01治療前54.02 ± 5.53 53.65 ±5.47 0.186 0.845治療后80.13 ±6.40 62.34 ±6.05 13.855＜ 0.01

表4 兩組患者咳嗽癥狀消失時間及相關(guān)評分比較（，n＝64）

表4 兩組患者咳嗽癥狀消失時間及相關(guān)評分比較（，n＝64）

組別 咳嗽癥狀消失時間（d） 中醫(yī)證候總積分（分） VAS評分（分）觀察組對照組t值P值8.82 ± 1.56 13.79 ± 1.42 18.848＜ 0.01治療前14.79 ± 4.31 15.03 ± 3.55 0.344 0.732治療后5.36 ± 4.23 8.58 ± 4.31 4.266＜ 0.01治療前6.24 ± 0.52 6.13 ± 0.49 1.232 0.220治療后0.46 ± 0.33 1.16 ± 0.48 9.614＜ 0.01

表5 兩組患者EOS及FENO表達(dá)水平比較（，n＝64）

表5 兩組患者EOS及FENO表達(dá)水平比較（，n＝64）

組別EOS（% ） FENO（ × 10－9）觀察組對照組t值P值治療前14.72 ± 4.33 15.26 ± 4.92 0.659 0.511治療后4.51 ± 1.64 9.57 ± 2.05 15.419＜ 0.01治療前41.59 ± 4.72 42.16 ± 5.04 0.189 0.856治療后11.63 ± 5.17 20.76 ± 6.26 8.996＜ 0.01

3 討論

CVA的發(fā)病機制：氣道慢性炎癥，多種炎性因子及EOS等炎性細(xì)胞參與大、中氣道的炎性反應(yīng)，刺激機體產(chǎn)生咳嗽癥狀，而小氣道無明顯異常，故喘息、氣促癥狀不明顯[9]；氣道高反應(yīng)性，白三烯、組胺、腫瘤壞死因子（TNF）、免疫球蛋白（IgE）、白細(xì)胞介素 4（IL － 4）、白細(xì)胞介素 8（IL－8）等炎性因子通過破壞黏膜上皮完整性，促使其脫落、凋亡，致使上皮細(xì)胞神經(jīng)纖維暴露在外環(huán)境中，不斷刺激神經(jīng)遞質(zhì)釋放，導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥，降低咳嗽閾值，導(dǎo)致對咳嗽反射的化學(xué)或機械刺激的易感性增加，引起氣道的高反應(yīng)性[10]，同時炎性反應(yīng)刺激一氧化氮合酶（NOS）高表達(dá)，導(dǎo)致FENO升高；變應(yīng)原致敏，通常在塵螨、冷空氣、真菌等外源性過敏原刺激下，由肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞及其組分共同介導(dǎo)，促進(jìn)組胺、緩激肽、EOS趨化因子等多種活性物質(zhì)釋放，造成支氣管平滑肌痙攣收縮，增加黏膜分泌物，誘發(fā)水腫及痰栓，最終導(dǎo)致氣道狹窄[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組EOS及FENO水平明顯降低，且顯著低于對照組，表明蘇黃止咳膠囊可有效抑制EOS活化、遷移，減少嗜酸性陽離子蛋白、白三烯等因子對氣道上皮的損傷，從而減輕氣道炎性反應(yīng)，并可能通過降低NOS的表達(dá)來減少炎性細(xì)胞在上皮的浸潤，從而降低FENO的水平，有效降低氣道高反應(yīng)，緩解氣道痙攣，減少分泌物在上皮聚集，減輕咳嗽癥狀。

布地奈德福莫特羅可舒張支氣管平滑肌，通過多種藥效途徑治療CVA，是治療氣道慢性炎癥的有效藥物，但停藥后癥狀往往反復(fù)，無法有效治愈，給患者及醫(yī)務(wù)人員帶來很大困擾[12]。中醫(yī)認(rèn)為，CVA屬“風(fēng)咳”“哮證”范疇，病機在于外感失治、邪氣屯于肺，導(dǎo)致肺氣失宣，表現(xiàn)為咽癢、干咳等陰虛肺燥的征象，故治療應(yīng)以疏風(fēng)、宣肺為主[13]。蘇黃止咳膠囊中炙麻黃、蟬蛻、地龍為君藥，杏仁、款冬花為臣藥，升降同施，能起到固表益氣、健脾補氣、固本滋陰、疏風(fēng)通絡(luò)、宣肺止咳、化痰平喘的作用[14]。本研究中，觀察組患者總有效率明顯高于對照組，且咳嗽癥狀消失時間明顯短于對照組，治療后FEV1和FEV1%均明顯高于對照組，且中醫(yī)證候總積分及VAS評分均明顯低于對照組（P＜0.01），說明布地奈德福莫特羅聯(lián)合蘇黃止咳膠囊能有效緩解咳嗽癥狀，改善生活質(zhì)量，緩解呼氣性呼吸困難的癥狀，有效改善肺功能和氣道高反應(yīng)性。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，說明布地奈德福莫特羅聯(lián)合蘇黃止咳膠囊安全性好。

綜上所述，布地奈德福莫特羅聯(lián)合蘇黃止咳膠囊治療CVA療效顯著，能明顯改善患者EOS和FENO水平及肺功能，且治療安全性較高，值得推廣。

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