毛萍 周李濤 徐晨凱 孫寅光 唐禮江

對于冠狀動脈狹窄50%～80%的患者來說，是否采用血管介入治療的依據(jù)在于心肌缺血的程度而非冠狀動脈狹窄程度[1-2]。作為冠狀動脈生理學(xué)評估的臨床標(biāo)準(zhǔn)，冠狀動脈血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR）＜0.8時提示心肌缺血[3-4]。然而，因FFR測量存在侵入性風(fēng)險過高，輻射暴露以及費(fèi)用昂貴等缺陷難以在臨床廣泛開展[5]。組織多普勒成像（TDI）是一種超聲技術(shù)，可以定量評價心臟收縮、舒張功能，已廣泛應(yīng)用于冠心病的輔助診斷[6-7]。但目前尚不明確藥物負(fù)荷超聲心動圖TDI評價心肌缺血與FFR的關(guān)系。本文對冠狀動脈臨界病變患者行藥物負(fù)荷超聲心動圖TDI，評估患者的左心室收縮功能及舒張功能與FFR的相關(guān)性，評價TDI對心肌缺血的預(yù)測價值，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年7月至2017年8月浙江醫(yī)院具有典型胸痛臨床表現(xiàn)的患者42例，其中男38 例，女 4 例，年齡 29～82（54.10±13.68）歲。均行多巴酚丁胺藥物負(fù)荷試驗(yàn)，此后行冠狀動脈造影證實(shí)為前降支血管狹窄50%～80%，并行FFR檢查，藥物負(fù)荷試驗(yàn)及FFR檢查時間間隔＜5d。依據(jù)FFR指標(biāo)結(jié)果，將FFR患者分為心肌缺血組（17例）和非心肌缺血組（25例）。心肌缺血組男15例，女2例，年齡32～82（55.29±13.79）歲；非心肌缺血組男23例，女2例，年齡29～82（53.28±13.82）歲。排除左主干病變、多支血管病變、心律失常、心肺復(fù)蘇術(shù)后、急性心肌梗死、肥厚性心肌病、嚴(yán)重瓣膜狹窄、心力衰竭、多臟器功能衰竭、惡性腫瘤、嚴(yán)重高血壓、肺氣腫、超聲成像質(zhì)量不佳等情況的患者。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般指標(biāo)比較 記錄并比較兩組患者糖尿病、高血壓患病率及吸煙率，記錄并比較兩組患者用藥情況[血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、血小板拮抗劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類]。

1.2.2 FFR測量 采用RadiAnalyzer Xpress動脈生理檢測儀（美國圣猶達(dá)公司）進(jìn)行FFR檢查，檢查時經(jīng)6F指引導(dǎo)管將PressureWireTMCertusTM12006壓力導(dǎo)絲（美國圣猶達(dá)公司）送至靶血管遠(yuǎn)端，同時經(jīng)肘正中靜脈注射三磷酸腺苷（蕪湖康奇制藥有限公司）140～180μg/（kg·min）。將FFR＜0.8定義為心肌缺血。心肌缺血組FFR＜0.8，非心肌缺血組FFR≥0.8。

1.2.3 藥物負(fù)荷試驗(yàn) 兩組患者均行藥物負(fù)荷試驗(yàn)，試驗(yàn)前24h停用β受體阻滯劑，經(jīng)靜脈持續(xù)靜脈泵入多巴酚丁胺（浙江瑞新藥物股份有限公司），劑量自5μg/（kg·min）開始，每3min劑量依次增加至10、20、30、40μg/（kg·min），直至達(dá)到目標(biāo)心率或出現(xiàn)胸悶、胸痛或血壓＞180/110mmHg時停止靜脈泵入多巴酚丁胺。目標(biāo)心率=（220-年齡）×85%，如出現(xiàn)嚴(yán)重胸痛不能緩解或血壓＞180/110mmHg，予硝酸甘油舌下含服。記錄兩組患者峰值心率、血壓，比較兩組峰值心率，峰值血壓，目標(biāo)心率達(dá)標(biāo)率及達(dá)峰多巴酚丁胺藥物劑量。

1.2.4 超聲心動圖檢查 兩組患者靜息狀態(tài)下采用飛利浦公司Elite彩色超聲診斷儀（超聲探頭S5-1），采集標(biāo)準(zhǔn)心尖4腔、2腔和3腔切面圖像。以心電圖R波為標(biāo)準(zhǔn)，連續(xù)記錄3個心動周期。描記法測量左心室舒張末期容積（EDV），左心室收縮末期容積（ESV），辛普森法測量左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。比較兩組患者藥物負(fù)荷試驗(yàn)前后EDV、ESV、LVEF。按照美國超聲心動協(xié)會指南將左心室分為16節(jié)段[8]，取樣線置于左心室前壁基底部、前壁中部、前壁心尖部、側(cè)壁心尖部、前間隔基底部、前間隔中部、后間隔中部、后間隔心尖部左心室8節(jié)段測量TDI，連續(xù)記錄3個心動周期，圖像存儲格式為DICOM格式，測量藥物負(fù)荷前及藥物負(fù)荷峰值狀態(tài)下的收縮期峰值速度（Vs）、舒張早期峰值速度（Ve）以及舒張晚期峰值速度（Va），比較兩組患者左心室各節(jié)段藥物負(fù)荷試驗(yàn)前后Vs、Ve、Va以及左心室8節(jié)段平均Vs、Ve、Va。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SAS9.4統(tǒng)計軟件，計量資料如呈正態(tài)分布以表示，比較采用t檢驗(yàn)，否則以四分位數(shù)表示，比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。運(yùn)用ROC曲線計算靈敏度和特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 心肌缺血組因藥物負(fù)荷試驗(yàn)出現(xiàn)胸痛不適1例，非心肌缺血組出現(xiàn)血壓＞180/110mmHg 2例，詳見表1。

由表1可見，心肌缺血組患者FFR平均值明顯低于非心肌缺血組，兩組患者藥物負(fù)荷試驗(yàn)峰值心率、峰值血壓、藥物應(yīng)用、LVEF、EDV、ESV 等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者藥物負(fù)荷前Vs、Ve、Va比較 見表2。

由表2可見，藥物負(fù)荷前，非心肌缺血組側(cè)壁心尖部Vs大于心肌缺血組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。藥物負(fù)荷前，心肌缺血組左心室8節(jié)段平均Vs、Ve、Va 分 別 為 （2.71 ±1.23）、（3.32 ±1.12）、（3.00±1.21）cm/s，非心肌缺血組左心室8節(jié)段平均Vs、Ve、Va分別為（3.10±0.64）、（3.24±1.06）、（2.90±0.88）cm/s。兩組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-0.96、0.17、0.24，均P＞0.05）。其中，以前壁基底部為例，兩組患者超聲測量Vs、Ve、Va見圖1。Vs、Ve、Va測量值=曲線上Vs、Ve、Va至標(biāo)準(zhǔn)線之間的垂直距離。

2.3 兩組患者藥物負(fù)荷狀態(tài)Vs、Ve、Va比較 見表3。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者藥物負(fù)荷前Vs、Ve、Va比較（cm/s）

由表3可見，藥物負(fù)荷狀態(tài)下，非心肌缺血組前壁基底部、前壁中部、前壁心尖部、側(cè)壁心尖部、后間隔中部Vs明顯大于心肌缺血組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。非心肌缺血組前壁基底部、前壁心尖部、側(cè)壁心尖部、前間隔基底部、后間隔中部、后間隔心尖部Ve大于心肌缺血組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。同時，非心肌缺血組側(cè)壁心尖部、后間隔心尖部Va大于心肌缺血組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。非心肌缺血組左心室8節(jié)段平均 Vs、Ve、Va分別為（5.26±1.75）、（5.66±1.89）、（4.02±1.08）cm/s，心肌缺血組左心室8節(jié)段平均Vs、Ve、Va 分別為（3.61±0.98）、（4.03±1.08）、（3.20±0.98）cm/s，非心肌缺血組8節(jié)段平均Vs、Ve明顯大于心肌缺血組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-3.16、-2.88，均P＜0.05）。兩組8節(jié)段平均Va差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-1.81，P＞0.05）。

2.4 藥物負(fù)荷狀態(tài)左心室8節(jié)段平均Vs、Ve、Va預(yù)測心肌缺血靈敏度和特異度比較 見表4。

由表4可見，藥物負(fù)荷狀態(tài)下8節(jié)段平均Vs、Ve預(yù)測心肌缺血ROC曲線AUC分別為0.760（95%CI：0.573～0.948）、0.766（95%CI：0.589～0.942），以藥物負(fù)荷狀態(tài)下左心室8節(jié)段平均Vs＞4.75cm/s預(yù)測心肌缺血的靈敏度和特異度分別為68.8%及91.7%，以藥物負(fù)荷狀態(tài)下左心室8節(jié)段平均Ve＞5.69cm/s，預(yù)測心肌缺血的靈敏度和特異度分別為50.0%及100%。

圖1 兩組患者測量Vs、Ve、Va的超聲心動圖（A：心肌缺血組；B：非心肌缺血組）

表3 兩組患者藥物負(fù)荷狀態(tài)Vs、Ve、Va比較（cm/s）

3 討論

冠狀動脈中度狹窄時，靜息狀態(tài)下心肌灌注正常狀態(tài)，但負(fù)荷狀態(tài)時心肌耗氧量增加，狹窄50%～80%的冠狀動脈可表現(xiàn)心肌灌注不足甚至誘發(fā)心肌缺血[9]。作為判斷心肌缺血的金標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)FR因操作相關(guān)風(fēng)險、輻射暴露及費(fèi)用等問題的具有一定的局限性。負(fù)荷超聲心動圖是目前診斷冠心病及評價預(yù)后的主要檢查手段之一[10]。Wu等[11]納入冠狀動脈狹窄50%～80%患者58例后行FFR及負(fù)荷超聲心動圖檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FFR＜0.8的患者中49%負(fù)荷試驗(yàn)時出現(xiàn)心肌節(jié)段性活動異常。該研究納入患者中多支血管病變患者占13.8%，未能排除多支血管病變等混雜因素，且未按照心肌供血范圍分析負(fù)荷狀態(tài)下的節(jié)段性運(yùn)動異常與不同血管病變的關(guān)系。此外，負(fù)荷試驗(yàn)后心肌運(yùn)動出現(xiàn)雙向反應(yīng)往往提示心肌缺血，但是僅憑肉眼觀察判斷室壁運(yùn)動異?；蛐募」嘧⑷睋p依賴于檢查者的熟練程度，受人為因素影響較大。Chiribiri等[12]將FFR＜0.8的冠心病患者行腺苷負(fù)荷MRI心肌灌注檢查，研究發(fā)現(xiàn)即使納入的患者大多為慢性閉塞病變或重度狹窄病變，MRI提示心肌灌注缺損的陽性預(yù)測率僅80%。TDI可以對心肌運(yùn)動進(jìn)行定量分析，而無需依賴檢查者經(jīng)驗(yàn)，因此被廣泛應(yīng)用于臨床研究。在本研究中，我們使用TDI測量比較藥物負(fù)荷前及藥物負(fù)荷狀態(tài)下左心室8節(jié)段收縮期和舒張期運(yùn)動速度來表示患者的收縮和舒張功能。因此將傳統(tǒng)的定性方法改為定量方法，可進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確率，此外，由心臟代償期間左心室收縮、舒張早期功能異常，可更早更準(zhǔn)確地判斷心肌缺血的發(fā)生。

表4 藥物負(fù)荷狀態(tài)左心室8節(jié)段平均Vs、Ve、Va預(yù)測心肌缺血靈敏度和特異度比較

為排除多支血管病變引起的干擾，本研究僅納入單支血管病變且冠狀動脈造影證實(shí)前降支50%～80%狹窄的患者，根據(jù)FFR≥0.08定義為非心肌缺血組，F(xiàn)FR＜0.08定義為心肌缺血組，TDI測量并比較兩組患者藥物負(fù)荷前及藥物負(fù)荷狀態(tài)下前降支供應(yīng)左心室節(jié)段平均峰值速度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)狀態(tài)下心肌缺血組及非心肌缺血組平均Vs、Ve、Va差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而藥物負(fù)荷狀態(tài)下，心肌缺血組平均Vs、Ve顯著低于非心肌缺血組。同樣，Dobrowolski等[13]納入前降支狹窄＞70%的患者30例，每例患者行FFR及TDI檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左心室前壁中段Vs與FFR呈正相關(guān)（r=0.611，P＜0.01）。Cherubini等[14]也發(fā)現(xiàn)運(yùn)動負(fù)荷時缺血心肌Vs下降明顯。多項研究證實(shí)Vs下降提示左心室早期收縮功能下降[15-16]，心肌缺血可導(dǎo)致左心室縱向收縮功能受損，但徑向收縮功能會出現(xiàn)代償反應(yīng)，因此Vs作為評估早期左心室收縮功能受損的指標(biāo)優(yōu)于LVEF。冠狀動脈狹窄引起的一系列病理生理過程已被公認(rèn)：冠狀動脈狹窄后引起心肌血流低灌注，繼而左心室舒張功能障礙、收縮功能障礙，出現(xiàn)心電圖ST段壓低，最后導(dǎo)致胸痛。多項研究證實(shí)Ve是預(yù)測慢性冠心病的一個敏感指標(biāo)，Ve下降提示左心室早期舒張功能下降[6，17]，Kaseno 等[18]研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重冠心病患者缺血心肌基礎(chǔ)狀態(tài)舒張功能與冠狀動脈狹窄嚴(yán)重程度相關(guān)。Hoffmann等[16]研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈重度狹窄（狹窄程度＞70%）的患者Ve顯著低于對照組，經(jīng)過多因素回歸分析后Ve為預(yù)測嚴(yán)重冠心病的強(qiáng)預(yù)測因子，且靈敏度、特異度高于運(yùn)動時心電圖改變。反復(fù)心肌缺血可導(dǎo)致心肌頓抑，進(jìn)而影響早期舒張功能，因此，測量Ve有助于評估心臟早期舒張功能變化。

綜上所述，對于冠狀動脈臨界病變的患者來說，藥物負(fù)荷超聲心動圖應(yīng)用TDI技術(shù)測量左心室平均Vs、Ve可較準(zhǔn)確的評估心肌缺血。

與此同時，本研究中應(yīng)用TDI技術(shù)測量峰值速度也存在一些限制。首先，肥胖、肺氣腫、老年患者可能因成像質(zhì)量欠佳難以測量TDI。其次，藥物負(fù)荷后患者心率加快，舒張期縮短，可能難以區(qū)分Ve、Va。此外，本研究因入選單支血管病變且同時行藥物負(fù)荷超聲心動圖及FFR檢查，且樣本量較小，可能出現(xiàn)選擇偏倚，需要進(jìn)行大樣本、多中心的研究驗(yàn)證。

[1]Bundhun PK,Yanamala CM,Huang F.Comparing the adverse clinical outcomes associated with fraction flow reserve-guided versus angiography-guided percutaneous coronary intervention：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].BMC Cardiovasc Disord,2016,16（1）∶249.doi：10.1186/s12872-016-0427-8.

[2]Barbato E,Toth GG,Johnson NP,et al.A Prospective Natural History StudyofCoronaryAtherosclerosisUsingFractional Flow Reserve[J].J Am Coll Cardiol,2016,68（21）∶2247-2255.doi：10.1016/j.jacc.2016.08.055.

[3]ElGuindy AM.FAME 2：Reshaping the approach to patients with stable coronary artery disease[J].Glob Cardiol Sci Pract,2015,2015（3）∶32.doi：10.5339/gcsp.2015.32.

[4]Bibas L,Thanassoulis G.Fractional Flow Reserve-Guided Multivessel Angioplasty in Myocardial Infarction[J].N Engl J Med,2017,377（4）∶396-397.doi：10.1056/NEJMc1706275.

[5]Authors/Task Force m,Windecker S,Kolh P,et al.2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization：The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology（ESC）and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery（EACTS）Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions（EAPCI）[J].Eur Heart J,2014,35（37）∶2541-2619.doi：10.1093/eurheartj/ehu278.

[6]Olsen FJ,Jorgensen PG,Mogelvang R,et al.Diastolic myocardial dysfunction by tissue Doppler imaging predicts mortality in patients with cerebral infarction[J].Int J Cardiovasc Imaging,2015,31（7）∶1413-1422.doi：10.1007/s10554-015-0712-0.

[7]El Saiedi SA,Mira MF,Sharaf SA,et al.Left ventricular diastolic dysfunction without left ventricular hypertrophy in obese children and adolescents：a Tissue Doppler Imaging and Cardiac Troponin I Study[J].Cardiol Young,2018,28（1）∶76-84.doi：10.1017/S104795111 7001627.

[8]Porter TR,Shillcutt SK,Adams MS,et al.Guidelines for the use of echocardiography as a monitor for therapeutic intervention in adults：a report from the American Society of Echocardiography[J].J Am Soc Echocardiogr,2015,28（1）∶40-56.doi：10.1016/j.echo.2014.09.009.

[9]Task Force M,Montalescot G,Sechtem U,et al.2013 ESC guidelines on the management of stable.coronary artery disease：the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology[J].Eur Heart J,2013,34（38）∶2949-3003.doi：10.1093/eurheartj/eht296.

[10]Nguyen P,Plotkin J,Fishbein TM,et al.Dobutamine stress echocardiography in patients undergoing orthotopic liver transplantation：a pooledanalysisofaccuracy,perioperativeandlongterm cardiovascular prognosis[J].Int J Cardiovasc Imaging,2013,29（8）∶1741-1748.doi：10.1007/s10554-013-0275-x.

[11]Wu J,Barton D,Xie F,et al.Comparison of Fractional Flow Reserve Assessment With Demand Stress Myocardial Contrast Echocardiography in Angiographically Intermediate Coronary Stenoses[J].Circ Cardiovasc Imaging,2016,9（8）∶pii：e004129.doi：10.1161/CIRCIMAGING.116.004129.

[12]Chiribiri A,Hautvast GL,Lockie T,et al.Assessment of coronary artery stenosis severity and location：quantitative analysis of transmural perfusion gradients by high-resolution MRI versus FFR[J].JACC Cardiovasc Imaging,2013,6（5）∶600-609.doi：10.1016/j.jcmg.2012.09.019.

[13]Dobrowolski P,Kowalski M,Rybicka J,et al.Transthoracic ultrasonic tissue indices identify patients with severe left anterior descending artery stenosis.Correlation with fractional flow reserve.Pilot study[J].KardiolPol,2016,74（9）∶1010-1015.doi：10.5603/KP.a2016.0040.

[14]CherubiniA,CioffiG,MazzoneC,et al.Echocardiographicmarkersof inducible myocardial ischemia at baseline evaluation preparatory to exercise stress echocardiography[J].Cardiovasc Ultrasound,2016,14（1）∶21.doi：10.1186/s12947-016-0064-5.

[15]Andersson C,Gislason GH,Mogelvang R,et al.Importance and inter-relationship of tissue Doppler variables for predicting adverse outcomes in high-risk patients：an analysis of 388 diabetic patients referred for coronary angiography[J].Eur Heart J Cardiovasc Imaging,2012,13（8）∶643-649.doi：10.1093/ejechocard/jer297.

[16]HoffmannS,JensenJS,IversenAZ,etal.TissueDopplerechocardiography improves the diagnosis of coronary artery stenosis in stable angina pectoris[J].Eur Heart J Cardiovasc Imaging,2012,13（9）∶724-729.doi：10.1093/ehjci/jes001.

[17]Wang Q,Chen KY,Yu F,et al.Abnormal diastolic function underlies thedifferent beneficial effects of cardiac resynchronization therapy on ischemic and non-ischemic cardiomyopathy[J].Clinics（Sao Paulo）,2017,72（7）∶432-437.doi：10.6061/clinics/2017（07）08.

[18]Kaseno H,Toyama T,Okaniwa H,et al.Diastolic Stunning as a Marker of Severe Coronary Artery Stenosis：Analysis by Speckle Tracking Radial Strain in the Resting Echocardiogram[J].Echocardiography,2016,33（1）∶30-37.doi：10.1111/echo.12999.