★ 趙靜 李揚(yáng) 趙進(jìn)東 方朝暉*

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 合肥 230031)

糖尿病大血管病變(Diabetic macrovascular complication，DMC)是糖尿病常見(jiàn)慢性并發(fā)癥，DMC的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要有遺傳因素[1]、脂代謝紊亂、高血糖誘導(dǎo)性細(xì)胞損傷及胰島素抵抗等，病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化。頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)是反映早期動(dòng)脈粥樣硬化[2]及評(píng)價(jià)大血管病變的主要指標(biāo)，通過(guò)IMT的改變推測(cè)動(dòng)脈內(nèi)膜潛在病變，及早發(fā)現(xiàn)和治療動(dòng)脈粥樣硬化。促甲狀腺激素(Thyroid stimulating hormone，TSH)是腺垂體分泌調(diào)控甲狀腺生長(zhǎng)和機(jī)能的一種糖蛋白激素，具有促進(jìn)一般組織代謝，身體發(fā)育及提高神經(jīng)興奮性的作用。2型糖尿病患者出現(xiàn)甲狀腺功能異常的概率較健康人群高[3]。研究表明TSH水平與動(dòng)脈粥樣硬化之間存在明顯相關(guān)性[4]，其可能引起血脂紊亂、血管內(nèi)皮功能紊亂而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，增加糖尿病患者發(fā)生大血管病變的風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年1月—2017年4月于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的122 例T2DM患者，以IMT 1.0mm為切點(diǎn)，分為IMT增厚組(IMT≥1.0mm)及IMT 正常組(IMT<1.0mm)。IMT增厚組 69例，有男43 例，女26 例，平均年齡(56.68±7.20)歲；IMT正常組53例，男25例，女28例，平均年齡(52.34±8.05)歲。40例體檢中心健康體檢者，男18例，女22例。平均年齡(52.38±7.98)歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①糖尿病診斷：符合1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)；②所有患者甲狀腺功能測(cè)定均在正常值范圍內(nèi)：依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分所制訂的《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》：血清學(xué)檢查 FT3、FT4、TSH 均在正常范圍內(nèi)；③年齡30～70歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他類(lèi)型的糖尿病者；②各種類(lèi)型甲狀腺疾病者；③肝腎功能不全或有心血管和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；④垂體疾病、急性腦血管疾病、結(jié)核病、惡性腫瘤等疾病者；⑤近1月內(nèi)重癥感染、合并糖尿病酮癥酸中毒、乳酸酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等急性并發(fā)癥者；⑥近3月曾服用影響甲狀腺功能或降脂藥物者；⑦妊娠期或哺乳期婦女，或有藥物過(guò)敏史者。

1.4 方法 一般資料：年齡、性別、身高、體重、病程，體重指數(shù)(BMI)=體重(Kg)/身高(m2)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：采集患者清晨空腹靜脈血，測(cè)肝腎功能、空腹血糖(FPG)、糖基化血紅蛋白(HbA1c)、血脂4項(xiàng)、甲狀腺功能(化學(xué)發(fā)光法)。IMT采用PHILIPS IE-Elite彩色多普勒超聲儀，7.5～10 MHz 探頭。測(cè)量方法: 測(cè)量后壁的內(nèi)膜表面的強(qiáng)回聲到中層與外膜相移行處強(qiáng)回聲之間的距離，測(cè)量三次，取平均值(即為IMT的值)。分為IMT增厚組(IMT≥1.0 mm)及IMT 正常組(IMT<1.0mm)[5]。

2 結(jié)果

2.1 三組基本資料及相關(guān)指標(biāo)比較 三組間比較：三組年齡、FPG、TG、LDL、TSH、IMT相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。三組BMI、TC、HDL、FT3、FT4相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

兩兩比較：IMT增厚組同對(duì)照組相比，年齡，F(xiàn)PG、TG、LDL、TSH、IMT均有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。IMT正常組和對(duì)照組相比，F(xiàn)PG、IMT明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。IMT增厚組同IMT正常組相比，年齡，F(xiàn)PG、TG、LDL、TSH、IMT均有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；見(jiàn)表1。

表1 兩組基本資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

注: 組間比較，#P>0.05；*P<0.05、△P<0.01。

2.2 IMT與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析 IMT值為非正態(tài)分布資料，采用Spearman秩相關(guān)分析，結(jié)果顯示IMT與年齡(r=0.262,P=0.004)、FPG(r=0.211,P=0.020)、TG(r=0.186,P=0.040)、TSH(r=0.192，P=0.035)呈正相關(guān)；見(jiàn)表2。

表2 IMT與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.3 各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)IMT的logistic回歸分析 分別以IMT是否增厚為因變量(1表示有增厚，0表示無(wú)增厚)，以年齡、FPG、TG、TSH等為自變量，采用二分類(lèi)資料的Logistic回歸分析得出年齡、TSH是IMT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表3 各指標(biāo)對(duì)IMT的logistic回歸分析

3 討論

本文選擇甲狀腺功能正常2型糖尿病患者，通過(guò)測(cè)定相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及IMT值，探討TSH水平對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響,發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者中，IMT與年齡、FPG、TG、TSH呈正相關(guān)，年齡、TSH是影響IMT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。正常人IMT值隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸增加[6]，年齡是動(dòng)脈粥樣硬化不可干預(yù)的危險(xiǎn)因素。近年來(lái), 高血糖狀態(tài)、促甲狀腺激素、高同型半胱氨酸血癥、血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、胰島素抵抗、葡萄糖耐量受損[7]和凝血功能障礙等危險(xiǎn)因素相繼被發(fā)現(xiàn)。持續(xù)的高血糖一方面可能影響血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)細(xì)胞因子分泌，血管收縮和通透性增加，微循環(huán)障礙；另一方面又影響體內(nèi)脂質(zhì)代謝[8]，導(dǎo)致IMT增厚。Christen T等[9]研究表明空腹TG水平與IMT緊密關(guān)聯(lián)，在臨床實(shí)踐中空腹TG即可用來(lái)評(píng)估一般人群的心血管危險(xiǎn)分層。TSH可能通過(guò)以下幾種途徑影響動(dòng)脈粥樣硬化：①脂質(zhì)代謝紊亂：TSH調(diào)控甲狀腺激素的合成與功能間接發(fā)揮對(duì)血脂合成、降解的作用，通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)及信號(hào)通路直接介導(dǎo)總膽固醇和甘油三酯的代謝。甲狀腺功能正常2型糖尿病患者中，TSH與脂肪代謝密切相關(guān)[10]，目前多項(xiàng)研究報(bào)道了亞甲減患者的TSH升高常伴有總膽固醇和甘油三酯的升高。魏艷等[11]通過(guò)探究亞甲減患者的血脂譜，認(rèn)為亞甲減患者也可呈現(xiàn)高脂血癥的表現(xiàn)。一項(xiàng)薈萃分析[12]顯示亞臨床甲狀腺功能減退時(shí)TSH水平與IMT增加、血脂異常強(qiáng)關(guān)聯(lián)，甲狀腺素替代治療后顯著降低了IMT，并改善脂質(zhì)譜，延緩或阻止動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。②血管內(nèi)皮功能紊亂：TSH可與血管內(nèi)皮細(xì)胞上促甲狀腺激素受體結(jié)合，調(diào)節(jié)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)，調(diào)控一氧化氮合成，進(jìn)而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，而一氧化氮又直接影響到內(nèi)皮細(xì)胞的動(dòng)員、增殖和分化。當(dāng)一氧化氮合酶的表達(dá)下調(diào)使一氧化氮減少和生物活性下降，一氧化氮作用受損進(jìn)一步加重內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動(dòng)脈硬化的起始環(huán)節(jié)，并加速動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)展。Gao[13]等研究證實(shí)TSH升高會(huì)導(dǎo)致了內(nèi)皮功能障礙，甲狀腺功能減退患者中存在的內(nèi)皮功能障礙可能是由于一氧化氮的利用率降低[14]。田利民等[15]認(rèn)為T(mén)SH可能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，促使血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。③凝血功能障礙：甲狀腺激素可影響纖維蛋白原結(jié)構(gòu)和功能，TSH與纖維蛋白凝塊形成有關(guān)[16]。高水平TSH狀態(tài)下凝血因子激活并存在高凝狀態(tài)纖維蛋白原[17]。門(mén)劍等[18]研究證實(shí)甲狀腺功能異?；颊叩拇嬖谥鼓獣r(shí)間異常，其病理生理機(jī)制可能與甲狀腺激素過(guò)?；虿蛔銓?dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)，使出血或血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加，凝血及纖溶系統(tǒng)失去平衡。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示對(duì)甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者而言，年齡、TSH水平的升高是頸動(dòng)脈中內(nèi)膜增厚的重要原因，但本研究存在一定局限性，樣本例數(shù)少，有關(guān)TSH與IMT的臨床相關(guān)性及機(jī)制還需進(jìn)一步研究探討。

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