李萌 段然 江新聚 郭晏海 盧茲凡 苑媛

[摘要] 藥物基因組學是一門新興學科，是基因組學在藥學領域的深入和延伸。該學科幫助人們更好地認識不同個體對藥物反應差異的原因，指導新藥研發(fā)和臨床用藥。隨著“精準醫(yī)療”概念的提出和“個體化醫(yī)療”時代的到來，藥物基因組學越來越引發(fā)關注，并且逐漸走入臨床應用。另外一方面，近年來生物技術在診斷、制藥等領域廣泛應用，醫(yī)學和藥學院校紛紛開設了生物技術專業(yè)，以期為檢驗科，藥劑科及新藥研發(fā)等培養(yǎng)藥學專業(yè)人才。然而，多數(shù)生物技術專業(yè)目前很少開設藥物基因組學，這對于面向“個體化醫(yī)療”時代培養(yǎng)人才十分不利。本文從藥物基因組學的研究內(nèi)容與實際應用出發(fā)，結(jié)合學生就業(yè)方向，分析了醫(yī)學及藥學院校生物技術專業(yè)開設藥物基因組學的必要性，為完善生物技術專業(yè)的課程體系提供資料。

[關鍵詞] 藥物基因組學；生物技術；課程設置；個體化醫(yī)療

[中圖分類號] R968 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（a）-0134-04

The necessity for biotechnology major of medical college for set up pharmacogenomics

LI Meng1 DUAN Ran2 JIANGXinju2 GUO Yanhai1 LU Zifan1 YUAN Yuan3

1.School of Pharmacy， the Fourth Military Medical University， Shaanxi Province， Xi'an 710032， China； 2.The brigade of undergraduates， the Fourth Military Medical University， Shaanxi Province， Xi'an 710032， China； 3.Deparment of Vasculocardiology， Xijing Hospital affiliated to the Fourth Military Medical University， Shaanxi Province， Xi'an 710032， China

[Abstract] Pharmacogenomics is a new discipline which intend to go deep and extend of genomics in the field of pharmacy. Pharmacogenomics can not only helps people better understand the causes of different individuals differences in drug reactions， but also directs the development and clinical use of new drugs. With the introduction of the concept of "precision medicine" and the arrival of the era of "personalized medicine"， pharmacogenomics is becoming more and more concerned and is gradually enter clinical application. On the other hand， biotechnology has been widely used in diagnosis， pharmaceutical and other fields in recent years， medical and pharmaceutical colleges and universities have set up biotechnology major， with a view to training pharmaceutical professionals for laboratory， pharmacy and new drug development. However， most biotechnology majors currently have very few pharmacogenomics， which is very bad for cultivating talents in the era of "individualized medicine". Based on the research content and practical application of pharmacogenomics， this paper analyzes the necessity of pharmacogenomics in the specialty of biotechnology in medical and pharmaceutical colleges， which provide information for improving the curriculum system of biotechnology.

[Key words] Pharmacogenomics； Medical biotechnology； Curriculum； Individualized medicine

藥物基因組學是一門新興學科，它旨在幫助人們更好地認識不同個體對同一藥物反應差異的原因，從而指導臨床用藥和新藥研發(fā)。隨著“精準醫(yī)療”概念的提出和“個體化醫(yī)療”時代的到來，藥物基因組學越來越引發(fā)關注，并且逐漸走入臨床應用。近年來生物技術尤其是生物診斷、生物制藥等相關生物技術在醫(yī)藥領域廣泛應用，我國醫(yī)學和藥學院校紛紛開設生物技術專業(yè)，以期為醫(yī)院檢驗科，藥劑科及新藥研發(fā)領域培養(yǎng)專業(yè)生物技術人才。然而，大多數(shù)醫(yī)學及藥學院校的生物技術專業(yè)目前并未開設藥物基因組學課程，這對于面向“個體化醫(yī)療”時代的人才培養(yǎng)是一個較大的缺憾。本文首先介紹了藥物基因組學的概念和發(fā)展概況，然后從就業(yè)方向出發(fā)，闡述了醫(yī)學和藥學院校生物技術專業(yè)開設藥物基因組學的必要性。

1 藥物基因組學

藥物基因組學（Pharmacogenomics）是功能基因組學在藥學臨床實踐與藥物研究中的具體應用。藥物基因組學主要通過對個體基因多態(tài)性的檢測，發(fā)現(xiàn)不同人種以及相同人種的不同個體，在藥物識別靶點以及藥物吸收、代謝、毒性反應等方面的差別，進而指導個體化與合理化用藥[1]。藥物基因組學還借助全基因組測序分析，發(fā)現(xiàn)有價值的基因多態(tài)性與疾病的關聯(lián)，實現(xiàn)對多病因復雜疾病的遺傳易感預測[2-3]。此外，藥物基因組學還能夠結(jié)合特定疾病發(fā)現(xiàn)重要突變基因與蛋白，為新藥研發(fā)提供有效靶點；藥物基因組學也可以在藥物臨床實驗中，根據(jù)患者的基因多態(tài)性和藥物反應狀況，提供有效患者分類，提高藥物研發(fā)成功率[4-5]。簡言之，藥物基因組學主要解決以下幾個問題：為什么不同人群或個體對同一種藥物的反應有差異？能否在基因組水平上預測這些差異，進而指導臨床有效和安全用藥，并為新藥研發(fā)提供有效受眾人群？另外，個體基因多態(tài)性的檢測能否和如何實現(xiàn)對多種疾病風險的預測？

2 藥物基因組學的發(fā)展歷程

藥物基因組學的誕生歸功于遺傳藥理學和基因組學的發(fā)展，它的發(fā)展歷程可分成兩個主要階段。第一階段主要是基于遺傳學表型分析的藥物遺傳學或遺傳藥理學研究，第二階段則是基于分子生物學的飛躍發(fā)展和人類基因組測序的完成，人們利用多種測序方法開展個體遺傳多態(tài)性標志序列的檢測，并通過這些標志物指導臨床合理用藥，推進新藥靶點研究。

2.1 遺傳藥理學階段

1898年，英國內(nèi)科醫(yī)生Archibald Garrod致力于尿色素成分的研究，他發(fā)現(xiàn)個別患者服用某種鎮(zhèn)靜催眠藥后可導致卟啉病和尿黑酸癥，并且發(fā)現(xiàn)這種異常藥物反應在具有血緣關系的親屬身上發(fā)病率明顯增高。1913年，英國生物學家Bateson W證實Garrod發(fā)現(xiàn)的藥物反應為隱性遺傳，并首次對這一遺傳藥理學現(xiàn)象作出描述[6-7]。上世紀50年代，英國醫(yī)生Alving發(fā)現(xiàn)伯氨喹治療瘧疾在白人中安全有效，卻有高達10%的黑人服用相同劑量的伯氨喹后出現(xiàn)急性溶血危象。1956年，Carson等證實造成這種現(xiàn)象的原因是體內(nèi)葡萄糖-6-磷酸-脫氫酶（G6PD）缺乏，全球約4億人至少攜帶135個G6PD基因突變位點中的一個，面臨伯氨喹藥物性溶血風險。1957年，Kalow和Genest發(fā)現(xiàn)常染色體隱性遺傳引起某些患者對于麻醉輔助藥物琥珀酰膽堿反應異常，維持幾分鐘肌肉麻痹的藥量可以在個別人中引發(fā)呼吸暫停。這些對臨床藥物反應事件的研究形成了遺傳藥理學的基本內(nèi)容：查明藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體和受體等相關突變對藥物療效和毒性的影響[8]。

2.2 個體遺傳標志物階段

上世紀80年代，分子生物學以及多種PCR，高通量基因芯片測序技術飛速發(fā)展，使得藥物基因組學可以從基因水平尋找影響藥物安全性和有效性的生物遺傳標記。在這個階段，藥物基因組學真正開始走向臨床，并且隨著精準醫(yī)學（Precision Medicine）時代的到來而引發(fā)廣泛關注。2004年人類基因組計劃又破譯了全部基因序列，發(fā)現(xiàn)98%以上的非編碼序列中存在大量的單核苷酸多態(tài)性（SNP），SNP可以作為遺傳標志用于研究基因型與藥物反應關系，成為藥物基因組學的主要研究內(nèi)容之一[9-10]。

人類基因組計劃的目的是通過解讀人類基因，認識生命奧秘與疾病發(fā)生的病理機制，從而把基因組的研究成果與發(fā)現(xiàn)更好地應用到人類醫(yī)療和健康服務領域。而藥物基因組學是基因組計劃里距離為人類健康服務目標最近的領域，也正因為如此，這門學科的研究更受到商業(yè)資本的垂青，也進一步加速了這門學科的發(fā)展步伐。

3 藥物基因組學對精準醫(yī)學新時代的意義

精準醫(yī)學是隨著基因組測序技術快速進步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學的交叉應用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學概念與醫(yī)療模式。其本質(zhì)是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學技術和醫(yī)學前沿技術，對于大樣本人群與特定疾病類型進行生物標志物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態(tài)和過程進行精確分類，最終實現(xiàn)對于疾病和特定患者進行個性化精準治療的目的，提高疾病診治與預防的效益[6]。

藥物基因組學恰恰是實現(xiàn)精準醫(yī)學和個體化醫(yī)療的基礎學科。2007年，美國FDA批準了第一個遺傳分子的檢測，該檢測根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性預測抗凝藥華法林的敏感性[11-12]，預示藥物基因組學由實驗室研究走向?qū)嶋H應用。迄今為止，美國FDA要求70余種藥物需要進行遺傳標志物檢測，以確保安全用藥[13]。美國FDA還頒布了《行業(yè)指南草案：藥物基因組學數(shù)據(jù)報送》，要求新藥申報時需提供遺傳藥理學數(shù)據(jù)。2012年，我國SFDA也效仿要求新藥申報需提供遺傳藥理數(shù)據(jù)。除了藥物安全性篩查之外，藥物基因組學在藥物有效性篩查方面也大量應用于臨床。例如，治療非小細胞肺癌的吉非替尼和埃羅替尼，只有在EGFR基因19和21號外顯子突變患者中具有顯著療效；EGFR基因20號外顯子T790M突變?yōu)槎瓮蛔?，是繼發(fā)性耐藥的主要機制之一。無突變者和20號外顯子T790M突變者不推薦使用這兩種藥物，該突變的檢測目前已經(jīng)在各大醫(yī)院逐漸開始普及[14-15]。通過以上應用實例可以看出藥物基因組學的研究對于精準醫(yī)學的發(fā)展必不可少，藥物基因組學的發(fā)展將為推動個體化醫(yī)療提供有效的基礎理論支撐。

4 生物技術專業(yè)的發(fā)展應用和課程設置

現(xiàn)代生物技術是綜合基因工程、分子生物學、生物化學、遺傳學、細胞生物學、免疫學、化學、物理學及計算機科學等多學科的技術體系，可用于研究生命活動的規(guī)律和提供產(chǎn)品為社會服務。當今強國都把生物技術作為戰(zhàn)略發(fā)展重點。我國制定的《國家中長期科學和技術發(fā)展規(guī)劃綱要（2006-2020年）》也把生物技術作為科技發(fā)展的五個戰(zhàn)略重點之一[16-17]。而生物技術在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)方面的應用最為廣泛，以基因工程、細胞工程等為基礎的生物技術使得生物醫(yī)藥成為最活躍、進展最快的高新技術產(chǎn)業(yè)之一。目前，60%以上的生物技術成果集中于醫(yī)藥工業(yè)，據(jù)有關專家預測，2020年全球生物技術藥品及相關醫(yī)療服務銷售額將占同期世界藥品市場總銷售額的15%以上。此外，以生物技術為基礎的基因診斷等也是未來醫(yī)藥領域發(fā)展的重中之重[18]。

為了適應生物技術飛速發(fā)展，國內(nèi)很多綜合院校尤其是醫(yī)學或者藥學院校紛紛開設了生物技術專業(yè)。以陜西省為例，第四軍醫(yī)大學、西安交通大學醫(yī)學院、西安醫(yī)學院、陜西中醫(yī)藥大學、西北農(nóng)林科技大學等均開設了生物技術專業(yè)。這些院校生物技術專業(yè)開設的專業(yè)基礎課一般包括：生物化學、微生物學、細胞生物學等；開設的專業(yè)必修課一般包括：細胞工程、基因工程、發(fā)酵工程等。開設的實踐課程根據(jù)院校類型差異較大，例如醫(yī)學院主要開展的是細胞分子生物學基礎實驗、基因工程藥物制備等；農(nóng)林院校主要開展的是生物分離技術、儀器分析技術等。這些課程基本能夠從理論到實踐形成系統(tǒng)的課程體系，給予生物技術的本科生一個總體概念[19]。

然而，經(jīng)過調(diào)查我們發(fā)現(xiàn)大部分院校生物技術專業(yè)目前沒有設置藥物基因組學課程。以陜西省為例，目前只有第四軍醫(yī)大學生物技術專業(yè)開設了藥物基因組學。如果我們反觀一下生物技術專業(yè)尤其是醫(yī)學院校生物技術專業(yè)學生的就業(yè)方向，就會發(fā)現(xiàn)開設藥物基因組學非常必要。

5 生物技術專業(yè)學習藥物基因組學的必要性

一般說來，醫(yī)學或藥學院校的生物技術專業(yè)學生畢業(yè)后會選擇進入醫(yī)院檢驗科，藥劑科或者生物制藥研發(fā)企業(yè)工作，或者考研進入高等院校生物制藥等相關專業(yè)繼續(xù)深造。下面我們就以上幾種可能的就業(yè)方向來簡單闡述一下學習或了解藥物基因組學對生物技術專業(yè)學生的必要性。

5.1 醫(yī)院檢驗科或藥劑科

個體化醫(yī)療為基礎的精準醫(yī)學時代的到來促使多種藥物的使用需要對患者進行某些特定基因的檢測以確保安全性或有效性。美國FDA要求300多種藥物在使用說明中明確基因檢測標志。我國SFDA在2015年也頒布了《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南》（試行），明確要求了某些藥物的使用需進行基因檢測。因此，了解藥物基因組學的概念，掌握一些藥物基因組學的檢測方法，對于即將進入醫(yī)院檢驗科或藥劑科工作的生物技術專業(yè)畢業(yè)生來說是必需的，這是適應迅速發(fā)展的個體化醫(yī)療方式的必備理論基礎。

5.2 藥物研發(fā)企業(yè)

學習藥物基因組學對于進入藥企的學生來說，更為重要。這些重要性主要來源于藥物基因組學對新藥研發(fā)的指導意義：①藥物的代謝性質(zhì)不良，或者在不同遺傳背景的人群之間差異過大是導致藥物毒副作用的重要原因。及早淘汰代謝性質(zhì)不良的藥物，避免其進入臨床，是節(jié)省新藥開發(fā)成本的重要手段。藥物基因組學可以指導人們篩選出不被具有明顯基因多態(tài)性的藥物代謝酶代謝及轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運的藥物，即所謂的“硬藥”進行持續(xù)開發(fā)，可使上市后藥物更加安全，亦可能避免新藥上市后被撤出市場的命運。②傳統(tǒng)的新藥臨床試驗對受試者的遺傳背景不加區(qū)分，其缺陷在于納入了大量具有不同遺傳背景的受試者，這些特異亞群中產(chǎn)生的療效差和毒性大的數(shù)據(jù)極大影響了藥物的安全性和有效性評價結(jié)果。藥物基因組學的全基因組候選基因篩選技術（GWAS）可從大樣本臨床研究中發(fā)現(xiàn)影響藥物毒性的候選基因，從而區(qū)分特質(zhì)人群，指導臨床試驗，避免藥物被錯誤淘汰。這項技術也可實現(xiàn)上市后藥物的安全性再評價。③2005年起，美國FDA頒布了面向藥廠的“藥物基因組學資料呈遞”指南。該指南旨在敦促藥廠在提交新藥申請時必需或自愿提供該藥物的藥物基因組學資料，其目的是推進更有效的新型“個體化用藥”進程，最終達到視“每個人的遺傳學狀況”而用藥，使患者在獲得最大藥物療效的同時，只面臨最小的藥物不良反應危險。我國SFDA目前也已效仿，要求新藥申報材料報送時增加藥物基因組學資料。因此，進入藥企工作對于將承擔新藥研發(fā)工作的畢業(yè)生學習藥物基因組學能更好的適應新時代的新藥研發(fā)規(guī)則，加速藥品研發(fā)進程[20]。

5.3 高等院校生物制藥相關專業(yè)

繼續(xù)深造的畢業(yè)生一般會選擇生物制藥相關專業(yè)學習，藥物基因組學是制藥學中一個必須了解的課程，而且作為一個新興學科，藥物基因組學的發(fā)展空間巨大，轉(zhuǎn)化研究也尚處于早期階段。因此，畢業(yè)生選擇藥物基因組學作為科研方向具有廣闊的前景，即便不選擇藥物基因組學作為研究方向，了解GWAS、細胞毒理的候選基因篩選技術基于siRNA和轉(zhuǎn)基因動物模型的候選基因篩選技術對于藥物研究也意義重大。

6 小結(jié)

藥物基因組學領域由基礎到臨床的科學實踐隨著精準醫(yī)療概念的提出已經(jīng)取得飛速的發(fā)展，藥物基因組學和個體化醫(yī)學的理念逐漸被國際醫(yī)藥界、藥品監(jiān)管機構和制藥公司所接受，關鍵技術在國家科技重大專項計劃支持下也已漸漸成熟，在指導臨床合理用藥和新藥開發(fā)中發(fā)揮越來越重要的作用，在世界范圍內(nèi)的應用和普及將成為不可逆轉(zhuǎn)的趨勢。即將進入醫(yī)療及醫(yī)藥研發(fā)領域的醫(yī)學及藥學院校生物技術專業(yè)的學生學習藥物基因組學必不可少，可以在極大開拓學生的視野的同時，增強知識與實際的結(jié)合性，為社會培養(yǎng)出更適合社會經(jīng)濟需要的專業(yè)人才。

然而，必需指出的是藥物基因組學還是一門發(fā)展中的科學，欲使其研究結(jié)果惠及廣大患者，實現(xiàn)真正的個體化醫(yī)療和精準醫(yī)療，還面臨著多方面嚴峻的挑戰(zhàn)。多學科協(xié)同研究將是藥物基因組學未來發(fā)展的方向，多學科融合將幫助我們從不同的系統(tǒng)層次整合信息，更好地理解和闡述分子結(jié)構與功能、基因型與表現(xiàn)型、基因與藥物和環(huán)境之間的相互反應和相關性，從而實現(xiàn)基因組信息為人類服務的真正意義。

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（收稿日期：2017-10-24 本文編輯：劉學梅）